一种辣椒素衍生物及其制备方法与应用

1.本发明属于化学和医药技术领域，具体涉及一种辣椒素衍生物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.脓毒症是一种由宿主对感染反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，并持续成为发达国家重症监护病房中患者死亡的主要原因。全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中有约600万患者死亡，病死率超过1/4，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍。脓毒症来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，己成为现代危重病医学面临的突出难题。
3.脓毒症是一种由先天免疫系统激活介导的炎症性疾病，其发病机制非常复杂。随着对脓毒症在分子及细胞水平上不断研宄，对脓毒症的发病机制的认识也日益深入，其作用机制涉及到局部乃至全身炎症网络效应、免疫功能障碍、凝血功能异常、基因多态性、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面，同时与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关，这也暗示了脓毒症是一个多系统、多靶点的复杂性疾病。
4.脓毒症早期治疗一般采取晶体液、胶体液和血液等通过液体复苏或者抗生素类药物来控制病情的发展，也可通过糖皮质激素、胰岛素、抗菌肽、重组人活化蛋白ｃ和其他药物治疗干预。尽管近年来脓毒症的治疗手段上取得了一定的成效，死亡率有所下降，但这些治疗方案都存在以下不足之处：1、治疗效果不高；2、存在毒副反应和不良反应。


技术实现要素：

5.发明目的：针对上述现有技术存在的诸多缺陷，本发明公开了一种辣椒素衍生物及其制备方法与应用。
6.技术方案：一种辣椒素衍生物，其结构式如式（i）所示：，其中：n为整数，且n独立地选自1～12的数字任意一个；r1为c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
3-c
10
炔基中的一种。
7.进一步地，r1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、异壬基、正癸基、异癸基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、异丙烯基、异丁烯基、异戊烯基、异己烯基、异庚烯基、异辛烯基、异壬烯基、异癸烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基中的一种。
8.一种辣椒素衍生物，其结构式如式（ii）所示：，其中：r2选自h、羟基、c
1-c7烷氧基、c
2-c7烯氧基中的一种；r3选自c
1-c
10
二价烃基、c
2-c
10
二价烯基、含有取代基的c
3-c
10
二价烃基、含有取代基的c
3-c
10
二价烯基，其中：含有取代基的c
3-c
10
二价烃基的取代基为环烷基、苯基中的一种；含有取代基的c
3-c
10
二价烯基的取代基为环烷基、苯基中的一种。
9.进一步地，c
1-c
10
二价烃基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基。
10.c
2-c
10
二价烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。
11.上述式(i)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至90～120℃，回流反应12～24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式(i)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为（3～10）： 1的混合物作为洗脱液；辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为（1～2）：（2～4）：（0.1～1）：（1～3）：（30～50）。
12.进一步地，所述碱为有机碱、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐中的一种。
13.更进一步地，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、naoh、koh、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的一种或几种，优选碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯。
[0014]
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的一种。
[0015]
进一步地，所述卤代炔烃的结构通式为c
nh2n 1
x, n为整数，且n独立地选自1～12的数字任意一个,x为cl或br。
[0016]
上述式(ii)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在20～50℃下反应12～24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式(ii)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为（3～10）： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为（1～2）：（2～4）：（1.5～3）：（1.5～3）：（1～2）：（30～50）。
[0017]
进一步的，所述碱为有机碱、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐中的一种。
[0018]
更进一步地，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、naoh、koh、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的一种或几种，优选碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯。
[0019]
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的一种。
[0020]
进一步地，所述炔酸的结构式为，其中：r3选自c
1-c
10
二价烃基、c
2-c
10
二价烯基、含有取代基的c
3-c
10
二价烃基、含有取代基的c
3-c
10
二价烯基，其中：含有取代基的c
3-c
10
二价烃基的取代基为环烷基、苯基中的一种；含有取代基的c
3-c
10
二价烯基的取代基为环烷基、苯基中的一种。
[0021]
进一步地，c
1-c
10
二价烃基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基。
[0022]c2-c
10
二价烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。
[0023]
上述辣椒素衍生物作为治疗脓毒症的药物的应用。
[0024]
有益效果：本发明公开的一种辣椒素衍生物及其制备方法与应用具有以下有益效果：体外辣椒素衍生物明显抑制内毒素(lps)刺激的raw264.7细胞中炎性介质no生成量。体内辣椒素衍生物明显增加盲肠结扎穿孔(clp)致脓毒症小鼠的生存率，该化合物具有明显的治疗脓毒症活性，可以用于制备治疗脓毒症或者辅助治疗脓毒症的药物。
附图说明
[0025]
图1为辣椒素衍生物对raw264.7细胞活力的影响示意图。
[0026]
图2 为辣椒素衍生物对lps诱导raw264.7细胞no水平的影响示意图。
[0027]
图3为辣椒素衍生物ii-3对clp诱导的脓毒症小鼠生存率的影响示意图。
具体实施方式
[0028]
下面对本发明的具体实施方式详细说明。
[0029]
实施例1：制备i-1所示化合物一种辣椒素衍生物，其结构式下：
5.62(s,1h),5.39-5.28(m,2h),4.38(d,j=5hz,2h),4.11(t,j=10hz,j=5hz,2h),3.84(s,3h),2.43-2.40(m,2h),2.22-2.19(m,3h),2.04(t,j=10hz,j=5hz,2h),2.01-1.95(m,3h),1.69-1.63(m,2h),1.42-1.36(m,2h),0.95(d,j=5hz,6h);
13
cnmr(125mhz,cdcl3)δ172.8,149.7,147.8,138.1,131.4,126.5,120.2,113.4,111.8,83.5,68.9,67.5,56.0,43.4,36.8,32.2,31.0,29.3,28.1,25.3,22.7,15.2.hrmsm/z:[m h]

calcdforc
23h34
no3372.2533;found372.2534.从核磁谱图可知，白色固体即为式i-2所示辣椒素衍生物。
[0038]
实施例3：制备ii-1所示化合物一种辣椒素衍生物，其结构式如式ii-1所示：。
[0039]
上述式ii-1所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在20℃下反应24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后即得到式ii-1所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3：1的混合物作为洗脱液；5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：4：1.5：1.5：1：40。
[0040]
进一步的，所述碱为n,n-二异丙基乙胺。
[0041]
进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
[0042]
进一步地，所述炔酸的结构式为。
[0043]
对实施例3制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.86(d,j=5hz,1h),6.81-6.76(m,2h),5.84(s,1h),5.67(s,1h),4.35(d,j=5hz,2h),3.88(s,3h),2.57-2.54(m,2h),2.43-2.40(m,2h),2.00(s,1h);
13
cnmr(125mhz,cdcl3)δ170.7,146.0,145.8,131.3,119.6,114.1,110.7,83.0,68.5,56.0,43.4,35.4,14.9.hrmsm/z:[m h]

calcdforc
13h16
no3234.1125found234.1125.从核磁谱图可知，白色固体即为式ii-1所示辣椒素衍生物。
[0044]
实施例4：制备ii-2所示化合物一种辣椒素衍生物，其结构式如ii-2所示：。
[0045]
上述式ii-2所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在50℃下反应12小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后得到白色固体，即得到式(ii)所示的辣椒素衍生物，产率为72％，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为5：1的混合物作为洗脱液；5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：4：1.5：1.5：1：50。
[0046]
进一步的，所述碱为n,n-二异丙基乙胺。
[0047]
进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
[0048]
进一步地，所述炔酸的结构式为。
[0049]
对实施例4制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：;1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.25-7.23(m,1h),6.85(d,j=5hz,1h),6.82-6.81(m,2h),5.71(s,1h),4.42(d,j=5hz,2h),3.79(s,3h),2.22-2.15(m,4h),1.94-1.92(m,1h),1.67-1.62(m,2h),1.54-1.48(m,2h),1.41-1.36(m,2h),1.32-1.27(m,4h);
13
cnmr(125mhz,cdcl3)δ172.9,159.9,140.0,129.8,120.0,113.4,112.9,84.7,68.1,55.2,43.6,36.8,29.3,29.2,28.9,28.7,28.4,25.7,18.4.hrmsm/z:[m h]

calcdforc
19h26
no2300.1969;found300.1967.从核磁谱图可知，白色固体即为式ii-2所示辣椒素衍生物。
[0050]
实施例5：制备ii-3所示化合物一种辣椒素衍生物，其结构式如ii-3所示。
[0051]
上述式ii-3所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在30℃下反应18小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过250目硅胶柱色谱后即得白色固体即得到式ii-3所示的辣椒素衍生物，产率为73％，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1的混合物作为洗脱液；5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：4：1.5：1.5：1：30。
[0052]
进一步的，所述碱为n,n-二异丙基乙胺。
[0053]
进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
[0054]
进一步地，所述炔酸的结构式为。
[0055]
对实施例5制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.85(d,j=5hz,1h),6.81-6.75(m,2h),5.65(s,2h),4.34(d,j=5hz,2h),3.88(s,3h),2.24-2.20(m,4h),1.95-1.94(m,1h),1.79-1.76(m,2h),1.60-1.56(m,2h);
13
cnmr(125mhz,cdcl3)δ172.3,146.0,145.8,131.5,119.6,114.1,110.7,84.1,68.6,56.0,43.3,36.1,28.0,24.8,18.2.hrmsm/z:[m h]

calcdforc
15h20
no3262.1438;found262.1438.从核磁谱图可知，白色固体即为式ii-3所示辣椒素衍生物。
[0056]
实施例6：制备ii-4所示化合物一种辣椒素衍生物，其结构式如ii-4所示。
[0057]
上述式ii-4所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在30℃下反应16小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后即得到白色固体，即为式ii-4所示的辣椒素衍生物，产率为78％其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3：1的混合物作为洗脱液；5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：4：1.5：1.5：1：30。
[0058]
进一步的，所述碱为n,n-二异丙基乙胺。
[0059]
进一步地，所述有机溶剂为乙腈中的一种。
[0060]
进一步地，所述炔酸的结构式为。
[0061]
对实施例6制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.85(d,j=5hz,1h),6.81-6.75(m,2h),5.65(s,1h),5.61(s,1h),4.34(d,j=5hz,2h),3.88(s,3h),2.20-2.15(m,4h),1.94-1.93(m,1h),1.66-1.61(m,2h),1.54-1.48(m,2h),1.41-1.35(m,2h),1.32-1.28(m,6h);
13
cnmr(125mhz,cdcl3)δ172.8,146.0,145.8,131.6,119.5,114.1,110.7,84.8,68.1,56.0,43.2,36.8,29.2,28.9,28.7,28.4,25.7,18.4.hrmsm/z:[m h]

calcdforc
19h28
no3318.2064found318.2064.从核磁谱图可知，白色固体即为式ii-4所示辣椒素衍生物。
[0062]
验证实验1、辣椒素衍生物在治疗脓毒症中的应用1.cck-8法检测实施例1-6制备的辣椒素衍生物对raw264.7细胞活力的影响每种辣椒素衍生物均以下面的实验步骤进行：实验步骤：以96孔板每孔加入100μl5000个raw264.7细胞进行铺板，于37℃，5%co
2 细胞培养箱育至细胞贴壁牢固后，加入终浓度为2.5～80 μm辣椒素衍生物处理细胞，同
时设立加药组和空白组。每组设立3个平行孔。加药后把细胞置于培养箱孵育24 h后每孔加入10 μl cck-8溶液，在培养箱内继续孵育1 h。使用酶标仪，在450 nm波长处测定吸光度值，然后计算细胞活力。
[0063]
验结果如图1所示，从图1可以看出，实施例1-6制备的辣椒素衍生物均不不影响raw264.7细胞正常活力，进而证明实施例1-6制备的辣椒素衍生物没有毒副作用。
[0064]
2. 实施例1-6制备的辣椒素衍生物对lps诱导raw264.7细胞no水平的影响实施例1-6制备的辣椒素衍生物均以下面的实验步骤进行：用含100 ng/ml lps的无血清培养基诱导巨噬细胞raw264.73h后，小心弃去诱导液体，换为含不同浓度的实施例1-6制备的辣椒素衍生物（5um、10um、40um、80um）的培养基，并以辣椒素作为对照组（cap），作用24小时后，取上清采用griess法检测炎性介质no生成量。
[0065]
实验结果如图2所示实施例1-6制备的辣椒素衍生物可显著抑制炎症因子的分泌，具有显著的体外抗炎效果。
[0066]
3.辣椒素衍生物ii-3对clp诱导的脓毒症小鼠生存率的影响化合物对脓毒症小鼠的保护作用盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture，clp)模型实验：实验步骤：选取体重25～30g小鼠麻醉后，做下腹部切口找到盲肠，在盲肠远端至回盲部的50％处结扎(clp中度模型)，以无菌针头对穿结扎盲肠，并从每个孔中挤出适量肠内容物，随后将拉出的盲肠轻柔放回腹腔后关腹。术后小鼠两侧背部皮下注射37℃预热生理盐水(1ml/只)，并予以复温至苏醒。
[0067]
辣椒素衍生物ii-3以1.0mg/kg术后1h腹腔注射，即为clp 化合物组，clp组为术后注射同等体积dmso。观察各组小鼠3天生存率。
[0068]
实验结果：从图3可以看出，小鼠使用辣椒素衍生物ii-3以后，提高了生存率，证明了辣椒素衍生物对脓毒症具有一定的治疗作用。
[0069]
综上所述，本发明提供的辣椒素衍生物对脓毒症具有一定的治疗作用，能够有效提高脓毒症小鼠的生存率。
[0070]
实施例7一种辣椒素衍生物，其结构式如式（i）所示：，其中：n=1；r1为甲基。
[0071]
实施例8-50与实施例1大致相同，区别仅仅在于n和r1不同： nr1实施例82乙基实施例912正丙基
实施例102异丙基实施例113正丁基实施例125仲丁基实施例134异丁基实施例143叔丁基实施例154正戊基实施例166异戊基实施例174正己基实施例189正庚基实施例1912异庚基实施例208正辛基实施例212异辛基实施例222正壬基实施例233异壬基实施例246正癸基实施例254异癸基实施例265乙烯基实施例272丙烯基实施例283丁烯基实施例297戊烯基实施例308己烯基实施例319庚烯基实施例3211辛烯基实施例332壬烯基实施例343癸烯基实施例355异丙烯基实施例364异丁烯基实施例376异戊烯基实施例387异己烯基实施例398异庚烯基实施例406异辛烯基实施例415异壬烯基实施例424异癸烯基实施例432丙炔基实施例443丁炔基实施例455戊炔基实施例468己炔基实施例477庚炔基实施例486辛炔基
实施例499壬炔基实施例5010癸炔基实施例51一种辣椒素衍生物，其结构式如式（ii）所示：，其中：r2为h；r3为亚甲基。
[0072]
实施例52-85与实施例51大致相同，区别仅仅在于取代基r2和r3不同： r2r3实施例52羟基亚乙基实施例53甲氧基亚丙基实施例54乙氧基亚丁基实施例55丙氧基亚戊基实施例56丁氧基亚己基实施例57戊氧基亚庚基实施例58己氧基亚辛基实施例59庚氧基亚壬基实施例60c2烯氧基亚癸基实施例61c3烯氧基乙烯基实施例62c4烯氧基丙烯基实施例63c5烯氧基丁烯基实施例64c6烯氧基戊烯基实施例65c7烯氧基己烯基实施例66甲氧基庚烯基实施例67乙氧基辛烯基实施例68丙氧基壬烯基实施例69丁氧基癸烯基实施例70戊氧基含有取代基的c3二价烃基，其取代基为环丙基实施例71己氧基含有取代基的c4二价烃基，其取代基为环丁基实施例72庚氧基含有取代基的c5二价烃基，其取代基为苯基实施例73羟基含有取代基的c6二价烃基，其取代基为环丙基实施例74c2烯氧基含有取代基的c7二价烃基，其取代基为环丁基实施例75c3烯氧基含有取代基的c8二价烃基，其取代基为环丙基实施例76c4烯氧基含有取代基的c9二价烃基，其取代基为环丙基
实施例77c5烯氧基含有取代基的c
10
二价烃基，其取代基为苯基实施例78c6烯氧基含有取代基的c
10
二价烯基，其取代基为环丙基实施例79c7烯氧基含有取代基的c9二价烯基，其取代基为苯基实施例80羟基含有取代基的c8二价烯基，其取代基为环丁基实施例81羟基含有取代基的c7二价烯基，其取代基为环丙基实施例82羟基含有取代基的c6二价烯基，其取代基为环戊基实施例83羟基含有取代基的c5二价烯基，其取代基为苯基实施例84羟基含有取代基的c4二价烯基，其取代基为环丙基实施例85h含有取代基的c3二价烯基，其取代基为苯基实施例86式(i)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒素、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至90℃，回流反应24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后即得到式(i)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3： 1的混合物作为洗脱液；辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为1：2：0.1：1：30。
[0073]
进一步地，所述碱为三乙胺。
[0074]
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
[0075]
进一步地，所述卤代炔烃的结构通式为c
nh2n 1
x, n为1,x为cl。
[0076]
实施例87式(i)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至120℃，回流反应12小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后即得到式(i)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10： 1的混合物作为洗脱液；辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为2：4：1：3：50。
[0077]
进一步地，所述碱为n,n-二异丙基乙胺。
[0078]
进一步地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
[0079]
进一步地，所述卤代炔烃的结构通式为c
nh2n 1
x, n为12,x为br。
[0080]
实施例88式(i)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒素、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至100℃，回流反应18小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过250目硅胶柱色谱后即得到式(i)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为6： 1的混合物作为洗脱液；辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为1.5：3：0.5：1.5：40。
[0081]
进一步地，所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
[0082]
进一步地，所述有机溶剂为甲苯。
[0083]
进一步地，所述卤代炔烃的结构通式为c
nh2n 1
x, n为3,x为cl。
[0084]
实施例89-103与实施例86大致相同，区别仅仅在于碱和有机溶剂不同： 碱有机溶剂实施例89n,n-二异丙基乙胺1,4-二氧六环实施例901,8-二氮杂二环十一碳-7-烯甲苯实施例914-二甲氨基吡啶二氯乙烷实施例921,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷氯仿实施例93甲醇钠乙腈实施例94乙醇钠1,4-二氧六环实施例95叔丁醇钠甲苯实施例96叔丁醇钾二氯乙烷实施例97naoh氯仿实施例98koh乙腈实施例99碳酸钠1,4-二氧六环实施例100碳酸钾甲苯实施例101碳酸铷二氯乙烷实施例102碳酸铯氯仿实施例103等质量比的三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、naoh、koh、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯混合物乙腈
实施例104式(ii)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在20℃下反应24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后即得到式(ii)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3： 1的混合物作为洗脱液；5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：2：1.5：1.5：1：30。
[0085]
进一步地，所述碱为三乙胺。
[0086]
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
[0087]
进一步地，所述炔酸的结构式为，其中：r3为亚甲基。
[0088]
实施例105
式(ii)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在50℃下反应12小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后即得到式(ii)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10： 1的混合物作为洗脱液；5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为2：4：3：3：2：50。
[0089]
进一步地，所述碱为n,n-二异丙基乙胺。
[0090]
进一步地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
[0091]
进一步地，所述炔酸的结构式为，其中：r3为亚乙基。
[0092]
实施例106式(ii)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在40℃下反应18小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过250目硅胶柱色谱后即得到式(ii)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为5： 1的混合物作为洗脱液；5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1.5：3：2：2：1.5：40。
[0093]
进一步地，所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
[0094]
进一步地，所述有机溶剂为甲苯。
[0095]
进一步地，所述炔酸的结构式为，其中：r3为亚丙基。
[0096]
实施例107-119与实施例104大致相同，区别仅仅在于碱和有机溶剂不同： 碱有机溶剂实施例107等质量比的三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、naoh、koh、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯混合物乙腈实施例1084-二甲氨基吡啶二氯乙烷实施例109乙醇钠1,4-二氧六环实施例110叔丁醇钾二氯乙烷实施例111koh乙腈实施例112碳酸钠1,4-二氧六环
实施例113碳酸铷二氯乙烷实施例114碳酸铯氯仿实施例1151,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷氯仿实施例116碳酸钾甲苯实施例117naoh氯仿实施例118叔丁醇钠甲苯实施例119甲醇钠乙腈
实施例120-153与实施例104大致相同，区别仅仅在于炔酸的取代基r3不同： r3实施例120含有取代基的c3二价烃基，其取代基为环丙基实施例121含有取代基的c4二价烃基，其取代基为环丁基实施例122含有取代基的c5二价烃基，其取代基为苯基实施例123含有取代基的c6二价烃基，其取代基为环丙基实施例124含有取代基的c7二价烃基，其取代基为环丁基实施例125含有取代基的c8二价烃基，其取代基为环丙基实施例126含有取代基的c9二价烃基，其取代基为环丙基实施例127含有取代基的c
10
二价烃基，其取代基为苯基实施例128含有取代基的c
10
二价烯基，其取代基为环丙基实施例129含有取代基的c9二价烯基，其取代基为苯基实施例130含有取代基的c8二价烯基，其取代基为环丁基实施例131含有取代基的c7二价烯基，其取代基为环丙基实施例132含有取代基的c6二价烯基，其取代基为环戊基实施例133含有取代基的c5二价烯基，其取代基为苯基实施例134含有取代基的c4二价烯基，其取代基为环丙基实施例135含有取代基的c3二价烯基，其取代基为苯基实施例136亚乙基实施例137亚丙基实施例138亚丁基实施例139亚戊基实施例140亚己基实施例141亚庚基实施例142亚辛基实施例143亚壬基实施例144亚癸基实施例145乙烯基实施例146丙烯基
实施例147丁烯基实施例148戊烯基实施例149己烯基实施例150庚烯基实施例151辛烯基实施例152壬烯基实施例153癸烯基上面对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

技术特征：
1.一种辣椒素衍生物，其特征在于，其结构式如式（i）所示：，其中：n为整数，且n独立地选自1～12的数字任意一个；r1为c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
3-c
10
炔基中的一种。2.一种辣椒素衍生物，其特征在于，其结构式如式（ii）所示：，其中：r2选自h、羟基、c
1-c7烷氧基、c
2-c7烯氧基中的一种；r3选自c
1-c
10
二价烃基、c
2-c
10
二价烯基、含有取代基的c
3-c
10
二价烃基、含有取代基的c
3-c
10
二价烯基，其中：含有取代基的c
3-c
10
二价烃基的取代基为环烷基、苯基中的一种；含有取代基的c
3-c
10
二价烯基的取代基为环烷基、苯基中的一种。3.权利要求1所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至90～120℃，回流反应12～24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式(i)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为（3～10）： 1的混合物作为洗脱液；辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为（1～2）：（2～4）：（0.1～1）：（1～3）：（30～50）。4.如权利要求3所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、naoh、koh、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的一种或几种。5.如权利要求3所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的一种。6.如权利要求2所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在20～50℃下反应12～24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式(ii)所示的辣椒素衍生物，其中：硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为（3～10）： 1的混合物作为洗脱液；5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二
甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为（1～2）：（2～4）：（1.5～3）：（1.5～3）：（1～2）：（30～50）。7.如权利要求6所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、naoh、koh、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的一种或几种。8.如权利要求6所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的一种。9.如权利要求6所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述炔酸的结构式为，其中：r3选自c
1-c
10
二价烃基、c
2-c
10
二价烯基、含有取代基的c
3-c
10
二价烃基、含有取代基的c
3-c
10
二价烯基，其中：含有取代基的c
3-c
10
二价烃基的取代基为环烷基、苯基中的一种；含有取代基的c
3-c
10
二价烯基的取代基为环烷基、苯基中的一种。10.权利要求1-9任意一项所述的辣椒素衍生物作为治疗脓毒症的药物的应用。

技术总结
本发明公开了一种辣椒素衍生物，其结构式如式（I）所示：，其中：n为整数，且n独立地选自1～12的数字任意一个；R1为C


技术研发人员：夏斐 张倩 罗飘 徐承超 邱崇 郭秋岩 史巧莉 张珺哲 谷丽维 陆育迁 王继刚
受保护的技术使用者：中国中医科学院中药研究所
技术研发日：2022.04.22
技术公布日：2022/5/25