一种导电载药复合纤维的制备方法

1.本发明涉及一种导电载药复合纤维，尤其涉及一种导电载药复合纤维的制备方法。


背景技术：

2.药物控释系统是指将某些智能的高分子材料作为药物的载体，形成载药系统，可以实现定向释放并控制药物的释放速率，从而可以充分发挥药物的疗效，进一步提高药物的生物利用率，降低高浓度药物的毒副作用。目前研究的可以响应外界某种刺激的智能药物控释系统包括ph响应，温度响应，电场响应，磁场响应等。其中与其他类型的刺激响应性相比，电响应性生物材料通常具有快速反应的特征。同时电场响应型药物控释系统可以通过简单便携的设备实现操控，将电场响应药物控释体系与一个传感器或微芯片结合，可以实现体外控制药物释放和信息反馈。
3.电场响应型药物控释系统一般是通过电化学的方法来实现控制释放药物。在电信号的刺激下，药物载体材料会发生变化，从而释放药物。现有技术中通过湿法纺丝技术制备了含有导电聚合物pedot：pss杂化纤维，壳聚糖溶液为凝固浴，然后再利用电聚合技术将用盐酸环丙沙星cipro掺杂的聚吡咯ppy聚合在纤维的外层，制备了载有抗生素药物的同轴导电聚合物纤维。这种湿法纺丝需要的凝固浴，一般是有毒的液体，对身体有伤害，需要后期去除，也可能会破坏药物分子的活性。
4.因此，有必要研究一种导电载药复合纤维及其制备方法，以解决上述制备方法中的不足。


技术实现要素：

5.本发明克服了现有技术的不足，提供一种导电载药复合纤维的制备方法。
6.为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种导电载药复合纤维的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.s1、取pvp和sa，分别加入水后搅拌并加热，得到pvp溶液和sa溶液；
8.s2、将pvp溶液和sa溶液混合，再加入app，形成pvp/sa/aap溶液；
9.s3、向pvp/sa/aap溶液中加入pedot：pss水溶液，形成pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液；
10.s4、通过微流体纺丝的方式制备连续的导电载药复合纤维，即psap复合纤维。
11.本发明一个较佳实施例中，所述pvp溶液的浓度为5～15wt％，所述sa溶液的浓度为1～2wt％，所述pvp溶液和所述sa溶液按照1：1～2的比例混合。
12.本发明一个较佳实施例中，向所述pvp/sa/aap溶液中配置溶液质量30～50wt％质量分数的pedot：pss。
13.本发明一个较佳实施例中，所述pvp/sa/aap溶液中加入占总溶质的质量分数为0～30wt％的aap。
14.本发明一个较佳实施例中，在所述s4中，以pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液为芯层，以cacl2溶液为鞘流层流，将pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液和cacl2溶液以不同流速同轴喷出纤维，纤维在纤维接收装置的旋转牵引力的作用下，不断旋转牵伸出连续的纤维；通过设定纤维接收装置的平移速率和循环次数，制备形成导电载药复合纤维。
15.本发明一个较佳实施例中，所述纤维接收装置的旋转速度为30～50r/min，所述纤维接收装置平移速度为3～5mm/min，循环平移一次，芯层溶液的流速为16～28ml/h，鞘流层溶液的流速为8～14ml/h。
16.一种导电载药复合纤维，采用上述所述的一种导电载药复合纤维的制备方法制成，其特征在于：
17.所述导电载药复合纤维为核壳纤维，aap是以无定形状态均匀分散在导电载药复合纤维内；所述导电载药复合纤维能够通过调控电压的大小实现电信号的变化，以刺激调控aap的体外释放量。
18.本发明一个较佳实施例中，在相同的电压下，导电载药复合纤维中pedot：pss的含量与电阻率和累积释放aap百分率成正相关。
19.本发明一个较佳实施例中，同一浓度的pedot：pss的导电载药复合纤维下，导电载药复合纤维累积释放aap百分率与电压大小成正相关。
20.本发明一个较佳实施例中，所述导电载药复合纤维中pedot：pss的含量与断裂强度正相关，且与断裂伸长率负相关。
21.本发明解决了背景技术中存在的缺陷，本发明具备以下有益效果：
22.(1)本发明提供了一种导电载药复合纤维的制备方法，该方法通过在pvp/sa/aap混合溶液里加入了导电聚合物pedot：pss，利用离子交联固化方法和同轴微流体纺丝技术将混合纺丝液制备成导电载药纤维，使得制备后的导电载药纤维具备电场相应的能力，并在电压的刺激下，实现导电载药纤维的aap可控释放。
23.(2)本发明中通过控制pvp或aap或导电聚合物pedot：pss含量，实现控制导电载药复合纤维的累积释放百分率的变化；在有电压的刺激下，导电载药复合纤维的累积释放百分率随着电压的增大而增加，可以通过控制电场的有无和电压的大小实现对药物的可控释放。
24.(3)本发明通过控制混合纺丝液的输出速率，纤维接收装置的旋转速率，和纤维接收装置平移速率，进而控制导电载药复合纤维成型为排列整齐，直径均一的纤维，有利于导电载药复合纤维的释药。
25.(4)本发明制备的导电载药复合纤维为核壳纤维，利用pvp、sa、aap和pedot:pss之间具有很好的相容性，保证了均匀地混合，提高了导电载药纤维的载药量。该导电载药复合纤维在释药过程中，通过有无电压刺激，控制纤维骨架溶胀和纤维骨架降解两个阶段，满足了不同阶段释放速率快或慢的需求。
26.(5)本发明利用微流纺制备的复合载药纤维有比较大的比表面积，同时纤维内部也有孔隙可以来储存药物，纤维固化后可以很好的包封药物，也限制了药物的布朗运动，降低了药物分子间相互碰撞的几率，在一定程度上避免了药物晶核的形成，保证了导电载药复合纤维的载药能力和缓释效果。
27.(6)本发明利用微流纺制备的复合载药纤维，无需使用高温，不会对载体材料或药
物造成分解或破坏活性，也无需高电压纺丝，配置纺丝液的过程中不产生有毒液体。
附图说明
28.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图；
29.图1是本发明的基于微流纺复合载药纤维的制备流程图；
30.图2是本发明的实施例一中psap复合纤维的实物图；
31.图3是本发明的实施例一中不同pedot：pedot：pss含量的psap复合纤维sem图；
32.图4是本发明的实施例一中不同pedot：pss含量的psap复合纤维截面的扫描电镜图；
33.图5是本发明的实施例三中pvp、sa、aap、pedot：pss和psap复合纤维的红外光谱图；
34.图6是本发明的实施例三中psap复合纤维的x射线光电子能谱图；
35.图7是本发明的实施例三中psap复合纤维的x射线衍射图；
36.图8是本发明的实施例三中psap复合纤维的断裂强力柱状图；
37.图9是本发明的实施例四中aap在ph＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中的标准曲线和标准曲线方程；
38.图10是本发明的实施例四中psap复合纤维体外释放aap的过程示意图；
39.图11是本发明的实施例四中aap在导电载药psap复合纤维中的体外释放曲线图；
40.图12是本发明的实施例四中psap复合纤维的cv循环曲线图；
41.图13是本发明的实施例四中psap复合纤维释药前后的sem图。
具体实施方式
42.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
43.如图1所示，示出了本发明提供的一种基于微流纺复合载药纤维的制备流程图。该基于微流纺复合载药纤维的制备方法，包括以下步骤：
44.s1、取pvp和sa，分别加入水后搅拌并加热，得到pvp溶液和sa溶液；
45.s2、将pvp溶液和sa溶液混合，再加入app，形成pvp/sa/aap溶液；
46.s3、向pvp/sa/aap溶液中加入pedot：pss水溶液，形成pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液；
47.s4、通过微流体纺丝的方式制备连续的导电载药复合纤维，即psap复合纤维
48.实施例一
49.本实施例中以psa复合载药纤维为例，验证不同纺丝液浓度对psa复合载药纤维的成型影响，进而验证在不同浓度含量的pedot：pedot：pss对psap复合纤维成型的形貌表征。
50.其中，psa复合载药纤维的制备方法和上述psap复合纤维的区别在于是否在混合纺丝液中加入pedot：pss。首先，通过对psa复合载药纤维中溶液浓度、配比和微流体纺丝工艺相关参数的验证，找到可以连续制备纤维的pvp/sa/aap混合纺丝液浓度，再通过向混合纺丝液中配置占pvp/sa/aap溶液质量30wt％、40wt％和50wt％质量分数的pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液进行形貌表征。
51.由于微流体纺丝是在常温常压下进行，混合纺丝液在整个连续纺丝的过程中除了受到注射泵的推力之外，没有受到其他外力作用，所以为了保证纺丝过程的正常进行，溶液的浓度对纺丝很重要。为了保证纤维在释药过程中只溶胀不溶解，采用离子交联方法快速固化纤维，找到合适的sa与cacl2浓度也很重要。因此，本实施例为了验证不同纺丝液浓度对pvp/sa/aap复合载药纤维的成型影响。
52.pvp溶液和sa溶液本身具有一定的黏度，并且随着浓度的的升高，溶液黏度也会上升。由于混合纺丝液流动通道比较细窄，当溶液浓度过高时，黏度也会过大，这样极易发生堵塞现象，但当溶液浓度过低时，纤维不易成型，容易发生断头。
53.为了能进行纺丝实验，确保纤维在纺丝过程中不会出现断丝，分别配置了5wt％、10wt％和15wt％的pvp溶液，以及1wt％和2wt％的sa溶液，且按照1：1和1：2的质量比混合得到不同浓度的pvp/sa/aap混合纺丝液，实验设计样品如表1所示。
54.表1实验设计样品
[0055][0056][0057]
通过上述实验发现15wt％的pvp溶液与2wt％的sa溶液按照1：2的比例混合制备的纺丝液作为芯层溶液和0.1mol/l的cacl2溶液作为鞘流层溶液，可以通过同轴微流体纺丝连续制备纤维，纤维基本不会发生断头。
[0058]
因此，本实施例中将15wt％的pvp溶液与2wt％的sa溶液按照1：2的比例混合，并向混合纺丝液中配置占pvp/sa/aap溶液质量30wt％、40wt％和50wt％质量分数的pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液作为芯层溶液和0.1mol/l的cacl2溶液作为鞘流层溶液，利用上述同轴微流体纺丝的工艺参数和离子交联固化纤维的方法制备形成psap复合纤维，如图2所示。从图2中可以看出psa纤维成型良好，说明上述所设置的同轴微流体纺丝的工艺参数和离子交联固化纤维的方法仍然适用于制备psap导电载药复合纤维。同时也表明pvp、sa和pedot：pss之间具有良好相容性，有利于纤维成型。
[0059]
本实施例还试验不同浓度含量的pedot：pedot：pss对psap复合纤维成型的形貌影响。如图3所示，显示为不同pedot：pedot：pss含量的psap复合纤维sem图，其中图3a、3b和3c分别显示为30wt％、40wt％和50wt％的pedot：pedot：pss的psap复合纤维扫面电镜图。
[0060]
将导电胶固定在电镜台上，然后取几根psap复合纤维粘在导电胶上，喷金90秒，采用r-8100冷场扫描电镜，观察纤维的表面形貌特征。测试条件为电压3kv,电压为10ma。用液氮脆断复合纤维，采用同样的测试方法和测试条件，观察纤维的截面形貌特征。
[0061]
从图3中可以得到，psap纤维成型良好，纤维表面出现了类似线性裂纹的变化，并且随着pedot：pss含量的增加，纤维表面的线性裂纹增多，这是因为pedot：pss是一种静电络合物，pedot是不溶于水的，它可以与pss静电络合均匀的分散在水中，在通过离子交联固化纤维时，ca
2
的加入可能会破环pedot与pss分子链之间的库仑力，在纤维形成过程中会出现轻微的相分离状态，pedot会部分黏附于pvp/sa上，成线状堆积，所以纤维表面会出现线性裂纹。随着pedot：pss含量的增加，psap复合纤维的直径基本没有变化，纤维的直径基本在50μm左右。
[0062]
图4是不同pedot：pss含量的psap复合纤维截面的扫描电镜图。从图中，可以观察到psap复合纤维是核壳纤维，纤维外部有壳层，随着pedot：pss导电聚合物含量的增加，壳层的厚度几乎没有变化。但纤维的内部随着pedot：pss导电聚合物含量的增加，纤维内部的线性裂纹增多，并且裂纹的宽度也在增大，这是因为随着pedot：pss含量的增加，pedot黏附于pvp和sa上的量会增加，形成的线性堆叠更多，裂纹的宽度就会增大。纤维的内部还是没有明显的空腔出现，说明pvp、sa、aap和pedot：pss之间具有很好的相容性，可以均匀混合。同时纤维内部存在的线性裂纹和微小的孔径也有利于药物的包封和释放。
[0063]
实施例二
[0064]
上述制备方法中，微流体纺丝工艺参数对纤维成型存在一定的影响。因此，本实施例为了探究微流体纺丝工艺参数对纤维成型的影响。
[0065]
微流体纺丝机主要由微流控注射泵和纤维接收平台两大部分组成。第一部分微流控注射泵是用来控制纺丝液输出速度和输出量，主要包括：双通道注射泵、注射器、聚四氟乙烯管和同轴针头。第二部分纤维接收平台是用来接收纤维的，主要包括滚筒接收器、旋转电机、循环步进平移平台、加热器和控制面板。其中双通道注射泵可以分别独立地控制两个注射器，设置不同的推进速度，微流体纺丝装置各部件之间用聚四氟乙烯管和连接头连接。
[0066]
微流体纺丝机上的滚筒接收器通过不断旋转产生牵引力，一方面可以将纺丝液拉伸成纤维状，另一方面可以接收通过离子交联固化后的纤维，提供牵引力，使纤维变得更加有序。滚筒接收器的旋转速度是由旋转电机的旋转速率来决定的，所以旋转电机的旋转速率会影响纤维的直径大小。
[0067]
当转速过低时，接收器不能快速从针头牵伸出纤维，纤维无法成型，当转速过高时，接收器提供的牵引力过大，纤维会被拉断，断丝比较多。为了得到排列整齐，直径均一的纤维膜，利于后期的释药实验，让接收器以一定的平移速度循环移动，可以在滚筒上收集到规整有序，间隔均匀的纤维膜。接收器的平移速度和循环次数直接影响纤维间的间距大小和纤维膜的密度。
[0068]
pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液的输出速度是由注射泵的推进速度控制，需要找到合适的芯层溶液和鞘流层溶液的流速，才能得到成型良好，排布均匀的纤维。
[0069]
因此，本实施例中微流体纺丝机通过注射泵决定的pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液的输出速率，纤维接收平台上马达的旋转速率，和循环步进平移速率来影响纤维的直径、间隔和均匀度。本实施例通过上述三个工艺参数的优化设置可以得到排列整齐、直径均一且尺寸可调的复合纤维膜。本实施例根据上述三个工艺参数设计如表2的实验方案。
[0070]
表2实验方案
[0071][0072][0073]
通过表2得到，当滚筒接收器的旋转速度为50r/min，接收器平移速度为4mm/min，循环平移一次，芯层溶液的流速为28ml/h，鞘流层溶液的流速为14ml/h时，可以得到成型良好的纤维，且可以连续制备纤维。
[0074]
通过本实施例得到，当滚筒接收器的旋转速度为50r/min，接收器平移速度为4mm/min，循环平移一次，芯层溶液的流速为28ml/h，鞘流层溶液的流速为14ml/h，15wt％的pvp溶液与2wt％的sa溶液按照1：2的比例混合，以及配置占pvp/sa/aap溶液质量30wt％、40wt％和50wt％质量分数的pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液作为芯层溶液和0.1mol/l的氯化钙溶液作为鞘流层溶液，可以通过同轴微流体纺丝连续制备纤维。
[0075]
实施例三
[0076]
本实施例通过将上述实施例制备的psap复合纤维进行形貌表征。
[0077]
(1)psap复合纤维傅立叶红外光谱fitr测试
[0078]
图5是pvp、sa、aap、pedot：pss和psap复合纤维的红外光谱图。图5a是pedot：pss样品的红外光谱图，在1186cm-1
处观察到pss中磺酸基团的典型吸收峰，在1632cm-1
和1540cm-1
的吸收峰分别是pedot中-c＝c-和在噻吩中-c＝c-的拉伸振动。图5e是psap复合纤维的红外光谱图，从图中可以观察到pvp、sa、aap和pedot：pss的特征吸收峰，没有新的特征峰出现，说明pvp、sa、aap和pedot：pss之间也是物理结合，四种物质之间存在氢键作用。
[0079]
(2)psap复合纤维x射线光电子能谱xps分析
[0080]
如图6所示，psa和psap复合纤维中均存在c、n和o元素。随着导电聚合物pedot：pss的加入，psap复合纤维在168ev处出现了属于元素s2p光电子特征峰。图6b、6c和6d分别是psap复合纤维中c、n和s元素的高分辨率光谱图。经分峰后，psap复合纤维中有属于pvp中的c-c(284.6ev)特征峰，sa中的c-o(284.8ev)特峰，pvp中的c-n(285.7ev)特征峰，pvp和aap中的c＝o(286.4ev)特征峰和sa中的-cooh(288.6ev)特征峰，如图6b所示。图6c中，可以观察到属于pvp中的c-n(399.5ev)特征峰。图6d中，可以观察到到164ev、168ev和169ev三个光电子特征峰，它们分别对应于pss中的rs*so3-、so3h和so42-。经过比较分析后，发现psap复合纤维中没有新的化学键的特征峰出现，只出现pvp、sa、aap和pedot：pss各组分元素的特征峰，进一步说明pvp、sa、aap和pedot：pss之间没有共价键，氢键和范德华力是纤维各组分组装的主要驱动力，这与红外光谱的结果一致。
[0081]
(3)psap复合纤维x射线衍射xrd分析
[0082]
为了探究psap复合纤维中导电聚合物pedot：pss对模型药物aap结晶是否有影响，图7是aap、pedot：pss、psa复合纤维膜和psap复合纤维膜的xrd曲线图。图7a、7b和7c分别是aap、pedot：pss和psa复合纤维膜xrd图，从曲线a可以看出，aap原药在12.04
°
，13.76
°
、15.4
°
、16.66
°
、18.12
°
、20.3
°
、23.38
°
、24.32
°
、26.5
°
、29，22
°
和32.44
°
处出现了典型的特征衍射峰。从曲线b中可以看出pedot：pss几乎没有结晶度。从曲线c中可以看出在psa复合纤维中没有看到aap的衍射峰，说明psa复合纤维可以有效抑制aap的结晶。曲线d是psap复合纤维膜的xrd图，与曲线a和曲线c相比，psap复合纤维在13.22
°
和31.84
°
出现了衍射峰，这是由于与疏水性的pedot：pss相比，sa与pss都具有亲水作用，其中
–
coo-和
–
so3-易于与溶液中的金属离子结合，形成缠绕在pedot周围的纠缠复合结构，会诱导pedot结晶，所以在psap复合纤维上出现特征衍射峰。但仍然没有看到aap的典型的特征衍射峰出现，说明psap复合纤维抑制aap的结晶。
[0083]
(4)psap复合纤维维导电性能分析
[0084]
随机抽取10根定长为2cm长的复合纤维，用台式数字电桥测量出纤维的电阻，用image j软件分析纤维的截面sem图，计算纤维有效横截面积，利用公式计算出纤维的电导率。
[0085]
公式：其中σ为纤维的电导率，r为纤维的电阻，s为纤维有效横截面积，l为纤维长度。
[0086]
表3是不同pedot：pss含量的psap复合纤维电导率，从表中，我们可以观察到随着导电聚合物pedot：pss含量的增加，纤维的电导率也在增加，说明纤维的导电性能随着
pedot：pss含量的增加而提高，纤维的导电性能越好，纤维越能快速响应电信号。
[0087]
表3不同pedot：pss含量的psap复合纤维的电导率
[0088][0089]
(5)psap复合纤维维力学性能分析
[0090]
将纤维按隔距长度200mm制样，利用instron5967材料试验机测试复合纤维的断裂强力，每个试样测试30次，拉神速度为20mm/min取平均值作为测试结果。
[0091]
图8是psap复合纤维的断裂强力柱状图，从图中可以观察到没有加入模型药物aap的ps复合纤维的断裂强力是37.27
±
4.17mpa，加入aap后的psa复合纤维的断裂强力是39.14
±
5.31mpa，随着导电聚合物pedot：pss的加入，psap复合纤维的断裂强力增加到50.17
±
6.06mpa，继续增加pedot：pss的含量，psap复合纤维的断裂强力也随之增加，40wt％和50wt％的pedot：pss的psap复合纤维断裂强力分别是53.58
±
7.11mpa，65.53
±
5.5mpa。
[0092]
图8b是psap复合纤维的应力应变曲线图，从图中可以观察到随着导电聚合物pedot：pss含量的增加，psap复合纤维断裂强力增加了，断裂伸长率降低。这是由于sa会诱导部分pedot结晶，psap复合纤维的结晶区增加了，纤维内的非结晶区减少，大分子链间的滑移减少，所以复合纤维的断裂强力增加，断裂伸长率降低。
[0093]
实施例四
[0094]
本实施例对上述实施例制备的psap复合纤维中aap体外释放进行测定。
[0095]
图9是aap在ph＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中的标准曲线和标准曲线方程。标准曲线表明aap浓度在0.5μg/ml-50μg/ml范围内，吸光度和浓度呈现良好的线性关系。
[0096]
图10是psap复合纤维体外释放aap的过程示意图。称取psap复合纤维膜，将纤维膜包裹在工作电极上，上下端用导电胶带固定，然后将工作电极和饱和甘汞电极一起放入pbs缓冲溶液中，电极的另一端与直流电源相连。密封后，打开电源，给导电载药纤维提供电刺激，然后分别在2h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，26h，28h，30h，32h，34h，36h，48h，50h，52h，54h，56h，58h，60h和72h取缓释溶液，然后稀释，测定其在245nm处的紫外吸光度，并向缓释体系中添加等量的pbs缓冲溶液，保持溶液容量恒定，每种载药纤维作三个平行样。根据aap的标准曲线方程计算aap含量，并根据公式计算aap累积释放百分率，绘制导电载药psap纤维的体外释放曲线。其中，公式为：体外释放曲线。其中，公式为：q为aap累计释放百分率，v为缓释溶液pbs的体积，vd为稀释后pbs的体积，ci为第i次换取样时释放液中药物浓度(μg/ml)，a为复合载药纤维中含有的aap质量(μg)，n为取样的次数。
[0097]
图11是aap在导电载药psap复合纤维中的体外释放曲线图。图11a、11b和11c分别
是不同的电压持续刺激psap-30％(含有30wt％pedot：pss)复合纤维、psap-40％(含有40wt％pedot：pss)复合纤维和psap-50％(含有50wt％pedot：pss)复合纤维的体外释药曲线图。
[0098]
从图中可以明显观察到在导电聚合物pedot：pss含量一定时，随着电压的增强，psap复合纤维的累积释放百分率增加。图11d、11e和11f分别是psap-30％复合纤维，psap-40％复合纤维和psap-50％复合纤维在相同的电压持续刺激的体外释药曲线图。从图中可以发现，在相同的电压下，随着导电聚合物pedot：pss含量的增加，psap复合纤维的累积释放百分率增加。
[0099]
图11g、11h和11i分别是不同的电压间接刺激psap-30％复合纤维，psap-40％复合纤维和psap-50％复合纤维体外释药的累积释放量曲线图。从图中可以观察到，当打开电源，给psap复合纤维提供一种电场环境时，纤维可以快速响应电信号释放出药物。在关掉电源，除去电压后，由电压刺激过的psap复合纤维仍具有较高的aap的释放速率，这表明通过电刺激后纤维的微观结构变化是不可逆的，从而可以持续促进药物释放。因此，可以通过对电信号的控制，电刺激的有无来实现psap复合纤维对药物的可控释放。
[0100]
从表4、表5和表6中，可以看到30wt％，40wt％和50wt％pedot：pss含量，aap含量为10％的psap复合纤维在没有电刺激的情况下，前12h的累积释放百分率分别是48.86％、51.32％和55.36％；72h的累积释放百分率分别是57.99％、60.31％和62.62％。这是因为随着导电聚合物pedot：pss含量的增加，纤维内部和表面形成的微裂纹越多且越宽，增加了药物释放的途径，药物释放量增多，所以psap复合纤维的累积释放率增加。给psap复合纤维提供1v的电压，psap-30％复合纤维，psap-40％复合纤维和psap-50％复合纤维在前12h的累积释放百分率分别是56.86％、58.26％和60.46％；72h的累积释放百分率分别是67.08％、69.29％和71.56％。这是因为随着导电聚合物pedot：pss含量的增加，psap复合纤维的电导率提高，在相同的电压下，纤维对电信号的敏感度提高，电刺激对psap复合纤维内部微观结构的变化影响增大，所以导电聚合物含量增多，复合纤维的累积释放百分率也会增加。说明纤维的电导率对psap复合纤维的释药速率有影响。将电压增至1.5v，psap-30％复合纤维，psap-40％复合纤维和psap-50％复合纤维在前12h的累积释放百分率分别是59.75％、62.43％和65.17％。与1v电压刺激相比，psap-40％复合纤维和psap-50％复合纤维在前12h的累积释放百分率分别增加了2.89％、4.17％和4.71％。说明电压的变化对psap复合纤维的释药速率也有影响。72h后的累积释放百分率分别是69.4％、72.29％和74.74％，与1v电压刺激相比增加了2.32％、3％和3.18％。说明可以通过调控电压的大小实现电信号的变化，从而控制药物释放量。
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表4 30wt％pedot：pss的psap复合纤维中aap累积释放率
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表5 40wt％pedot：pss的psap复合纤维中aap累积释放率
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表6 50wt％pedot：pss的psap复合纤维中aap累积释放率
[0107][0108]
一般响应电刺激且基于导电聚合物的药物控释系统的释药机理分为静电驱动和形变驱动。静电驱动是指对导电聚合物施加负电压时，会把氧化态的导电聚合物变成还原态，导电聚合物分子链上的正电荷总量减少，药物与系统内聚合物的静电引力降低，体积小的阴离子药物就会离开聚合物体系释放出来；对导电聚合物施加正电压时，处于还原态的导电聚合物会发生氧化反应，导电聚合物分子骨架的正电性增加，在静电排斥作用下将导致阳离子药物的向外迁移。通过这种静电作用形成的药物控制释放被称为静电驱动释放。形变驱动是指在导电聚合物发生氧化还原反应的过程中，会伴随着离子和溶剂的迁出与迁入、π电子的迁移以及同性电荷间的静电排斥作用，导电聚合物的长度、体积和颜色等都会发生变化，导致系统内微观结构的变化，药物可以从系统中释放出来。
[0109]
图12是psap复合纤维的cv循环曲线图，说明psap复合纤维在较小的电压下就可以发生氧化还原反应。图12b是aap在pbs缓冲溶液ph＝7.4中的zeta电位，说明aap是阴离子药物。两者结合说明psap复合纤维的释药机理是静电驱动。当对psap复合纤维施加负电压时，纤维中导电聚合物pedot发生氧化还原反应，pedot分子链上的正电荷总量减少，药物与纤维中聚合物的静电引力降低，阴离子药物aap离开聚合物体系释放出来。
[0110]
图13是psap复合纤维释药前后的sem图。图13a是释药前的psap复合纤维，13b是在没有电刺激作用下，72h释药后的psap复合纤维，13c是在1v电压作用下，72h释药后的psap
复合纤维。
[0111]
从图中可以看到在电压的作用下，纤维的形貌发生了很大的变化，纤维直径变细了，表面出现了凹凸不平的通道。说明电刺激作用下，纤维的微观形态会发生变化，纤维骨架降解速率会加快，纤维的体积会发生变化，药物会释放出来。而且在电刺激作用下，psap复合纤维的累积释药百分率增加，说明形变驱动也是psap复合纤维的释药机理。
[0112]
表7和表8分别是psap-30％复合纤维在没有电压刺激下和1v电压刺激下的的释药曲线的药物释放动力学模型拟合。根据相关系数r2评估，psap复合纤维的药物释放动力学模型与weibull模型和ritger-peppas模型较吻合。说明psap复合纤维的释药机理也包含纤维骨架的溶胀与降解两个过程。
[0113]
综上所述，在没有电刺激作用下psap复合纤维与psa复合纤维的释药机理是一致的。在有电刺激作用下，psap复合纤维的释药机理还伴随着静电驱动和形变驱动。
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表7 psap纤维释药曲线的药物释放动力学模型拟合
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表8 psap纤维释药曲线的药物释放动力学模型拟合
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以上依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定技术性范围。

技术特征：
1.一种导电载药复合纤维的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、取pvp和sa，分别加入水后搅拌并加热，得到pvp溶液和sa溶液；s2、将pvp溶液和sa溶液混合，再加入app，形成pvp/sa/aap溶液；s3、向pvp/sa/aap溶液中加入pedot：pss水溶液，形成pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液；s4、通过微流体纺丝的方式制备连续的导电载药复合纤维，即psap复合纤维。2.根据权利要求1所述的一种导电载药复合纤维的制备方法，其特征在于：所述pvp溶液的浓度为5～15wt％，所述sa溶液的浓度为1～2wt％，所述pvp溶液和所述sa溶液按照1：1～2的比例混合。3.根据权利要求1所述的一种导电载药复合纤维的制备方法，其特征在于：向所述pvp/sa/aap溶液中配置溶液质量30～50wt％质量分数的pedot：pss。4.根据权利要求1所述的一种导电载药复合纤维的制备方法，其特征在于：所述pvp/sa/aap溶液中加入占总溶质的质量分数为0～30wt％的aap。5.根据权利要求1所述的一种导电载药复合纤维的制备方法，其特征在于：在所述s4中，以pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液为芯层，以cacl2溶液为鞘流层流，将pvp/sa/aap/pedot：pss混合纺丝液和cacl2溶液以不同流速同轴喷出纤维，纤维在纤维接收装置的旋转牵引力的作用下，不断旋转牵伸出连续的纤维；通过设定纤维接收装置的平移速率和循环次数，制备形成导电载药复合纤维。6.根据权利要求5所述的一种导电载药复合纤维的制备方法，其特征在于：所述纤维接收装置的旋转速度为30～50r/min，所述纤维接收装置平移速度为3～5mm/min，循环平移一次，芯层溶液的流速为16～28ml/h，鞘流层溶液的流速为8～14ml/h。7.一种导电载药复合纤维，采用权利要求1-6中任一项所述的一种导电载药复合纤维的制备方法制成，其特征在于：所述导电载药复合纤维为核壳纤维，aap是以无定形状态均匀分散在导电载药复合纤维内；所述导电载药复合纤维能够通过调控电压的大小实现电信号的变化，以刺激调控aap的体外释放量。8.根据权利要求7所述的一种导电载药复合纤维，其特征在于：在相同的电压下，导电载药复合纤维中pedot：pss的含量与电阻率和累积释放aap百分率成正相关。9.根据权利要求7所述的一种导电载药复合纤维，其特征在于：同一浓度的pedot：pss的导电载药复合纤维下，导电载药复合纤维累积释放aap百分率与电压大小成正相关。10.根据权利要求7所述的一种导电载药复合纤维，其特征在于：所述导电载药复合纤维中pedot：pss的含量与断裂强度正相关，且与断裂伸长率负相关。

技术总结
本发明公开了一种导电载药复合纤维的制备方法，包括以下步骤：S1、取PVP和SA，分别加入水后搅拌并加热，得到PVP溶液和SA溶液；S2、将PVP溶液和SA溶液混合，再加入APP，形成PVP/SA/AAP溶液；S3、向PVP/SA/AAP溶液中加入PEDOT：PSS水溶液，形成PVP/SA/AAP/PEDOT：PSS混合纺丝液；S4、以混合纺丝液为芯层，以CaCl2溶液溶液为鞘流层流，通过同轴微流体纺丝的方式制备连续的导电载药复合纤维。利用离子交联固化方法和同轴微流体纺丝技术制备形成导电载药纤维，使得制备后的导电载药纤维具备电场相应的能力，并在电压的刺激下，实现导电载药纤维的AAP可控释放。AAP可控释放。AAP可控释放。


技术研发人员：陈宇岳 方瑛 林红 张德锁
受保护的技术使用者：苏州大学
技术研发日：2022.02.17
技术公布日：2022/5/25