本申请要求2019年10月14日提交的非临时申请第16/600,891号以及2020年8月3日提交的非临时申请第16/984,011号的优先权，其在本文中通过引用整体并入。
背景技术
本发明一般涉及用于药物剂型，例如片剂的成分的快速和受控提取的方法和系统。
每年，数百万药物剂量被制造和消耗。需要对所有固体口服药物剂型的测定、含量均匀性和溶解测试。这种测试被用作品质控制的手段以及用于使体外和体内药物释放特性相互关联的手段。
虽然已知用于测试的常规系统，但是这样的系统表现出某些缺点。例如，这样的系统可能不提供必要的分析速度，以便提供用于控制制造过程的关键品质反馈。
因此，需要用于药物剂型的成分的受控时间提取的加速的方法和系统。
技术实现要素：
在一个方面，公开了一种用于药物剂型的成分的受控时间提取的系统，该系统包括：用于储存包括溶剂的流体的至少一个储存器；具有至少一个入口端口和出口端口的室(cell)，至少一个入口端口与所述储存器流体连通以用于从储存器接收流体的流动，流体能够通过该出口端口离开室，其中该室被配置成接收药物剂型。该系统还可以包括：设置在室的入口端口附近的在线加热器(in-line heater)，用于在流体进入室之前将流体加热到升高温度；以及用于引起在储存器与室之间的流体循环的泵。在室内的药物剂型上方的流体流动使剂型的至少一种成分提取到流动的流体中，使得离开室的流体包含所述至少一种成分的至少一部分。
在一些实施方式中，在线加热器被设置在相对于室的入口端口约15mm至约30mm的范围的距离内。在一些实施方式中，在线加热器可以用于将流体的温度提高至约60℃，例如在约25℃至约60℃的范围内。在一些实施方式中，在线加热器可以实现为围绕管道的一部分缠绕的线圈，通过该管道流体从流体储存器被递送至室。电流源可以向线圈施加电流以使其加热，这又可以加热穿过管道的流体。
在一些实施方式中，系统还可以包括用于测量进入室的流体的温度和离开室的流体的温度的两个温度传感器，这两个温度传感器中的一个被设置在室的入口端口附近，并且另一个温度传感器被设置在室的出口端口附近。通过示例的方式，在一些实施方式中，这些传感器中的每个可以放置在室的输入端口和输出端口中的任意一个的约15mm到约30mm内。
在一些实施方式中，系统可以包括控制器，该控制器与温度传感器中的至少一个连通以接收由该传感器生成的温度数据。控制器可以被配置成响应于接收到的温度数据来控制在线加热器，以用于调节进入室的流体的温度，以便实现基本上等于期望温度的室内的流体温度。通过示例的方式，在一些这样的实施方式中，控制器被配置成控制在线加热器，以便将室中的流体的温度保持在期望温度的 /-2摄氏度内。
室可以包括出口端口(在本文中也称为输出端口)，流体通过该出口端口离开室。返回流体路径将室的输出端口连接至流体储存器的返回入口端口，以允许离开室的流体返回流体储存器。以这种方式，可以在流体储存器与室之间建立闭环流体循环路径。
泵可以被联接至将流体储存器连接至室的入口流体路径，以促进储存器与室之间的流体的流动。可以采用各种不同的泵。通过示例的方式，泵可以是齿轮泵、活塞泵、蠕动泵或任何其他合适的泵。在一些实施方式中，泵和室被配置成以大于约25mL/min，例如在约25mL/min至约1L/min的范围内的流体流速提供在流体储存器与室之间的流体循环。
在一些实施方式中，室的入口端口被定尺寸成使得流体以高流动速度，例如，以约5.3m/s至约33.2m/s的范围内的流动速度进入室。在一些这样的实施方式中，室的入口端口的最大尺寸可以在约0.8mm至约2mm的范围内。
在一些实施方式中，室的入口端口被定尺寸成使得流体以低流动速度，例如，以约0.8m/s至约0.13m/s的范围内的流动速度进入室。通过示例的方式，在一些这样的实施方式中，室的入口端口的最大尺寸可以在约0.8mm至约2mm的范围内。
在一些实施方式中，室的出口端口的最大尺寸大于室的入口端口的最大尺寸。通过示例的方式，室的出口端口的最大尺寸可以在约2mm至约4mm的范围内。
流体储存器可以包括出口端口，储存器中的流体通过该出口端口离开储存器以经由将储存器的出口端口连接至室的入口端口的入口流体路径流至室。流体储存器还可以包括返回入口端口，该返回入口端口用于接收经由将室的出口端口连接至流体储存器的返回入口端口的返回流体路径离开室的流体。在一些实施方式中，流体储存器的入口端口和出口端口位于其相对端处。
在一些实施方式中，喷嘴被联接至流体储存器的返回入口端口，以用于在储存器的壁处提供流体流，以洗掉沉积在储存器壁上的残留物(如果有)(例如，从药物剂型提取的成分)。
在一些实施方式中，紫外分光光度计被联接至从流体储存器的出口端口延伸至室的入口端口的入口流体路径，以用于执行从流体储存器流至室的流体的分光光度分析。在一些这样的实施方式中，联接至流体入口路径的旁路流体路径可以用于将分光光度计联接至入口流体路径。阀门可以被设置在入口流体路径与分光光度计联接的旁通流体路径之间，以控制流体从入口流体路径到分光光度计的流动。
在一些实施方式中，集成搅拌单元被设置在流体储存器的出口端口附近，以用于在流体离开储存器以被室接收时搅拌流体。通过示例的方式，在一些实施方式中，这种集成磁性搅拌单元可以包括设置在流体储存器中例如，在其出口端口附近的磁性元件，该磁性元件可以在一个或更多个外部磁体的影响下旋转以搅动流体。
在相关方面中，公开了一种用于药物剂型的成分的受控时间提取的系统，该系统包括：用于储存包括溶剂的流体的至少一个流体储存器；具有入口端口和出口端口的室，该入口端口与流体储存器流体连通以用于从储存器接收流体的流动，流体能够通过该出口端口离开室，其中该室被配置成接收药物剂型。泵引起储存器与室之间的流体的循环。泵和室可以被配置成允许以大于约25mL/min的流速将流体引入到室中。在室内的药物剂型上方的流体流动可以使剂型的一种或更多种成分提取到流动的流体中，使得离开室的流体包含成分的至少一部分。
在一些实施方式中，室的入口端口的最大尺寸可以在约0.8mm至约2mm的范围内。此外，在一些实施方式中，室的出口端口可以具有大于室的入口端口的最大尺寸的最大尺寸。在线加热器可以被设置在室的入口端口附近以用于在进入室之前将流体加热到升高温度，例如在约40℃至约60℃的范围内的温度。在一些实施方式中，在线加热器被设置在相对于室的入口端口约15mm至约30mm的范围内的距离内。
此外，在一些实施方式中，系统可以包括：第一温度传感器，其设置在室的入口端口附近，以用于在流体进入室时测量流体温度；以及第二温度传感器，其设置在室的出口端口附近，以用于在流体离开室时测量流体温度。例如，每个温度传感器可以设置在室的入口端口或出口端口的约15mm至约30mm内。与温度传感器中的至少一个连通，并且优选地与两个温度传感器连通的控制器可以从传感器接收温度数据并且响应于这种温度数据控制在线加热器，以调节进入室的流体的温度以便实现基本上等于期望温度的室内的流体温度。例如，在一些实施方式中，控制器被配置成控制加热器，以便将室中的流体的温度保持在期望温度的 /-2摄氏度内。
在相关方面中，公开了一种用于药物剂型的成分的受控时间提取的系统，该系统包括多个受控提取单元，所述多个受控提取单元中的每个被配置成独立地接收药物剂型，并且所述多个受控提取单元中的每个可以包括流体储存器。该系统还可以包括与提取单元连通以用于控制其操作的控制器。
在上述系统的一些实施方式中，每个提取单元包括具有入口端口和出口端口的室，该入口端口与储存器流体连通，以用于从储存器接收流体的流动，流体可以通过该出口端口离开室，其中该室被配置成用于接收药物剂型。设置在室内的药物剂型上方的流体流动使例如，经由在溶剂中的溶解提取其一种或更多种成分。
在一些实施方式中，室中的至少一个的入口端口具有在约0.8mm至约2mm的范围内的最大尺寸。在一些实施方式中，室中的至少一个的入口端口基本上是圆形的，并且所述最大尺寸对应于入口端口的直径。
在一些实施方式中，提取单元中的至少一个还包括：设置在与至少一个提取单元相关联的室的入口端口附近的在线加热器，用于在流体进入室之前将流体加热到升高温度；以及分别用于测量进入室的流体的温度和离开室的流体的温度的第一温度传感器和第二温度传感器，该第一温度传感器被设置在室的入口端口附近，该第二温度传感器被设置在室的输出端口附近。在一些实施方式中，加热器使流体温度上升至例如，在约25℃至约60℃的范围内的升高温度。
控制器与温度传感器中的至少一个连通以从其接收温度数据，并且被配置成响应于接收到的温度数据来控制在线加热器，以用于调节进入室的流体的温度。此外，在一些实施方式中，控制器能够使流体同时流至提取单元中的两个或更多个。
提取单元中的每个可以包括用于将离开提取单元的流体导向流体储存器的返回流体路径。在一些实施方式中，室中的至少一个的入口端口具有在约0.8mm至约2.0mm的范围内的最大尺寸。此外，在一些实施方式中，室中的至少一个的出口端口具有大于其入口端口的相应最大尺寸的最大尺寸。通过示例的方式，出口端口的最大尺寸可以在约2mm至约4mm的范围内。
多个提取单元中的每个可以包括泵，其可以提取包含在提取单元的相应流体储存器中的流体的样品以进行分析。在一些情况下，泵可以在控制器的控制下操作，以用于基于预定义的时间安排提取样品。在一些实施方式中，提取的样品可以穿过过滤器以被样品管理器接收，该样品管理器可以将样品导向分析模块，例如UV分光光度计和/或LC柱和/或LC/MS分析仪。
在一些实施方式中，根据本教导的多单元系统可以从自动化样品引入模块自动接收一个或更多个样品。这种系统还可以包括用于自动化提取包含一个或更多个样品的成分的流体的样品以用于光谱和/或化学分析的泵。
在另一方面，公开了一种用于进行药物剂型的品质控制的自动化系统，该自动化系统包括用于接收药物剂型并将剂型转移至可以测量剂型的重量的重量站的样品进料器。药物剂型的这种转移可以例如，经由振动料道实现。如果测量的重量不在预期重量的可接受公差内，则可以丢弃药物剂量。然而，如果测量的重量在预期重量的可接受公差内，则可以例如，经由振动料道将药物剂型转移至可以测量药物剂型的厚度的模块。在一些实施方式中，然后，可以例如，经由机器人臂将药物剂型自动转移至用于测量其某些光谱特征的光谱仪(例如，NIR光谱仪)。然后，可以例如，经由机器人臂将药物剂型转移至样品引入模块，该样品引入模块可以将剂型引入到根据本教导的实施方式的受控提取系统。
然后，可以例如，以上面讨论的方式利用提取系统，以提取药物剂型的一种或更多种成分，并且可以例如，以预定义的间隔采样系统的流体储存器内的流体，并且可以可选地经由泵将样品转移至过滤器并将样品从过滤器转移至样品管理器，该样品管理器可以将样品导向分析模块(例如，UV/LC模块)，以进行光谱和/或化学分析。分析数据可以转移至数据存储单元以进行存储和分析。
可以通过参考以下结合相关联的附图的具体实施方式来获得本教导的各个方面的其他理解，相关联的附图在下面被简要描述。
附图说明
图1示意性地描绘了用于药物剂型的成分的受控时间提取的根据实施方式的系统，
图2示意性地描绘了用于接收药物剂型的根据本发明的系统的实施方式中使用的室，
图3示意性地描绘了设置UV分光光度计的旁路流体环，该UV分光光度计可以可选地用于图1中描绘的系统中，以用于在流体通过系统循环时包含药物剂型的成分的流体的原位光谱分析，
图4示意性地描绘了在线加热器的实现的示例，该在线加热器包括围绕管道的一部分缠绕的线圈，通过该管道流体被转移至保持药物剂型的室，
图5A示意性地描绘了用于调节进入包含药物剂型的室的流体的温度的适合于用于本发明的实施方式中的包括反馈电路系统的控制器的示例，
图5B是描绘了用于控制系统的包含药物剂型的室内的流体的温度的用于根据本发明的系统中的一个实施方式中的各个步骤的流程图，
图6示意性地描绘了设置在根据本发明的某些实施方式的系统的流体储存器的出口中以用于搅动流体的集成磁性搅拌，
图7示意性地描绘了用于给系统排气的根据实施方式的系统中的排气端口的使用，
图8示意性地描绘了根据本发明的教导的适合于执行溶解药物剂型的成分的流体的化学分析的LC/MS系统，
图9示意性地描绘了用于排出系统的流体储存器中包含的流体的在根据本发明的系统的实施方式中的废物端口的使用，
图10示意性地描绘了用于用适合于提取药物剂型的成分的溶剂填充系统的流体储存器的在根据本发明的系统的实施方式中的填充端口的使用，
图11示意性地描绘了与图1中描绘的系统不同的不包括在线UV分光光度计的根据本发明的实施方式的系统，
图12示意性地描绘了根据实施方式的系统的操作，其中泵提供包含药物剂型的室与流体储存器之间的循环流体的反向流动，
图13A示意性地描绘了适合于控制流体通过根据本发明的系统的实施方式的流速的反馈控制器，
图13B是描绘了用于控制流体在根据本发明的系统的实施方式中的流速的方法中的各个步骤的流程图，
图13C示意性地描绘了图13A中描绘的反馈控制器的实现的示例，
图14示意性地描绘了具有多个提取单元的用于药物剂型的成分的受控时间提取的系统，
图15示意性地描绘了具有多个提取单元并且能够以半自动方式操作的用于药物剂型的成分的受控时间提取的系统，
图16示意性地描绘了具有多个提取单元并且能够以全自动方式操作的用于药物剂型的成分的受控时间提取的系统，
图17示意性地描绘了根据本发明的实施方式的用于测试药物剂型的自动化品质控制系统，以及
图18示意性地描绘了适合于用于本发明的各种实施方式中的控制器的实现的示例。
具体实施方式
本发明通常公开了用于药物剂型的成分的受控时间提取的方法和系统。在一些实施方式中，除了其他元件之外，这种系统还可以包括：用于储存包括适合于提取药物剂型的成分(例如，经由在溶剂中的溶解)的溶剂的流体的容器(在本文中也称为储存器)；用于保持药物剂型的室；用于将流体加热到期望升高的温度的在线加热器；以及用于建立在返回到容器之前流体从容器通过加热器和室的闭环循环的泵。如下面更详细地讨论的，在一些实施方式中，容器的返回端口可以包括用于洗涤容器的喷嘴。在一些实施方式中，容器可以用在约50mL至约1L的范围内的提取溶剂的容量填充。在一些实施方式中，泵(例如，齿轮泵)可以以高达约1L/min的流速使流体循环，并且可以采用流量计来监测流速。此外，如下面更详细地讨论的，可以采用与流量计连通的反馈系统将流速控制在用户定义的值。
在线加热器允许将流体快速加热到一定温度，例如高达约60℃。在许多实施方式中，在线加热器被直接定位在设置药物剂型的室下方以便快速加热流体并进一步减少加热器与室之间的热量损失。如下面更详细地讨论的，流体的温度直接在室下方和上方被监测，并且由控制器采用温度读数来调节在线加热器的温度，以便控制室内的流体温度。
设置药物剂型的室包括用于接收流体的入口端口和通过其流体离开室的出口端口。在一些实施方式中，室的入口孔(在本文中也称为入口端口)可以具有约1mm至约1.5mm的范围内的尺寸(例如，直径)，但是也可以采用其他尺寸。出口孔(在本文中也称为出口端口)通常大于入口端口。在许多实施方式中，选择入口孔和出口孔的尺寸，以便允许泵可以处理的最高流量和背压。这又可以允许强大的流体流进入室并影响药物剂型。在一些实施方式中，紫外(UV)分光光度计可以在线放置以用于在提取期间监测流体。
如下面更详细地讨论的，在一些实施方式中，可以采用多个提取单元(在本文中也称为提取模块)。可以采用控制器来控制提取单元，以便允许独立地或并行操作提取单元(例如，用于更快地处理多种药物剂型)。在一些实施方式中，控制器可以容纳在提取单元中的一个中。在一些这样的实施方式中，控制器可以从一个提取单元移除(例如，在该提取单元故障的情况下)并被放置到另一个提取单元中以继续系统的操作。
作为根据本教导的系统可以包括阀门，所述阀门可以允许例如，用溶剂受控填充容器以及从容器提取流体样品以用于储存/分析。阀门还可以用于拉入洗涤溶剂，排出容器中包含的流体，和/或拉入清洁的干燥空气以干燥系统。这允许系统是模块化的并且用作独立的提取系统或与用于半或全自动化操作的其他模块结合使用。
在全自动化配置中，该系统可以与其他元件联接，以提供例如，药物剂型的全自动化测试(例如，从压片机到数据分析)。例如，可以使用这种全自动化系统，用于药物剂型的完全破坏性测试，以促进药物剂型的连续制造。
根据本领域的普通含义，在本文中使用了各种术语。如本文中所用的术语“约”表示数值的 /-10％的变化。
图1示意性地描绘了用于药物剂型的成分的受控时间提取的系统100。系统100包括流体储存器102，该流体储存器102用于储存包括用于提取药物剂型的一种或更多种成分的溶剂的流体103以及用于以闭环方式接收溶剂和提取的成分的混合物(例如，溶液)，如下面更详细地讨论的。在本教导的实践中可以采用各种溶剂。这样的溶剂的一些示例包括但不限于乙腈、乙醇和甲醇。
系统100还包括用于接收药物剂型105，例如片剂的室104。在该实施方式中，室104包括用于接收流体的输入端口106(在本文中也称为入口端口)以及流体可以离开室的输出端口108(在本文中也称为出口端口)。出口端口可以可拆卸地且可替换地联接至室(例如，经由弹簧承载机构)以允许将药物剂型引入至室中。在该实施方式中，可以将药物剂型置于在入口端口附近的室的底部处。如下面更详细地讨论的，在该实施方式中，室的底部可以具有倒置的圆锥体结构，该倒置的圆锥体结构具有适合于支承置于圆锥体顶点附近的药物剂型的角度，如图1中示意性所示。
参照图2，安装座110包括在其顶点的开口110a，该开口110a与室的入口端口流体连通以便允许在置于室中的药物剂型上方流体的流动。
再次参照图1，流体储存器102包括出口(离开)端口102a，储存器中的流体通过该出口(离开)端口102a离开以到达室104。更具体地，入口流体管道112在其近端112a处流体地联接至流体储存器102的离开端口102a以接收离开储存器的流体。如下面更详细地讨论的，集成磁性搅拌机构107被联接至流体储存器的出口端口以在流体离开流体储存器时搅动流体。
离开室104的流体经由返回流体路径114返回到储存器102，该返回流体路径114从室的输出端口108延伸至流体储存器的输入端口102b。如图1中所示，流体储存器102的出口端口102a被流体地联接至包括公共歧管116a的多端口歧管116，该公共歧管116a可以选择性地将从流体储存器接收的流体导向四个端口116b、116c、116d和116e中的一个，这四个端口116b、116c、116d和116e在本文中分别被标记为填充、样品、废物和通过(Thru)端口，并且将在下面更详细地描述。
在该实施方式中，通过端口116e可以用于将离开流体储存器102的流体导向设置药物剂型的室104。具体地，示出的系统100包括包含公共歧管118a的另一个多端口歧管118，该公共歧管118a可以选择性地与多个端口118b、118c、118d和118e连通，这些端口118b、118c、118d和118e在本文中分别被标记为清洁空气、洗涤、排气口和通过，并且将在下面更详细地描述。
多端口歧管116的通过端口116e被流体地联接至多端口歧管118的通过端口118e。由通过端口116e接收的流体被转移至通过端口118e并经由公共歧管118a到达泵120，该泵120促进流体储存器102与室104之间的流体循环。在本教导的实践中可以使用各种泵。合适的泵的一些示例包括但不限于齿轮泵、活塞泵或蠕动泵等。
参照图1以及图3，旁路环122可以可选地用于将紫外分光光度计126联接至延伸在流体储存器的出口102a与室104的入口106之间的流体入口路径。在该实施方式中，旁路环122包括两个阀门122a和122b，这两个阀门122a和122b可以用于引导从流体储存器102接收的流体的一部分。旁路环122可以允许流过流体入口路径的流体的一部分被导向分光光度计，以用于流体的选定性质的原位测量。通过测量溶液对标准制剂的吸光度，可以确定溶液的浓度，以便计算在特定时间点的溶液中的活性药物成分的％。在其他实施方式中，系统可以不包括这种分光光度计。
在该实施方式中，流量计126和压力传感器128被设置在旁路环122与在线加热器130之间，以用于分别测量流体的流速和流体的压力。可以采用各种流量计和压力传感器。通过示例的方式，可以采用由IFM销售的商标为SM4000的流量计和由霍尼韦尔销售的商标为19mm系列重型压力转换器的压力传感器。
继续参照图1，在该实施方式中，在线加热器130被联接至在室104的入口端口106附近的入口流体路径。在线加热器130可以在其进入室之前加热入口流体路径内的流体。在线加热器130通常被充分地靠近室104的入口端口106放置，以便使当流体在放置在线加热器的位置与室的输入端口之间流动时由流体遭受的任何热量损失最小化。通过示例的方式，在一些实施方式中，在线加热器130被放置在室的入口端口的约15mm到约30mm内。
在该实施方式中，在流体进入室104时采用在线加热器130将流体的温度提高至大约60℃。通过示例的方式，在一些实施方式中，可以采用在线加热器130将流体的温度提高至在约25℃至约60℃的范围内的升高温度。
可以以各种不同的方式实现在线加热器130。通过示例的方式，如图4中示意性所示，在线加热器可以呈线圈130a的形式，该线圈130a围绕通过其流体流至室104的管道132的一部分缠绕。电流源130b可以向线圈施加电流以加热线圈和因此流过管道132的流体。在本教导的实践中可以采用各种市售加热器。例如，可以利用由瓦特隆销售的商标为流畅在线加热器(Fluent In-line Heater)的加热器。在线加热器130紧邻室104的入口端口106的放置可以有利地使当加热流体从加热器传播到室时由加热流体遭受的热量损失最小化。
在该实施方式中，温度传感器132被设置在在线加热器130与室104的输入端口106之间，尽可能靠近室的入口端口106，以测量当流体进入室时流体的温度。通过示例的方式，在一些实施方式中，温度传感器132可以放置在室104的入口端口的约15mm到约30mm内。
另一个温度传感器134被放置在室104的出口端口108附近，以测量当流体离开室时流体的温度。温度传感器134被定位成尽可能靠近室104的出口端口，以便确保在流体离开室时流体的精确测量。在一些实施方式中，通过温度传感器132和134测量的流体温度的平均值可以用作室内的流体温度的测量。
系统100还包括控制器136，该控制器136与温度传感器132和134电连通，以接收由这些传感器生成的温度数据。控制器136还与在线加热器130电连通。具体地，控制器接收由温度传感器132和134生成的温度数据，并将测量的流体温度(例如，两个传感器的温度读数的平均值)与预定义的期望温度(在本文中也称为预定义的设置点温度)进行比较。如果测量的流体温度在期望温度的可接受公差内，例如，在约 /-2℃内，则控制器不采取任何动作。然而，如果测量的流体温度与期望流体温度之间的偏差超过可接受公差，则控制器可以控制在线加热器130，以便调节进入室的流体的温度。例如，如果测量的温度比期望温度小了超过可接受公差的值，则控制器可以调节在线加热器130的设置以增加流体的温度。例如，控制器可以与向加热器供应电流的电流源连通以增加施加至加热器的电流，以便为流体提供额外的热，从而增加其温度。
替选地，如果测量的流体温度比期望温度大了超过可接受公差的值，则控制器可以控制在线加热器以降低递送至流体的热量，从而降低其温度。换句话说，控制器基于传感器132和134的温度读数经由闭环反馈控制室内的流体的温度。
参照图5A和图5B，控制器136的实现的示例包括用于从温度传感器132和134接收温度数据的电路系统(未示出)。在一些实施方式中，温度传感器132和134可以是温度敏感电阻器(热敏电阻)，该温度敏感电阻器(热敏电阻)表现出作为温度的函数的其电阻的变化。控制器可以包括用于测量这些热敏电阻的电阻的标准电路系统，从而确定由传感器测量的流体的温度。控制器可以包括误差电路系统138，该误差电路系统138在其两个输入端处分别从温度传感器132和134接收温度读数140和142。此外，误差电路系统138在其另一输入端处接收参考温度144(在本文中也称为设置点温度或期望温度)。误差电路系统138将接收到的温度读数140和142与设置点温度144进行比较，以确定是否需要调节施加至在线加热器130的电流。在一些实施方式中，如果温度读数142和140中的任意一个偏离设置点温度144超过预定义的公差(例如， /-2度)，则误差电路系统可以确定需要调节施加至在线加热器130的电流。在其他实施方式中，误差电路系统138可以将温度读数140和142的平均值与设置点温度进行比较，以确定是否需要调节施加至在线加热器130的电流。
如果误差电路系统138确定需要调节经由在线加热器施加至流体的热，则其可以给向在线加热器供应电流的电流源提供信号以调节施加至在线加热器的电流。在该示出的实施方式中，电流源是脉冲宽度调制AC电压源145。误差电路系统可以将控制信号施加至电压源145，以用于调节其施加至在线加热器130的功率的占空比，从而调节施加至在线加热器的平均电流和因此供应至穿过其的流体的热。例如，如果误差电路系统确定应增加流体的温度，则其可以将控制信号施加至AC电压源，以增加施加至在线加热器的功率的占空比，以及如果误差电路系统确定应该减小流体的温度，则其可以将控制信号施加至AC电压源，以降低施加至在线加热器的功率的占空比。
迭代该过程，直到测量温度与预设点之间的误差在可接受的预定义公差(例如， /-2度)内。
可以以本领域已知的方式实现误差电路系统138。例如，可以采用一个或更多个差分放大器用于将温度读数与设置点温度进行比较，并且可以以本领域已知的方式采用其他已知的部件和方法，例如晶体管、开关等将误差电路系统的输出用于控制向在线加热器提供功率的AC电压源。
再次参照图1，如上所述，泵120建立在流体储存器102与设置药物剂型的室104之间的闭环流体循环。在该实施方式中，流体储存器102包括集成在流体储存器102内并且联接至其流体返回入口端口102b的喷嘴150。集成的喷嘴150将经由返回入口端口102b进入流体储存器102的返回流体作为流体流喷射到流体储存器的内壁上。流体流可以有利地从流体储存器的内壁洗掉残留物(如果有)，例如包含从药物剂型提取的成分的残留物，从而确保包含在流体储存器内的流体中的成分的浓度是药物剂型中的成分的浓度的准确反映。
继续参照图1，系统100还包括联接至流体储存器102的出口端口112a的集成的搅拌系统152，该集成的搅拌系统152可以在流体离开流体储存器时搅拌流体。如图6中示意性所示，集成的搅拌系统152可以包括设置在流体储存器102的出口端口102a的壁外部的多个磁体154，所述多个磁体154可以旋转以使放置在出口端口112a内部的搅拌棒156快速旋转，从而搅动离开流体储存器的流体。
如上所述，在一些实施方式中，可以定期中断流体储存器与保持药物剂型的室之间的流体的闭环流动，例如每2、4或6小时，以提取流体储存器内的流体的样品进行分析。例如，如图7中所示，可以采用多端口歧管116的公共端口116a来将离开流体储存器的流体的流动从通过端口116e切换到样品端口116c，通过该样品端口116c可以获得包含在流体储存器内的流体的样品。换句话说，可以将离开流体储存器的流体从循环到室104重定向到样品端口116c，并且可以从样品端口116c收集流体的样品。
在一些实施方式中，流体样品可以进行液相色谱-质谱(LC-MS)分析，以确定溶解在溶剂中的药物剂型的成分的浓度。通过示例的方式，图8示意性地描绘了这种LC-MS系统，该LC-MS系统包括：被配置成接收流体样品的LC柱800；以及串联MS-MS质量分析仪802，该串联MS-MS质量分析仪802被联接至LC柱以用于接收离开LC柱的洗脱液并以本领域已知的方式确定其质荷比。也可以将其他分析方式应用于从流体储存器提取的流体样品。这样的方式的一些示例包括但不限于紫外、红外和近红外光谱法。
参照图9，多端口歧管116的公共歧管116a可以用于将流体储存器102的出口102a连接至废物端口116d，以便排出容纳在流体储存器内的流体。
此外，参照图10，多端口歧管116的公共歧管116a可以将流体储存器102的出口端口102a连接至填充端口116b，以允许用溶剂填充流体储存器102，以用于提取设置在室104中的药物剂型的一种或更多种成分。
尽管在上述系统100中，利用了分光光度计，但是图11描绘了用于提取药物剂型的一种或更多种成分的根据本教导的系统的实施方式100’，除了系统100’不包括联接至将流体储存器102连接至放置药物剂型的室104的入口流体路径的分光光度计以外，系统的实施方式100’在所有方面类似于系统100。
参照图12，泵120可以以反向方向操作以反转流体储存器102与室104之间的流体的循环，使得流体经由入口端口102b离开流体储存器102以经由出口端口108(其在该实施方式中用作入口端口)由室104接收。然后，离开室的流体可以经由其入口端口106(其在该实施方式中用作出口端口)离开室，以经由穿过在线加热器130、压力传感器128、流量计126、泵120、多端口歧管118和多端口歧管116返回流体储存器102。这允许内部管路系统被排空，使得所有介质都回到瓶子中以进行采样。其还提出了清空系统，以用于更容易清洁和室移除。
在一些实施方式中，可以采用控制器来调节流体储存器102与室104之间循环的流体的流速。例如，参照图13A和图13B，用于控制流体的流速的系统的实现包括控制模块200，该控制模块200与流量计126连通，以接收关于通过其的循环流体的流速的数据。控制模块还与泵120连通，以基于从流量计126接收的流速数据来调节泵的泵送速度。特别地，如图13C中示意性所示，控制模块200可以包括误差电路系统202，该误差电路系统202在其一个输入端202a处从流量计126接收测量的流速，并在其另一输入端202b处接收预定义(预设)流速。误差电路系统将两个输入值进行比较，并基于该比较将适当的信号施加至泵120。例如，如果测量的流速和预定义流速的比较表明，测量的流速超过预定义流速超过可接受公差，则误差电路系统可以将控制信号施加至泵120以降低泵的速度和因此循环流体的流速。替选地，如果测量的流速和预定义流速的比较表明，测量的流速比预定义流速小了超过可接受公差，则误差电路系统可以将控制信号施加至泵120以增加泵速度，从而调节流速。迭代该过程，直到测量的流体流速在预定义的期望流速的可接受公差内。类似于控制器136，可以使用标准部件和方法，例如差分放大器、电阻器等来实现误差电路系统。
上述系统可以用于确定各种不同的药物剂型，例如片剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、干粉注射剂、散剂和API的受控释放。
在相关方面，公开了用于药物剂型的成分的受控时间提取的系统，该系统包括多个提取单元。通过示例的方式，图14示意性地描绘了这样的系统300，该系统300包括可以在控制器304的控制下并行运行的多个提取模块(在本文中也称为提取单元)302a、302b、302c、302d和302e(在本文中称为提取模块302)。
在该实施方式中，以上面讨论的方式实现每个提取模块302。例如，每个提取模块可以以上面结合图7中描绘的提取系统100’讨论的方式实现。在该实施方式中，每个提取模块302包括其自身的专用流体储存器，但是在其他实施方式中，在控制器的控制下的单个流体储存器可以在提取模块302之间共享。
在该实施方式中，系统300包括联接至提取模块302的多端口歧管306。在该实施方式中，歧管306包括端口306a，通过该端口306a可以将洗涤介质引入到提取模块的流体储存器中以用于洗涤其流体储存器。歧管306还包括废物端口306e，通过该废物端口306e流体储存器中包含的流体可以排出到废物容器中。歧管306还包括端口306b，通过该端口306b干燥空气可以从例如压缩空气源循环到提取模块中的每个，例如，以干燥流体储存器，例如，在储存器中包含的流体被排出并且储存器被洗涤之后干燥流体储存器。
系统300可以可选地包括UV分光光度计308，该UV分光光度计308可以从提取单元中的每个接收流体的样品以进行其光谱分析。
如上所述，控制器304可以控制提取模块的操作。例如，在一些实施方式中，控制器304可以并行操作提取模块302中的两个或更多个(或全部)，以进行多种药物剂型的成分的同时受控提取和分析。可以以本教导通知的本领域已知的方式使用已知的硬件和软件来实现控制器304。
图15示意性地描绘了根据实施方式的另一个多单元系统400，类似于上面讨论的实施方式，该多单元系统400包括多个提取模块402a、402b、402c、402d和402e(在本文中统称为提取模块402)，多个提取模块402a、402b、402c、402d和402e可以以上面讨论的方式，例如，类似于上述的系统100’的方式实现。控制器404控制提取模块402的操作。例如，类似于前一实施方式，控制器404可以并行地或单独操作提取模块402。
系统400还包括多端口歧管406，该多端口歧管406具有用于分别将提取模块连接至填充介质407a、洗涤介质409a、干燥空气源411a和废物容器413a的填充端口407、洗涤端口409、干燥空气端口411和废物端口413。例如，在实现一种或更多种药物剂型的成分的提取之后，可以使用废物端口从提取模块的流体储存器排出流体。为了准备提取模块以供随后使用，可以经由洗涤端口409将洗涤介质407a引入到提取模块的流体储存器中，并且随后，可以通过经由干燥空气端口411将干燥空气从干燥空气源411a引入到流体储存器中来干燥流体储存器。填充端口407可以用于用溶剂填充提取模块中的一个或更多个的流体储存器，该溶剂适合于溶解在这些提取模块中设置的一种或更多种药物剂型。然后，提取模块准备好重新使用。在一些实现中，提取模块中的一个或更多个可以可选地包括用于溶解在循环流体中的药物剂型的成分的在线光谱分析的在线UV分光光度计。
在该实施方式中，流体样品可以经由泵414例如，活塞泵从提取模块自动提取，并且可以被转移至过滤器站416和样品管理模块418。过滤将澄清溶液以便具有由分光光度计得到的准确读数。该系统可以可选地包括UV/LC分析模块420，该UV/LC分析模块420可以接收提取的样品中的一个或更多个以例如，以上面讨论的方式进行光谱和/或化学分析。
图16示意性地描绘了根据本教导的另一个多单元实施方式500，另一个多单元实施方式500被全自动化以自动接收一种或更多种药物剂型，在溶剂中对接收到的药物剂型进行受控提取，并自动将包含溶解成分的流体转移至分析模块。具体地，多单元500包括多个提取模块502a、502b、502c、502d和502e(在本文中统称为提取模块502)，所述多个提取模块502a、502b、502c、502d和502e可以以上面讨论的方式实现并在控制器504的控制下操作。类似于前一实施方式，系统500包括多端口歧管505，该多端口歧管505包括连接至填充介质507a的填充端口507、连接至洗涤介质509a的洗涤端口509、连接至干燥空气源511a的干燥空气端口511、以及连接至废物容器513a的废物端口513。
系统500还包括样品引入模块524，该样品引入模块524在控制器504的控制下操作，以用于自动将一种或更多种药物剂型引入到提取单元502中的一个或更多个中以进行其成分的受控提取。类似于前一实施方式，流体样品可以经由泵514，例如活塞泵从提取模块自动提取，并且可以被转移至过滤器站516和样品管理器模块518。过滤将澄清溶液以便具有由分光光度计得到的准确读数。样品管理将在孤立的小瓶中收集样品，使得可以在以后的时间点分析样品。该系统可以可选地包括UV/LC分析模块520，该UV/LC分析模块520可以接收提取的样品中的一个或更多个以例如，以上面讨论的方式进行光谱和/或化学分析。由样品管理器模块518和/或UV/LC分析模块520生成的分析数据可以被传送至数据存储模块522并存储在数据存储模块522中。该系统有利地允许一种或更多种药物剂型的成分的全自动化的受控提取和分析。
在另一方面，本发明提供了一种用于进行药物剂型的品质控制的全自动化的系统。图17示意性地描绘了用于药物剂型的成分的分析的根据实施方式的自动化系统700。通过假设药物剂型是片剂，在本文中描述了自动化系统700。但是，系统700也可以用于其他药物剂型的分析。
系统700包括压片机702，该压片机702可以接收包含片剂的成分的粉末，并将这些成分压成片剂形式。该片剂可以例如经由空气传输系统传输至样品进料器704。在该实施方式中，可以采用振动料道706将样品从样品进料器704传输至被配置成测量片剂的重量的重量站708。如果测量的片剂重量不在可接受的范围内，则通过被推进废物容器710中丢弃片剂。然而，如果测量的片剂重量位于可接受的范围内，则可以经由振动料道706将该片剂传输至测量片剂的厚度的站712。
然后，可以采用机器人臂714将片剂转移至近红外(NIR)和/或拉曼光谱仪716以进行片剂的光谱分析。光谱数据可以显示片剂的含量，并且在某些情况下可以用于预测产品性能。由NIR光谱仪生成的光谱数据可以被传送至数据存储模块718，在该数据存储模块718中可以存储包括测量参数的分析结果。
机器人臂720将片剂从NIR光谱仪720转移至样品引入模块722，该样品引入模块722可以根据本教导依次将片剂转移至系统724，以进行片剂的成分的受控时间提取。系统724类似于上面讨论的上述系统500。系统724以如上所讨论的方式起作用以提取片剂的成分。特别地，如上所讨论的，储存在流体储存器中的溶剂流至设置片剂的室可以使例如，经由在溶剂中成分的溶解提取片剂的一种或更多种成分。包含成分的流体可以以上面讨论的方式收集在流体储存器中。
包含在流体储存器中的流体的样品可以经由泵726，例如活塞泵从流体储存器抽取，并被转移至过滤器站728。过滤器站澄清样品溶液以便利用光谱方法进行评估。在一些实施方式中，可以以多个时间间隔从流体储存器抽取多个样品，以多次收集关于片剂成分的提取的数据。
然后，可以例如经由泵将过滤的流体转移至样品管理器模块(SAM)730，该样品管理器模块(SAM)730与分析模块732以及数据存储模块734连通。样品管理器模块730可以将容器内的流体的一部分转移至分析模块732，该分析模块732可以包括UV分光光度计以及液相色谱(LC)系统以用于进行样品的光谱和/或化学分析。如果需要在分析之前，样品管理器还能够稀释。分析数据可以被转移至数据存储系统以进行存储和进一步分析。
上述系统700可以有利地提供用于各种药物剂型，例如片剂的品质控制的全自动化的系统。系统700可以并入到用于制造药物剂型的工作流程中。
如上所讨论的，可以在根据本教导的系统的各种实施方式中采用一个或更多个控制器。这些控制器可以使用已知硬件和/或软件并且采用本领域已知的方法来实现。通过图示，图18示意性地描绘了控制器800的示例，除了其他元件之外，该控制器800还可以包括：处理器802；包括随机存取存储器(RAM)804a和永久存储器804b的一个或更多个存储器模块804；用于与受控设备，例如提取模块通信的通信模块806；以及允许控制器的处理器802与其他部件之间的通信的通信总线807。用于控制设备的指令可以存储在永久存储器804b中，并且可以在运行时间期间转移至RAM 804a中进行执行。来自分析的数据可以通过电子方式发送至数据档案系统和/或正在发生分析的分析系统，从而进一步简化数据工作流程以及过程的物理自动化。
本领域普通技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对上述实施方式进行各种改变。
