一组用于近视诊断及右眼柱镜筛查的SNP组合标志物及其应用的制作方法

一组用于近视诊断及右眼柱镜筛查的snp组合标志物及其应用
技术领域
1.本发明属于生物医药领域，涉及一组用于近视诊断及右眼柱镜筛查的snp组合标志物及其应用。


背景技术：

2.眼科疾病是指发生在眼部区域的疾病，常见眼科疾病有近视、散光、白内障、青光眼、中心浆液性视网膜病变、干眼症、交感性眼炎、夜盲症、弱视、沙眼、糖尿病视网膜病变、结膜炎、老花眼、色盲、视网膜色素变性、视网膜中央动脉阻塞、视网膜脱落、远视、针眼、雪盲症、霰粒肿、飞蚊症等。在调节放松的状态下，平行光线经眼球屈光系统后聚焦在视网膜之前，称为近视。
3.屈光度是指屈光不正状态下所产生的度数大小，当屈光度发生时，一般多代表近视、散光、远视或是弱视等临床表现，近视、远视通常为球镜(s)，散光为柱镜(c)，目前采用等效球镜度数(spherical equivalent refraction，se)评价屈光度，等效球镜度数＝球镜度数 散光度数*1/2。屈光度≤-0.50d可作为近视诊断的循证共识阈值。更具体地，近视的定义是当调节放松时，眼睛的等效球镜屈光不正≤-0.5d的情况。高度近视的定义是当调节放松时，眼睛的等效球镜屈光不正≤-6.00d的情况。低度近视的定义是当调节放松时，眼睛的等效球镜屈光不正≤-0.5且》-6.00d的情况。
4.近视作为一种全球高发性疾病近年来受到国内外越来越多的关注，预计到2050年，近视将影响到全球近50％的人口，同时高度近视也将影响到全球近10％的人口。
5.同时，近视也是目前影响我国青少年人群视觉健康的主要眼病，其中高度近视是引起我国眼病患者眼盲和低视力的主要原因之一，将给患者及其家庭带来严重的经济负担。对于孩子视力问题，预防很重要，而早发现、早干预、早治疗，是防止近视度数加深的关键。少年儿童时期的眼病对视力发育危害极大，及早发现和诊断影响视力的非屈光不正性眼病非常重要，许多的眼病如果不能得到及时的发现和治疗，将造成眼睛的终生残疾。虽然通过药物、光学治疗和行为矫正可以部分减缓其加深速度，但我们距离能够逆转过去几十年的趋势还有很长的路要走。这使得近视及其相关并发症成为了研究的重中之重。高度近视的发生涉及多因素复杂过程，发病机制仍不清楚，当下的各种光学矫正手段以及手术治疗方法，如屈光手术和巩膜加固手术，不能从根本上阻止及延缓高度近视眼底病变的发展，可以说目前缺乏行之有效的高度近视的治疗措施。由此可见，寻找更有效的方法对高度近视患者和高危人群进行早期检测、风险预测和早期干预具有重要的临床意义。
6.单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，snp)是指在基因组水平上单个碱基的转换、颠换或由碱基的插入、缺失引起核苷酸变异导致的dna序列多态性，是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的80％以上，人群中变异频率高于1％，这也是区别于点突变的一个重要因素。在遗传学分析中，snps具有高频、稳定和易分析等特点。研究发现，snps与近视的发生发展具有较强的关联性。snps检测主要方法有时间飞
行质谱(maldi-tofms)技术、荧光定量pcr技术、基因芯片技术、变形高效液相色谱等。
7.随着高通量snp检测技术方法的出现，作为数量最多且易于批量检测的多态标记，snp在连锁分析与基因定位，包括复杂疾病的基因定位、关联分析、个体和群体对环境致病因子与药物的研究中将发挥愈来愈重要的作用。随着技术的发展，snp检测费用也越来越经济，snp标志物将成为新一代分子标记。


技术实现要素：

8.本发明提供了一种诊断近视的snp位点，所述snp位点包括以下任一组的位点组合：
9.1)rs42688、rs143580489、rs10484690、rs189212243；
10.2)rs12408385、rs2275365、rs374309842、rs77901289、rs147707514、rs143100530、、rs41298993、rs26173、rs26098、rs1353251、rs5867289、rs1494555、rs42688、rs32210、rs143580489、rs1204114、rs10484690、rs118151455、rs201920957、rs189212243、rs117569740、rs2271001、rs185257411、rs698028、rs4923849、rs12904657、rs62037369、rs13337155、rs17223038、rs199667693、rs148965154；
11.3)rs12408385、rs2275365、rs2275360、rs368345074、rs80002732、rs374309842、rs77901289、rs191506876、rs147707514、rs3087649、rs10177030、rs143100530、rs1434087、rs3748962、rs28900693、rs1077827、rs80341144、rs3213930、rs41298993、rs3749584、rs10517195、rs2271924、rs13147012、rs79482316、rs3827497、rs26173、rs26098、rs26107、rs26086、rs1353251、rs5867289、rs1494555、rs42688、rs32210、rs154483、rs7764126、rs13205210、rs143580489、rs1204114、rs10484690、rs118151455、rs200111157、rs113281844、rs201920957、rs79960636、rs112596877、rs117509972、rs189212243、rs74699763、rs2584、rs7023474、rs117569740、rs147367410、rs61748723、rs17849182、rs79735301、rs145978705、rs304494、rs115526095、rs7907476、rs4880361、rs2271001、rs111885243、rs2074233、rs622082、rs546382、rs185257411、rs145509540、rs144650014、rs17103265、rs11570779、rs17793018、rs76846944、rs698028、rs4923849、rs12904657、rs72765429、rs111980103、rs61737565、rs4788099、rs7198606、rs62037369、rs62037371、rs10499、rs13337155、rs61742982、rs9303742、rs17223038、rs199667693、rs148965154、rs706764、rs56408444、rs117753855、rs78472358、rs6037509、rs150212573、rs147911723、rs470101；
12.4)rs3795262、rs12409277、rs61735125、rs61746709、rs191051279、rs151112364、rs2291804、rs12408385、rs2275365、rs2275360、rs146696696、rs11542470、rs12386、rs74622002、rs368345074、rs142732858、rs80002732、rs374309842、rs144649977、rs78780269、rs2275863、rs77901289、rs191506876、rs117369152、rs147707514、rs6715296、rs3087649、rs7584256、rs10177030、rs11694145、rs4149520、rs143100530、rs1434087、rs77497147、rs2004888、rs11568351、rs141302000、rs3748962、rs11574750、rs16858808、rs16858811、rs141559295、rs3769838、rs6734083、rs28900693、rs4663795、rs34401965、rs76999397、rs11919775、rs1869852、rs1869851、rs1077827、rs80341144、rs3213930、rs2029618、rs75318799、rs11719458、rs33988592、rs79845192、rs41298993、
rs2124541、rs66748594、rs28372853、rs572169、rs2246901、rs73189480、rs3733217、rs34611001、rs61746000、rs117486807、rs147434354、rs35762546、rs3749584、rs2271036、rs2271037、rs10517195、rs41498446、rs3733324、rs2271924、rs1801612、rs2280099、rs8582、rs13147012、rs79482316、rs3827497、rs26173、rs26098、rs26107、rs26086、rs1051489、rs2270915、rs3813474、rs1353252、rs1353251、rs1494561、rs1353250、rs5867289、rs1494558、rs1494555、rs987106、rs2233216、rs2233213、rs3217552、rs16874505、rs3749684、rs3729668、rs28388868、rs144533176、rs42688、rs32210、rs13180243、rs154483、rs367805、rs2631368、rs117231680、rs10053292、rs7701410、rs11249552、rs142883877、rs150856424、rs3734391、rs9370867、rs77229316、rs17194565、rs117487649、rs1264319、rs35756329、rs17201248、rs190135313、rs7764126、rs11755393、rs13205210、rs3734264、rs1051115、rs74609186、rs6928630、rs143580489、rs1204114、rs10484690、rs118151455、rs143904280、rs9459355、rs9459356、rs113806172、rs10227750、rs200111157、rs539973087、rs182692351、rs13306387、rs79809732、rs113281844、rs201920957、rs236652、rs236655、rs236666、rs79960636、rs112596877、rs117509972、rs772373052、rs801841、rs1062394、rs200333762、rs4301376、rs775410128、rs3987896、rs146160185、rs17171113、rs2788473、rs189212243、rs74699763、rs2584、rs41488144、rs13306550、rs77061383、rs145349678、rs371193886、rs8178175、rs4925828、rs7023474、rs3802392、rs4879781、rs35066989、rs112858544、rs1164863576、rs16909677、rs117738198、rs117569740、rs147367410、rs61748723、rs16916100、rs2297530、rs77309503、rs77564189、rs371047734、rs17849182、rs79735301、rs145978705、rs118012211、rs76191089、rs142547455、rs2073878、rs78774780、rs140120230、rs150198392、rs10600924、rs7921838、rs3829125、rs183963660、rs17134592、rs569927230、rs41382649、rs11255267、rs144121793、rs12773592、rs139646798、rs7095891、rs11003124、rs202046718、rs7076156、rs79298145、rs3758464、rs16935560、rs304494、rs304439、rs116994405、rs11553577、rs61731067、rs7100644、rs115526095、rs7907476、rs2901895、rs7912552、rs11017735、rs4880361、rs3764896、rs1056819、rs729662、rs148238084、rs138312423、rs2271001、rs111885243、rs6485702、rs326222、rs2013867、rs901746、rs2167079、rs7120118、rs1050922、rs2074233、rs77749149、rs78038516、rs11231726、rs12146487、rs182061168、rs514076、rs145270731、、rs3741172、rs1551886、rs17856219、rs1551888、rs622082、rs546382、rs488792、rs568862、rs187530720、rs2276278、rs2846412、rs143351376、rs117176605、rs10844777、rs1948516、rs2232566、rs7132546、rs12313730、rs186809868、rs35988455、rs2178685、rs73218270、rs11547907、rs9658501、rs3914、rs555404、rs10773127、rs185257411、rs145509540、rs9315569、rs953958、rs953957、rs2183207、rs4578496、rs4614565、rs151310875、rs377238277、rs144650014、rs2274827、rs17103265_rs397844079、rs11570779、rs12883882、rs17793018、rs76846944、rs2297298、rs698028、rs944050、rs2069590、rs780162072、rs73370219、rs4923849、rs12904657、rs3068、rs1046657、rs12324091、rs3743267、rs12438118、rs556233670、rs149146765、rs193114293、rs2227933、rs3214113、rs72765429、rs34855511、rs400037、rs387467、rs111980103、rs367960426、rs182015467、
rs117824484、rs373109045、rs41303763、rs149271、rs180743、rs180744、rs151174、rs181206、rs61737565、rs4788099、rs7198606、rs62037369、rs62037371、rs9931989、rs10499、rs140411458、rs71220135、rs13337155、rs141238615、rs1055708、rs114991387、rs145160385、rs4796407、rs77805790、rs756223、rs61742982、rs117908897、rs9890678、rs11080105、rs3744374、rs56135703、rs117696751、rs2164449、rs150548254、rs7216513、rs148008327、rs9303742、rs148172329、rs148241618、rs12954944、rs8092674、rs146099416、rs8095031、rs2298787、rs17069506、rs17223038、rs968688、rs199667693、rs148965154、rs8102258、rs8112094、rs79579962、rs706764、rs56408444、rs4142943、rs373547599、rs28399491、rs147818341、rs16982743、rs60467951、rs117753855、rs78472358、rs9636153、rs6041749、rs6037509、rs6084431、rs7262903、rs2424943、rs2424944、rs73264111、rs41305787、rs45585744、rs17310782、rs2425007、rs3053708、rs10536288、rs61501849、rs2425014、rs117729108、rs11481073、rs1998233、rs1000411、rs33969356、rs2233884、rs2072974、rs2273086、rs3746619、rs3827103、rs35295928、rs150212573、rs147911723、rs9636833、rs138340460、rs5992854、rs201400555、rs4820658、rs11090413、rs470101。
13.本发明还提供了检测前面所述的snp位点基因型的试剂；优选地，所述试剂包括扩增snp位点的试剂。
14.本发明还提供了一种检测前面所述的snp位点基因型的试剂盒，所述试剂盒包含前面所述的试剂。
15.本发明还提供了一种近视诊断模型的构建方法，所述构建方法包括：1)检测受试者样本中权利要求1所述的snp位点的基因型；2)利用数据挖掘方法对结果分析从而获得所述近视诊断模型。
16.使用本发明的snp位点诊断近视时，可使用能够通过学习snp位点信息来诊断近视的数据挖掘方法。优选地，本发明诊断近视的方法可使用反向斑点杂交法和/或人工智能分析方法。
17.进一步，所述人工智能方法包括线性回归、逻辑回归、神经网络分析、决策树、决策规则、规则拟合、支持向量机。
18.本发明的近视诊断模型可包括诊断部、分类部及加权值赋予部，上述诊断部将从患者的遗传突变信息接收部接受到的突变信息用作输入信息，上述分类部可以使用神经网络作为分类器来执行对疾病进行分类的过程，上述加权值赋予部可通过对分类结果赋予加权值来诊断近视。
19.神经网络分析是指一种通过构建一个以上的层(layer)并基于多个数据来执行判断的系统。例如，在神经网络分析中，输入层是将基因是否突变的信息作为数据输入到神经网络分析模型中的层，输出层是可以基于输入的各种信息并通过判断患者是否有近视来输出结果的层。隐层是可通过对各种判断标准(基因突变信息)赋予加权值来执行确认是否存在患者的过程(process)的层。
20.在本发明的具体实施方案中，所述人工智能方法是逻辑回归。
21.本发明还提供了一种高度近视评估系统，所述评估系统包括数据识别单元，所述数据识别单元基于前面所述的构建方法获得的近视诊断模型对待评估对象进行近视情况
的有效识别。
22.优选地，所述评估系统还包括数据收集单元：对待评估对象进行数据收集，所述数据包括snp数据。
23.优选地，所述评估系统还包括模型创建单元：按照前面所述的构建方法创建近视诊断模型。
24.优选地，所述评估系统还包括模型优化单元：对所述近视诊断模型进行优化。
25.本发明还提供了一种存储在计算机可读介质上的计算机程序产品，包括计算机可读程序，供于电子装置上执行时，提供用户输入接口以运行前面所述的近视诊断模型。
26.本发明还提供了一种计算机可读存储介质，储存有指令，当所述指令在计算机上运行时，使得计算机执行如前面所述的近视诊断模型。
27.本发明还提供了一种应用，所述应用包括以下任一项：
28.1)前面所述的snp位点在制备诊断近视或预测右眼柱镜进展风险的产品中的应用；优选地，所述产品包括检测试剂、检测试剂盒、诊断模型、评估系统、计算机程序产品、计算机可读存储介质；
29.优选地，所述检测试剂如前面所述；
30.优选地，所述检测试剂盒如前面所述；
31.优选地，所述诊断模型根据前面所述的构建方法获得；
32.优选地，所述评估系统如前面所述；
33.优选地，所述计算机程序产品如前面所述；
34.优选的，所述计算机可读存储介质如前面所述。
35.2)利用前面所述的构建方法获得的诊断模型在制备诊断近视或预测右眼柱镜进展风险的产品中的应用；
36.优选地，所述产品包括评估系统、嵌入列线图的载体、计算机程序产品、计算机可读存储介质；
37.优选地，所述评估系统如前面所述；
38.优选地，所述计算机程序产品如前面所述；
39.优选的，所述计算机可读存储介质如前面所述。
40.本发明“检测snp位点的试剂”是指特异地结合到本发明所述的snp位点以便于识别，或者可以检测所述snp位点并扩增的制剂。
[0041]“可以扩增snp位点的试剂”是指反复复制snp位点并增加其数量的制剂，例如，特异地扩增包括所述snp位点的多核苷酸的引物或者可以特异结合的探针，但不受此限定。
[0042]
用于所述snp位点扩增的引物可以是适当缓冲剂中的妥当条件(例如，4种不同核苷三磷酸、dna、rna聚合酶或逆转录酶等聚合剂)以及在妥当温度下，可以作为柱状显示dna合成的起点起作用的单链寡核苷酸。根据使用目的所述引物的妥当长度会有不同，但通常是15至30个核苷酸。短的引物分子通常为了形成柱状和稳定的混合体，需要更低的温度。所述引物序列不需要与包括所述snp位点的多核苷酸形成完整的互补性，但其互补性需要达到可以与包括所述snp位点的多核苷酸混合的程度。
[0043]
术语“引物”是指可以用具有短链游离3’羟基(free 3'hydroxyl group)的碱基序列，与互补性模板(template)形成碱基对(basepair)起到柱状链条复制起点功能的短序
列。引物可以用作在妥当的缓冲溶剂和温度下进行聚合反应(即，dna聚合酶或逆转录酶)的试料，以及存在4种不同核苷三磷酸时可以开启dna合成。此时，pcr条件、敏感度和反义引物的长度可以依据本领域的公知技术进行变形。
[0044]
用于所述snp位点检测的探针可以是混合探针，也可以是可以依据特异序列结合到核酸互补性链条的寡核苷酸。混合条件要在等位基因之间的混合强度上显示出显著差异，以进行严格控制，使其仅混合到等位基因中之一。最佳地，所述本发明的探针的中心部位与多样性序列的多样性部位排列。因此，可能会产生相互不同等位基因性形态之间的优化混合差异。重要的探针可以为进行检测做出标记，例如，可以用放射性同位素、荧光化合物、生物发光化合物、化学发光化合物、金属螯合物或酶做出标记。妥当标记所述探针是本领域的公知技术，可以采用通常方法实施。
[0045]
所述引物或探针可以采用亚磷酰胺固体载体法或者其他公知的方法进行化学合成。所述核酸序列可以利用本领域公知的多种技术手段进行变形。所述变形的非限定性实例有：取代为甲基化，吸附天然核苷酸中一种以上同系物，以及核苷酸之间的变形，如，变形为未带电连接体(例如：甲基膦酸酯、磷酸三酯、亚磷酰胺、氨基甲酸酯等)，或者带电连接体(例如：硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)。
[0046]
在本发明中，诊断近视是指通过确认检测对象个体是否患有近视或者是否有发生近视的可能性，并提供与此有关的信息。
[0047]
在本发明中，可成为诊断对象的样本可以包括血液、唾液、口腔上皮细胞等。
[0048]
如本文所用，术语“分子标志物”是指可在样本(例如单核苷酸多态性(snp)，或由此衍生的(例如prs))中检测到的指数，例如预测性、诊断性和/或预后性指数。在一些方面，分子标志物是遗传基因座、遗传基因座的集合或基因集合中的突变/变异(例如，体细胞突变)的集合数量。分子标志物包括但不限于多核苷酸(例如，dna和/或rna)、多核苷酸改变(例如，多核苷酸拷贝数改变，例如，dna拷贝数改变)、多肽、多肽和多核苷酸修饰(例如，翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。分子标志物可以作为发展给定病理学状态、疾病或病症或发展以某些分子、病理学、组织学和/或临床特征为特征的疾病或疾患的特定亚型的可能性的指数。
[0049]
本发明的优点和有益效果：
[0050]
根据本发明的snp位点可有效地诊断近视，snp位点标志物具有微创、易于检测的临床优势，通过检测本发明的snp位点标志物组合将大大提高近视筛查诊断的敏感性和特异性，为近视的诊断开创全新局面。本发明的诊断模型可用于近视高发区无症状人群的大规模筛查，而且检出成功率高，技术重现性好，性价比高，以实现对近视的早期评估和诊断，同时也使近视的早期筛查更加方便易行。
附图说明
[0051]
图1显示诊断效能图。
具体实施方式
[0052]
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示
的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
[0053]
实施例1样本的收集、测序及数据分析
[0054]
样本的纳入标准：
[0055]
1)最差眼的等效球镜小于等于-6.00d；
[0056]
2)年龄6岁-18岁；
[0057]
3)无其他眼部疾病、先天性遗传病、其他全身性疾病和身体异常；
[0058]
4)没有眼部手术史；
[0059]
5)中国人；
[0060]
6)自愿参加且签署知情同意书。
[0061]
本发明是对2019年-2020年与温州医科大学附属眼视光医院与温州市政府合作开展的温州市全市中小学生近视筛查和干预项目的样本信息进行了整理，召集了符合上述纳入标准的10348(9852
‑‑
8961)样本进行全外显子组的测序，记录他们右眼柱镜(rcyl)。同时，对这10348例高度近视患者进行全外显子组测序，获取全外显子组的snp，通过全外显子组关联分析获取性状相关的snp。
[0062]
具体实验步骤如下：
[0063]
实施例以标准操作程序(sop)采集符合标准的口腔黏膜样本，系统收集并随访符合纳入标准的病人，使用illumina novaseq6000测序系统，对全外显子进行测序，检测全外显子范围的snp，挖掘与高度近视人群右眼柱镜(rcyl)相关的snp标志物及其组合，并构建预测右眼柱镜(rcyl)进展风险的模型。
[0064]
1、采集口腔黏膜拭子：样本采集前半小时停止进食和饮水，以保证样本不受污染。采集后的口腔黏膜拭子放入灭菌的1.5ml ep管中，填好送检登记表常温运输到公司交于专业人员进行口腔黏膜拭子基因组dna提取。
[0065]
2、dna提取：使用tianamp swab dna kit从口腔黏膜拭子当中提取得到基因组dna，具体步骤如下：
[0066]
(1)将口腔黏膜拭子转置于2ml离心管中，用剪刀将棉签部分从其杆上剪下，加入400μl缓冲液ga。
[0067]
(2)加入20μl proteinase k溶液，涡旋10秒混匀，56℃放置60分钟，其间每15分钟涡旋混匀数次。
[0068]
(3)加入400μl缓冲液gb，充分颠倒混匀，70℃放置10分钟。此时溶液应变清亮，简短离心以去除管盖内壁的液滴，然后挤压去除拭子，将尽可能多的裂解液转移至新的离心管中。
[0069]
(4)加入200μl无水乙醇，充分颠倒混匀，简短离心以去除管盖内壁的液滴
[0070]
(5)将上一步所得溶液和絮状沉淀都加入一个吸附柱cr2中(吸附柱cr2放入收集管中)，12,000rpm(～13,400
×
g)离心30秒，倒掉收集管中的废液，将吸附柱cr2放回收集管中。
[0071]
(6)向吸附柱cr2中加入500μl缓冲液gb(使用前请先确认是否已加入无水乙醇)，12,000rpm(～13,400
×
g)离心30秒，倒掉收集管中的废液，将吸附柱cr2放回收集管中。
[0072]
(7)向吸附柱cr2中加入700μl漂洗液pw(使用前请先确认是否已加入无水乙醇)，
12,000rpm(～13,400
×
g)离心30秒，倒掉收集管中的废液，将吸附柱cr2放回收集管中。
[0073]
(8)重复操作步骤7。
[0074]
(9)12,000rpm(～13,400
×
g)离心2分钟，倒掉废液，将吸附柱cr2室温放置数分钟，以彻底晾干吸附材料中残余的漂洗液。
[0075]
(10)将吸附柱cr2转入一个干净的离心管中，向吸附膜中间位置悬空滴加20-50μl洗脱缓冲液tb，室温放置2-5分钟，12,000rpm(～13,400
×
g)离心2分钟。
[0076]
(11)使用琼脂糖凝胶电泳和紫外分光光度计检测dna片段的浓度与纯度。dna在od260处有显著吸收峰，od260值为1相当于50μg/ml双链dna、40μg/ml单链dna。纯度(od 260/280)在1.7-1.9。单个样本通常可以得到0.5-3.5μg的dna。
[0077]
3、构建预文库：使用酶学方法将50ng基因组dna打断为200bp左右的小片段，之后进行末端修复和3’端加a操作，随后dna片段连接含barcode序列的测序接头，选择回收约320bp的片段，经过pcr扩增后获得预文库。
[0078]
4、液相杂交捕获操作：参照idt的xgen exome research panel v1.0(integrated dna technologies,san diego,usa)的标准流程，对预文库进行液相杂交捕获操作。
[0079]
5、获得外显子文库：捕获产物洗脱回收后，进行pcr扩增和纯化即获得外显子文库。文库用qpcr方法进行定量，并使用agilent 2100对条带大小做检测。
[0080]
6、illumina novaseq6000测序：使用illumina novaseq6000测序系统，对外显子文库进行150pe测序，原始图像使用casava v1.82软件进行碱基识别，生产原始测序数据。
[0081]
7、比对人类参考基因组：使用burrows-wheeler aligner(bwa)工具将测序片段比对到人类参考基因组(ucsc hg19)，使用picard v1.57去除pcr重复序列。采用软件gatk进行变异检测，并对测序深度、覆盖深度及均一性等进行统计。
[0082]
8、数据质量控制
[0083]
对于样本：删除口腔拭子取样量不足，检出率小于90％，平均覆盖度小于10，平均基因型存在概率小于65％，基因型杂合率平均值偏离
±
4标准差(sd)，染色体异常、性别异常，具有亲缘关系和非东亚人群的样本。对于snp：将未通过vqsr质量控制的全外显子组检测结果，基因型检出率小于90％，哈代温伯格p值小于1e-06，变异allele数目(ac)为0的snp。
[0084]
9、统计分析方法
[0085]
通过snptest中的贝叶斯检验(bayesian tests)开展高度近视全外显子组数量性状研究，鉴定潜在的与高度近视临床状态显著相关的snp和基因。数量性状的bayesian tests是通过使用期望基因型(-method expected)的线性模型的共轭先验公式进行的。对于加性模型，公式为：
[0086]
yi＝βgi ei,ei～n(0,σ2)。
[0087]
其中yi是第i个个体的残差表型。残差表型是通过减去一个基线项和估计任何指定的协变量来计算的。gi为第i个个体的预期基因型的加性编码，野生纯合型＝“0”，杂合型＝“1”，突变纯合型＝“2”。
[0088]
σ2是模型的误差方差。并且σ2～ig(a,β),β～n(m
β
,v
β
σ2)，默认的a＝3,β＝2,m
β
＝0,v
β
＝0.02。将年龄和性别作为协变量进行校正。
[0089]
实验结果
[0090]
1、snps选择：
[0091]
利用snptest获取了8961个高度近视样本中共89095个常见变异与数量性状右眼柱镜(rcyl)的全基因组关联关系。
[0092]
通过4种阈值分别筛选snps进行建模：log10(bf)》3；log10(bf)》2；log10(bf)》1.5；log10(bf)》1。
[0093]
2、原始snps基因型谱获取：
[0094]
利用python提取vcf中对应所需snps，选择加性模型(未突变设置为0，突变一个等位为1，突变两个等位为2)，获取原始的snp基因型谱。
[0095]
3、snps基因型谱补缺失：
[0096]
计算原始snps基因型谱中每个样本中snps的缺失数目，如果缺失》5％(n_缺失/n_allsamples)，去除对应的样本。对于缺失情况《5％的样本，利用人工神经网络进行补缺失。
[0097]
人工神经网络共三层，包括输入层，隐藏层以及输出层：输入层节点数为len(label_data)，也就是完全没有缺失的snp；隐藏层设置20个节点；输出层设置3个节点；设置学习率为0.003，训练迭代次数设置为20次。
[0098]
4、分类模型：logistic regression
[0099]
1)根据数量性状右眼柱镜(rcyl)，取不同阈值，分别建立模型，并考察auc值，取auc最大的模型的阈值作为最终分类模型的阈值。
[0100]
规则如下：
[0101]
①
遍历右眼柱镜(rcyl)的所有值，分别作为阈值将样本分为两组；
[0102]
②
每组样本数量不得少于100。
[0103]
2)利用逻辑回归对样本进行分类，参数如下：
[0104]
logisticregression(c＝100,class_weight＝'balanced',dual＝false,fit_intercept＝true,intercept_scaling＝1,max_iter＝10,multi_class＝'ovr',n_jobs＝1,penalty＝'l1',random_state＝0,solver＝'liblinear',tol＝0.0001,verbose＝0,warm_start＝false)
[0105]
尽管它的名字是逻辑回归，但它是一种用于分类而不是回归的线性模型。
[0106]
逻辑回归默认情况下会应用正则化。这才机器学习中很常见，其一个优点就是提高了数值的稳定性，没有正则化相当于把c设置为非常高的值。
[0107]
作为一个优化问题，二进制类l2惩罚逻辑回归最小化以下成本函数：
[0108][0109]
相似的，l1正则化逻辑回归解决以下优化问题：
[0110][0111]
利用sklearn.model_selection函数，选择0到100中的10个随机数字作为随机种子，分别将样本划分为10组训练集和验证集，进行10倍交叉验证，取10次结果的平均数作为模型结果，以保证模型的客观性，各模型的cutoff值及其auc值如表1所示。
[0112]
表1各模型的cutoff值及其auc值
[0113][0114]
以上表格中，所述model 1(logbf》3)所对应的snp组合为：
[0115]
rs42688、rs143580489、rs10484690、rs189212243；
[0116]
以上表格中，所述model 2(logbf》2)所对应的snp组合为：
[0117]
rs12408385、rs2275365、rs374309842、rs77901289、rs147707514、rs143100530、、rs41298993、rs26173、rs26098、rs1353251、rs5867289、rs1494555、rs42688、rs32210rs143580489、rs1204114、rs10484690、rs118151455、rs201920957、rs189212243、rs117569740、rs2271001、rs185257411、rs698028、rs4923849、rs12904657、rs62037369、rs13337155、rs17223038、rs199667693、rs148965154；
[0118]
以上表格中，所述model 3(logbf》1.5)所对应的snp组合为：
[0119]
rs12408385、rs2275365、rs2275360、rs368345074、rs80002732、rs374309842、rs77901289、rs191506876、rs147707514、rs3087649、rs10177030、rs143100530、rs1434087、rs3748962、rs28900693、rs1077827、rs80341144、rs3213930、rs41298993、rs3749584、rs10517195、rs2271924、rs13147012、rs79482316、rs3827497、rs26173、rs26098、rs26107、rs26086、rs1353251、rs5867289、rs1494555、rs42688、rs32210、rs154483、rs7764126、rs13205210、rs143580489、rs1204114、rs10484690、rs118151455、rs200111157、rs113281844、rs201920957、rs79960636、rs112596877、rs117509972、rs189212243、rs74699763、rs2584、rs7023474、rs117569740、rs147367410、rs61748723、rs17849182、rs79735301、rs145978705、rs304494、rs115526095、rs7907476、rs4880361、rs2271001、rs111885243、rs2074233、rs622082、rs546382、rs185257411、rs145509540、rs144650014、rs17103265(同rs397844079)、rs11570779、rs17793018、rs76846944、
rs698028、rs4923849、rs12904657、rs72765429、rs111980103、rs61737565、rs4788099、rs7198606、rs62037369、rs62037371、rs10499、rs13337155、rs61742982、rs9303742、rs17223038、rs199667693、rs148965154、rs706764、rs56408444、rs117753855、rs78472358、rs6037509、rs150212573、rs147911723、rs470101；
[0120]
以上表格中，所述model 4(logbf》1)所对应的snp组合为：rs3795262、rs12409277、rs61735125、rs61746709、rs191051279、rs151112364、rs2291804、rs12408385、rs2275365、rs2275360、rs146696696、rs11542470、rs12386、rs74622002、rs368345074、rs142732858、rs80002732、rs374309842、rs144649977、rs78780269、rs2275863、rs77901289、rs191506876、rs117369152、rs147707514、rs6715296、rs3087649、rs7584256、rs10177030、rs11694145、rs4149520、rs143100530、rs1434087、rs77497147、rs2004888、rs11568351、rs141302000、rs3748962、rs11574750、rs16858808、rs16858811、rs141559295、rs3769838、rs6734083、rs28900693、rs4663795、rs34401965、rs76999397、rs11919775、rs1869852、rs1869851、rs1077827、rs80341144、rs3213930、rs2029618、rs75318799、rs11719458、rs33988592、rs79845192、rs41298993、rs2124541、rs66748594、rs28372853、rs572169、rs2246901、rs73189480、rs3733217、rs34611001、rs61746000、rs117486807、rs147434354、rs35762546、rs3749584、rs2271036、rs2271037、rs10517195、rs41498446、rs3733324、rs2271924、rs1801612、rs2280099、rs8582、rs13147012、rs79482316、rs3827497、rs26173、rs26098、rs26107、rs26086、rs1051489、rs2270915、rs3813474、rs1353252、rs1353251、rs1494561、rs1353250、rs5867289、rs1494558、rs1494555、rs987106、rs2233216、rs2233213、rs3217552(同rs397840383)、rs16874505、rs3749684、rs3729668、rs28388868、rs144533176、rs42688、rs32210、rs13180243、rs154483、rs367805、rs2631368、rs117231680、rs10053292、rs7701410、rs11249552、rs142883877、rs150856424、rs3734391、rs9370867、rs77229316、rs17194565、rs117487649、rs1264319、rs35756329、rs17201248、rs190135313、rs7764126、rs11755393、rs13205210、rs3734264、rs1051115、rs74609186、rs6928630、rs143580489、rs1204114、rs10484690、rs118151455、rs143904280、rs9459355、rs9459356、rs113806172、rs10227750、rs200111157、rs539973087、rs182692351、rs13306387、rs79809732、rs113281844、rs201920957、rs236652、rs236655、rs236666、rs79960636、rs112596877、rs117509972、rs772373052、rs801841、rs1062394、rs200333762、rs4301376、rs775410128、rs3987896、rs146160185、rs17171113、rs2788473、rs189212243、rs74699763、rs2584、rs41488144、rs13306550、rs77061383、rs145349678、rs371193886、rs8178175、rs4925828、rs7023474、rs3802392、rs4879781、rs35066989、rs112858544、rs1164863576、rs16909677、rs117738198、rs117569740、rs147367410、rs61748723、rs16916100、rs2297530、rs77309503、rs77564189、rs371047734、rs17849182、rs79735301、rs145978705、rs118012211、rs76191089、rs142547455、rs2073878、rs78774780、rs140120230、rs150198392、rs10600924、rs7921838、rs3829125、rs183963660、rs17134592、rs569927230、rs41382649、rs11255267、rs144121793、rs12773592、rs139646798、rs7095891、rs11003124、rs202046718、rs7076156、rs79298145、rs3758464、rs16935560、rs304494、rs304439、rs116994405、rs11553577、rs61731067、rs7100644、rs115526095、
rs7907476、rs2901895、rs7912552、rs11017735、rs4880361、rs3764896、rs1056819、rs729662、rs148238084、rs138312423、rs2271001、rs111885243、rs6485702、rs326222、rs2013867、rs901746、rs2167079、rs7120118、rs1050922、rs2074233、rs77749149、rs78038516、rs11231726、rs12146487、rs182061168、rs514076、rs145270731、rs3741172、rs1551886、rs17856219、rs1551888、rs622082、rs546382、rs488792、rs568862、rs187530720、rs2276278、rs2846412、rs143351376、rs117176605、rs10844777、rs1948516、rs2232566、rs7132546、rs12313730、rs186809868、rs35988455(同rs67266718)、rs2178685、rs73218270、rs11547907、rs9658501、rs3914、rs555404、rs10773127、rs185257411、rs145509540、rs9315569、rs953958、rs953957、rs2183207、rs4578496、rs4614565、rs151310875、rs377238277、rs144650014、rs2274827、rs17103265(同rs397844079)、rs11570779、rs12883882、rs17793018、rs76846944、rs2297298、rs698028、rs944050、rs2069590、rs780162072、rs73370219、rs4923849、rs12904657、rs3068、rs1046657、rs12324091、rs3743267、rs12438118、rs556233670、rs149146765、rs193114293、rs2227933、rs3214113(同rs397897626或rs886038220)、rs72765429、rs34855511、rs400037、rs387467、rs111980103、rs367960426、rs182015467、rs117824484、rs373109045、rs41303763、rs149271、rs180743、rs180744、rs151174、rs181206、rs61737565、rs4788099、rs7198606、rs62037369、rs62037371、rs9931989、rs10499、rs140411458(同rs35784618)、rs71220135、rs13337155、rs141238615、rs1055708、rs114991387、rs145160385、rs4796407、rs77805790、rs756223、rs61742982、rs117908897、rs9890678、rs11080105、rs3744374、rs56135703、rs117696751、rs2164449、rs150548254、rs7216513、rs148008327、rs9303742、rs148172329、rs148241618、rs12954944、rs8092674、rs146099416、rs8095031、rs2298787、rs17069506、rs17223038、rs968688、rs199667693、rs148965154、rs8102258、rs8112094、rs79579962、rs706764、rs56408444、rs4142943、rs373547599、rs28399491、rs147818341(同rs368932391)、rs16982743、rs60467951、rs117753855、rs78472358、rs9636153、rs6041749、rs6037509、rs6084431、rs7262903、rs2424943、rs2424944、rs73264111、rs41305787、rs45585744、rs17310782、rs2425007、rs3053708、rs10536288、rs61501849、rs2425014、rs117729108、rs11481073(同rs397757541)、rs1998233、rs1000411、rs33969356、rs2233884、rs2072974、rs2273086、rs3746619、rs3827103、rs35295928(同rs886056870)、rs150212573、rs147911723、rs9636833、rs138340460、rs5992854、rs201400555、rs4820658、rs11090413、rs470101。
[0121]
再将以上模型进行优化，筛选最佳阈值(cutoff)及比绘制roc曲线(如表2、图1所示)
[0122]
表2、各模型最佳阈值及其auc值
[0123]
modelcutoffaucsnp数量model 1-2.50.564model 2-3.750.6831model 3-3.750.7398model 4-4.250.77423
[0124]
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；在本
发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明，它们没有在细节中提供；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：
1.一种诊断近视的snp位点，所述snp位点包括以下任一组的位点组合：1)rs42688、rs143580489、rs10484690、rs189212243；2)rs12408385、rs2275365、rs374309842、rs77901289、rs147707514、rs143100530、、rs41298993、rs26173、rs26098、rs1353251、rs5867289、rs1494555、rs42688、rs32210、rs143580489、rs1204114、rs10484690、rs118151455、rs201920957、rs189212243、rs117569740、rs2271001、rs185257411、rs698028、rs4923849、rs12904657、rs62037369、rs13337155、rs17223038、rs199667693、rs148965154；3)rs12408385、rs2275365、rs2275360、rs368345074、rs80002732、rs374309842、rs77901289、rs191506876、rs147707514、rs3087649、rs10177030、rs143100530、rs1434087、rs3748962、rs28900693、rs1077827、rs80341144、rs3213930、rs41298993、rs3749584、rs10517195、rs2271924、rs13147012、rs79482316、rs3827497、rs26173、rs26098、rs26107、rs26086、rs1353251、rs5867289、rs1494555、rs42688、rs32210、rs154483、rs7764126、rs13205210、rs143580489、rs1204114、rs10484690、rs118151455、rs200111157、rs113281844、rs201920957、rs79960636、rs112596877、rs117509972、rs189212243、rs74699763、rs2584、rs7023474、rs117569740、rs147367410、rs61748723、rs17849182、rs79735301、rs145978705、rs304494、rs115526095、rs7907476、rs4880361、rs2271001、rs111885243、rs2074233、rs622082、rs546382、rs185257411、rs145509540、rs144650014、rs17103265、rs11570779、rs17793018、rs76846944、rs698028、rs4923849、rs12904657、rs72765429、rs111980103、rs61737565、rs4788099、rs7198606、rs62037369、rs62037371、rs10499、rs13337155、rs61742982、rs9303742、rs17223038、rs199667693、rs148965154、rs706764、rs56408444、rs117753855、rs78472358、rs6037509、rs150212573、rs147911723、rs470101；4)rs3795262、rs12409277、rs61735125、rs61746709、rs191051279、rs151112364、rs2291804、rs12408385、rs2275365、rs2275360、rs146696696、rs11542470、rs12386、rs74622002、rs368345074、rs142732858、rs80002732、rs374309842、rs144649977、rs78780269、rs2275863、rs77901289、rs191506876、rs117369152、rs147707514、rs6715296、rs3087649、rs7584256、rs10177030、rs11694145、rs4149520、rs143100530、rs1434087、rs77497147、rs2004888、rs11568351、rs141302000、rs3748962、rs11574750、rs16858808、rs16858811、rs141559295、rs3769838、rs6734083、rs28900693、rs4663795、rs34401965、rs76999397、rs11919775、rs1869852、rs1869851、rs1077827、rs80341144、rs3213930、rs2029618、rs75318799、rs11719458、rs33988592、rs79845192、rs41298993、rs2124541、rs66748594、rs28372853、rs572169、rs2246901、rs73189480、rs3733217、rs34611001、rs61746000、rs117486807、rs147434354、rs35762546、rs3749584、rs2271036、rs2271037、rs10517195、rs41498446、rs3733324、rs2271924、rs1801612、rs2280099、rs8582、rs13147012、rs79482316、rs3827497、rs26173、rs26098、rs26107、rs26086、rs1051489、rs2270915、rs3813474、rs1353252、rs1353251、rs1494561、rs1353250、rs5867289、rs1494558、rs1494555、rs987106、rs2233216、rs2233213、rs3217552、rs16874505、rs3749684、rs3729668、rs28388868、rs144533176、rs42688、rs32210、rs13180243、rs154483、rs367805、rs2631368、rs117231680、rs10053292、rs7701410、
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优选地，所述产品包括评估系统、嵌入列线图的载体、计算机程序产品、计算机可读存储介质；优选地，所述评估系统如权利要求5所述；优选地，所述计算机程序产品如权利要求8所述；优选的，所述计算机可读存储介质如权利要求9所述。

技术总结
本发明属于生物医药领域，涉及一组用于近视诊断及右眼柱镜筛查的SNP组合标志物及其应用。本发明利用人工智能方法分析近视眼人群和正常人群SNP位点基因频率存在差异的SNP位点对近视的诊断效能。本发明的近视诊断模型可有效识别近视人群或存在近视风险的人群。效识别近视人群或存在近视风险的人群。效识别近视人群或存在近视风险的人群。


技术研发人员：徐良德 王宏
受保护的技术使用者：温州眼视光国际创新中心
技术研发日：2022.04.13
技术公布日：2022/5/25