Bcl-2抑制剂或Bcl-2Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途的制作方法

bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂与btk抑制剂的组合产品及其用途
1.本发明是申请日为2019年7月22日的中国专利申请201910660208.9的分案申请，原申请的发明名称为“bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂与btk抑制剂的组合产品及其用途”。
技术领域
2.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂的组合产品及其在预防和/或治疗疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)中的用途。


背景技术：

3.细胞凋亡(程序性细胞死亡)是机体清除异常或不需要的细胞的自然途径，若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。
4.抗细胞凋亡的bcl-2蛋白与许多疾病相关。bcl-2家族蛋白是线粒体介导细胞凋亡途径中的关键调控因子。逃避细胞凋亡是人类癌症的特征之一，并且是临床上耐药的常见原因。
5.布鲁顿氨酸激酶(bruton’styrosinekinase,btk)属于tec家族的成员。它由独特的n-端结构域即ph(pleckstrinhomology)结构域、th(techomology)同源区、sh3(srchomology3)结构域、sh2(srchomology2)结构域和催化结构域，也称sh1/tk(srchomology1/tyrosinekinase)结构域或者激酶结构域组成(akinleyeetal:ibrutinibandnovelbtkinhibitorsinclinicaldevelopment,journalofhematology&oncology2013,6:59)。在b淋巴细胞正常发育过程中，btk基因不同蛋白区域的正确表达在b细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。
6.btk功能下游有多种受体，包括生长因子、b细胞抗原、趋化因子和先天免疫受体，从而启动一个多元化范围内的细胞过程，如细胞增殖、存活、分化、运动、血管生成、细胞因子生产、抗原表达等。因此btk在许多造血细胞信号传输途径中起重要作用，同时在b细胞激活、发育、存活和信号传导中也至关重要(kurosaki,molecularmechanismsinbcellantigenreceptorsignaling.curropimm,1997,9(3):309-18)。
7.btk在自身免疫性疾病中的作用的证据已经由btk-缺失型小鼠和btk-充足型小鼠模型试验提供(killp,etal:bruton’styrosinekinasemediatedsignalingenhancesleukemogenesisinamousemodelforchroniclymphocyticleukemia.amjbloodres2013,3(1):71
–
83.)。在慢性淋巴细胞白血病(cll)小鼠模型中，btk-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，btk过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。
8.随着分子生物学的研究进展，分子靶向治疗已成为医药研究(特别是肿瘤研究)的热点，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用。因此，现有技术中存在针对不同靶蛋白和/或不同信号转导通路的联合用药的
方案和产品存在需求，所述联合用药的方案和产品能够减少单药剂量、降低单药毒副作用和/或以协同作用的方式起作用，实现预防和/或治疗疾病的目的。


技术实现要素：

9.为了满足现有技术中的需求，本发明提供了一种含有bcl-2 抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂的组合产品及其在治疗和/或预防疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)中的用途。
10.具体地，在本发明的第一方面涉及一种组合产品，所述组合产品包含bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂。
11.具体地，在本发明的另一方面涉及一种在所需的受试者中治疗疾病(例如癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)的方法，包括对所述受试者给予治疗有效量的bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl
‑ꢀ
xl抑制剂，其中所述受试者对btk抑制剂不响应或者耐药。在某些实施方式中，所述受试者对依鲁替尼不响应或者耐药。
12.在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]
其中：
[0015]
a3是
[0016][0017]
e3是c原子以及是一个双键；
[0018]
或者e3是-c(h)-以及是一个单键；
[0019]
或者e3是n原子以及是单键；
[0020]
x
31
、x
32
和x
33
独立地是-cr
38
＝和-n＝；
[0021]r31a
和r
31b
与其连接的c原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪环；
[0022]r31a
和r
31b
与其连接的c原子一起形成4-或5-元任意取代的杂环；
[0023]r32
是-no2、-so2ch3、-so2cf3；
[0024]r32a
是h或x；
[0025]r33
是h、-cn、-c≡ch、-n(r
34a
)(r
34b
)；
[0026]r34a
是任意取代的c1-6烷基、任意取代的c3-6环烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
[0027]r34b
是h和c1-4烷基；
[0028]r35
是任意取代的c1-6烷基、杂环、环烷基烷基和杂环烷基；
[0029]r36a
、r
36c
、r
36e
、r
36f
和r
36g
独立地是h、任意取代的c1-6 烷基、任意取代的c3-6环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环芳基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
[0030]r36b
和r
36d
独立地是h、c1-4烷基和卤素；
[0031]r37
是任意取代的c1-6烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
[0032]r38
是h和卤素。
[0033]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂选自下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
[0034][0035]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
[0036][0037]
在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂是具有通式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
[0038][0039]
[0040]
其中a1环是或取代或未取代的x
11
选自亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基和杂环亚烷基；
[0041]y11
选自(ch2)
n-n(r
11a
)和
[0042]q11
选自o、o(ch2)
1-3
、nr
11c
、nr
11c
(c
1-3
亚烷基)、 oc(＝o)(c
1-3
亚烷基)、c(＝o)o、c(＝o)o(c
1-3
亚烷基)、 nhc(＝o)(c
1-3
亚烷基)、c(＝o)nh和c(＝o)nh(c
1-3
亚烷基)；
[0043]z11
是o或nr
11c
；
[0044]r11
和r
12
独立地选自h、cn、no2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、or1'、sr1'、 nr1'r
1”、cor1'、co2r1'、ocor1'、conr1'r
1”、conr1'so2r
1”、nr1'cor
1”、nr1'conr
1”r
1”'、 nr1'c＝snr
1”r
1”'、nr1'so2r
1”、so2r1'和so2nr1'r
1”；
[0045]r13
选自h、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、or1'、nr1'r
1”、ocor1'、co2r1'、cor1'、 conr1'r
1”、conr1'so2r
1”、c
1-3
亚烷基ch(oh)ch2oh、 so2r1'和so2nr1'r
1”；
[0046]
r1'、r
1”和r
1”'独立地是h、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、c
1-3
亚烷基杂环烷基或杂环烷基；
[0047]
r1'和r
1”或r
1”和r
1”'可与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
[0048]r14
是氢、卤素、c
1-3
烷基、cf3或cn；
[0049]r15
是氢、卤素、c
1-3
烷基、取代的c
1-3
烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
[0050]r16
选自h、cn、no2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、or1'、sr1'、nr1'r
1”、co2r1'、ocor1'、conr1'r
1”、conr1'so2r
1”、 nr1'cor
1”、nr1'conr
1”r
1”'、nr1'c＝snr
1”r
1”'、 nr1'so2r
1”、so2r1'和so2nr1'r
1”；
[0051]
取代或未取代的r
17
选自氢、烷基、烯基、(ch2)
0-3-环烷基、 (ch2)
0-3-环烯基、(ch2)
0-3-杂环烷基、(ch2)
0-3
芳基和(ch2)
0-3
杂芳基；
[0052]r18
选自氢、卤素、no2、cn、cf3so2和cf3；
[0053]r11a
选自氢、烷基、杂烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基和杂环烷基；
[0054]r11b
是氢或烷基；
[0055]r11c
选自氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基和取代的烷氧基；和
[0056]
n1、r1和s1独立地是1、2、3、4、5或6；
[0057]r21
是so2r2'；
[0058]r22
是烷基，优选c
1-4
烷基,更优选甲基、丙基或异丙基；
[0059]r23
是烷基，优选c
1-4
烷基,更优选甲基、丙基或异丙基；
[0060]r24
是卤素，优选氟、氯；
[0061]r25
是卤素，优选氟、氯；
[0062]r26
选自h、卤素和烷基，优选氟、氯、c
1-4
烷基，更优选甲基、丙基或异丙基；
[0063]r21b
是h或烷基,优选c
1-4
烷基，更优选甲基、丙基或异丙基；
[0064]
n2,r2和s2独立地是1、2、3、4、5或6，更优选r2和s2均是2 且n2是3、4或5,更优选n2、r2和s2均是2；和
[0065]
r2'是烷基，优选c
1-4
烷基，更优选甲基、丙基或异丙基。
[0066]
在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂选自表2的化合物。在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂选自化合物72和化合物88。
[0067]
在一些实施方式中，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼 (ibrutinib)、icp-022、acalabrutinib(acp-196)、 bgb3111、ono/gs-4059、spebrutinib(cc-292或avl
‑ꢀ
292)、cnx-774、olmutinib(hm61713，bi1482694)、 m7583、hm71224、pci-32765外消旋体(pci-32765 racemate)、gdc-0853、ono-4059、赞鲁替尼 (zanubrutinib)、rn486、pci-32765、cgi-1746、ql47、 lfm-a13、(
±
)-赞鲁替尼((
±
)-zanubrutinib)、sns-062、 bms-935177、btk抑制剂2、evobrutinib、依鲁替尼-生物素 (ibrutinib-biotin)、bmx-in-1、gdc-0834和cb1763。
[0068]
在一些实施方式中，所述组合产品呈药物组合物的形式。
[0069]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式，或其中所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式。
[0070]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用，或其中所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用。
[0071]
在一些实施方式中，所述组合产品还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0072]
在一些实施方式中，所述组合产品呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂和注射剂的形式。
[0073]
在本发明的第二方面涉及bcl-2抑制剂，或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。
[0074]
在本发明的第三方面涉及一种用于预防和/或治疗疾病组合产品，所述组合产品包含bcl-2抑制剂，或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂，且所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。
[0075]
在本发明的第四方面涉及一种预防和/或治疗疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的bcl-2抑制剂，或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂，其中所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。
[0076]
在一些实施方式中，所述癌症是恶性血液病。
[0077]
优选地，所述恶性血液病选自急性髓细胞性白血病 (aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)/小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、边缘区淋巴瘤 (mzl)、慢性骨髓性白血病(cml)、套细胞淋巴瘤(mcl)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)、多发性骨髓瘤(mm)、小细胞肺癌(sclc)。更优选地，所述恶性血液病是弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)和滤泡性淋巴瘤 (fl)。
[0078]
在一些实施方式中，所述的预防和/或治疗疾病的方法，其中将所述bcl-2抑制剂、bcl-2/bcl-xl抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025-1500mg/日的量给药。
[0079]
在一些实施方式中，所述的预防和/或治疗疾病的方法，其中将所述btk抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约 0.0025-1000mg/日的量给药。
附图说明
[0080]
图1显示在wst实验中依鲁替尼单药以及依鲁替尼和化合物6联合用药对下述恶性肿瘤细胞中的增殖的抑制作用： oci-ly8(弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、su-dhl-4 (弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、oci-ly1(弥漫性大 b细胞淋巴瘤(dlbcl))、dohh2(滤泡性淋巴瘤 (fl))、rpmi-8226(多发性骨髓瘤(mm))、kms-11 (多发性骨髓瘤(mm))、z-138(套细胞淋巴瘤 (mcl))。
[0081]
图2显示在人oci-ly1(弥漫性大b细胞淋巴瘤 (dlbcl))小鼠异种移植瘤模型中化合物6单药或与依鲁替尼联合用药的抗肿瘤作用(a)和体重变化(b)。
[0082]
图3显示在人dohh2(滤泡性淋巴瘤fl)小鼠异种移植瘤模型中化合物6单药或与依鲁替尼联合用药的抗肿瘤作用(a) 和体重变化(b)。
[0083]
图4显示在人dohh2(滤泡性淋巴瘤fl)小鼠异种移植瘤模型中化合物6单药或与依鲁替尼联合用药的抗肿瘤作用(a) 和体重变化(b)。
[0084]
图5显示在人oci-ly1(弥漫性大b细胞淋巴瘤 (dlbcl))小鼠异种移植瘤模型中化合物6单药或与依鲁替尼联合用药的抗肿瘤作用(a)和体重变化(b)。
[0085]
图6显示了通过化合物6与依鲁替尼的联合用药体外处理 fl(滤泡性淋巴瘤，fl)和dlbcl(弥漫性大b细胞淋巴瘤 (dlbcl))细胞对其增殖的协同抑制作用。图6a和6b分别代表来自人fl dohh-2和dlbcl oci-ly1的细胞存活率测定。
[0086]
图7显示通过化合物6与依鲁替尼的联合用药体外处理fl (滤泡性淋巴瘤，fl)和dlbcl(弥漫性大b细胞淋巴瘤 (dlbcl))细胞对其凋亡的协同诱导作用。图7a显示用 10nm(dohh-2)或15nm(oci-ly1)化合物6，100nm (dohh-2)或150nm(oci-ly1)依鲁替尼或它们的组合处理的dohh-2和oci-ly1细胞系中通过膜联蛋白v和碘化丙啶(pi)共染色的凋亡细胞的流式细胞术分析。图7b显示了根据图7a的膜联蛋白v阳性、pi阳性或双阳性dohh-2的百分比。图7c显示了根据图7a的膜联蛋白v阳性、pi阳性或双阳性oci-ly1的百分比。
[0087]
图8显示依鲁替尼对dohh2细胞以及dohh2
r-ibrutinib
细胞的生长的抑制作用。dohh2
r-ibrutinib
细胞表现出对依鲁替尼的耐药性。
[0088]
图9显示化合物6和abt-199对dohh2细胞以及 dohh2
r-ibrutinib
细胞的生长的抑制作用。
[0089]
图10显示化合物88对dohh2细胞以及dohh2
r-ibrutinib
细胞的生长的抑制作用。
[0090]
定义
[0091]
在本文中使用的术语“btk抑制剂”是指抑制btk酶活性的物质、或降解btk酶的物质、或降低btk酶水平的基因工具。
[0092]
在本文中使用的术语“耐药“在本技术中是指对治疗剂(例如btk抑制剂，依鲁替尼)产生抗性或者不响应。例如，即使接受治疗剂的治疗，肿瘤细胞的数量仍然增加。
[0093]
在本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指游离酸或游离碱的盐，通常通过将游离碱与合适的有机或无机酸反应或者通过将酸与合适的有机或无机碱反应而进行制备。该术语可以用于本发明中的任何化合物。代表性的盐包括：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯砷酸盐(glycol
lylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲溴酸盐、甲硝酸盐、甲硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲葡萄糖胺盐、草酸盐、巴莫酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙基碘盐(triethiodide)、三甲胺盐和戊酸盐。当酸性取代基存在时，例如-cooh，可以形成铵盐、吗啉盐、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等以供剂型使用。当碱性基团存在时(例如在柠檬苦素类化合物或1，1-二甲基双胍中)，例如氨基或碱性杂芳基如吡啶基，可形成酸性盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等。
[0094]
在本文使用的术语“预防”是指当用于疾病或病症(例如癌症)时，与未施用化合物或药物(例如，本技术要求保护的组合产品)的受试者相比，所述化合物或药物能降低受试者体内的医学病症症状的频率或推迟其发病。
[0095]
在本文中使用的术语“治疗”是指减轻、缓解或改善疾病或病症的症状，改善潜在的代谢引起的的症状，抑制疾病或症状，例如阻止疾病或病症的房展、缓解疾病或病症、引起疾病或病症的消退、缓解疾病或病症引起的病况、或阻止疾病或病症的症状。
[0096]
在本文中使用的术语“癌症”是指由异常的不受控制的细胞生长引起的新生物或肿瘤。非限制性的例子包括那些在发明详述中所描述的示例性癌症。术语“癌症”包括同时涉及恶化前癌细胞和恶性癌细胞的疾病。
[0097]
在本文中使用的术语“溶剂化物”是本发明所涉及的化合物与溶剂分子的组合、物理结合、和/或溶剂合，例如二溶剂化物、单溶剂化物、半溶剂化物。本发明涉及的化合物可以以与例如水、甲醇、乙醇等药学上可接受溶剂形成溶剂化形式，其不显著影响化合物的药理学活性或毒性且这样可以作为药理学等价物起作用。
[0098]
在本文中使用的术语“受试者”是指包括人类(例如，患者)和动物(例如，小鼠、大鼠、犬、猫、兔、鸡或猴等)。当受试者是人类患者时(通常体重按60kg来计算)时，除非另有说明，本发明所述的剂量可采用与实验动物的转换因子(例如，人用剂量＝小鼠剂量/12.3)进行换算得到(请参考kintam.“estimatingthe“firstinhuman”dose-arevisitwithparticularemphasisononcologydrugs,admet&dmpk1(4)(2013)63-75)。本领域的普通技术人员能够根据一般常识，根据受试者的具体体重、疾病的种类和严重程度以及其它因素对所述剂量进行合理调整，这些调整的技术方案均落入本发明要求保护的技术方案的范围之内。
[0099]
在本文中使用的术语“有效量”或“预防和/或治疗有效量”是指施用的药物或化合物的足够量(例如，剂量)，其将在一定程度上减轻被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可以是缩小和/或减轻病症或疾病原因或任意其它期望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供以使疾病或病症的临床症状显著减轻、而不产生过度的毒副作用的化合物或药物(例如，本技术要求保护的组合产品)的量。
[0100]
在本文中使用的术语“剂量”是指每千克(kg)受试者体重的活性物质的重量(例
如，毫克(mg))。
[0101]
在本文中使用的术语“ic
50”是指在测量这样的效应的试验中获得最大效应的50％抑制，例如bcl-2或btk的抑制的特定测试化合物或药物的量、浓度或剂量。
[0102]
在本文中使用的术语“室温”是指25℃
±
1℃。同时，若没有具体指明实验温度，均为室温。
[0103]
在本文中使用的术语“约”是指该术语所修饰的数值的
±
10％，更优选为
±
5％，最优选为
±
2％，因此本领域的普通技术人员能够清楚地根据所修饰的数值确定术语“约”的范围。
[0104]
在本文中使用的术语“脂肪环”、“杂环”、“杂环烷基”、“杂烷基”、“环烷基烷基”和“卤素”等具有本领域通常的含义，且本领域的普通技术人员通过一般知识或参考现有技术(例如， wo2018/027097，通过全文引入本发明作为参参考)能够知晓其含义。
[0105]
在本文中使用的术语“依鲁替尼”是具有下述结构的化合物：
[0106]
发明详述
[0107]
在本发明的第一方面涉及一种组合产品，所述组合产品包含bcl-2抑制剂和btk抑制剂，或由它们组成。在本发明的第一方面涉及一种组合产品，所述组合产品包含bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂，或由它们组成。
[0108]
在本发明的另一方面涉及一种在所需的受试者中治疗疾病 (例如癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)的方法，包括对所述受试者给予治疗有效量的bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂，其中所述受试者对btk抑制剂不响应或者耐药。在某些实施方式中，所述受试者对依鲁替尼不响应或者耐药。
[0109]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0110]
[0111]
其中：
[0112]
a3是
[0113][0114]
e3是c原子以及是一个双键；
[0115]
或者e3是-c(h)-以及是一个单键；
[0116]
或者e3是n原子以及是单键；
[0117]
x
31
、x
32
和x
33
独立地是-cr
38
＝和-n＝；
[0118]r31a
和r
31b
与其连接的c原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪环；
[0119]r31a
和r
31b
与其连接的c原子一起形成4-或5-元任意取代的杂环；
[0120]r32
是-no2、-so2ch3、-so2cf3；
[0121]r32a
是h或x；
[0122]r33
是h、-cn、-c≡ch、-n(r
34a
)(r
34b
)；
[0123]r34a
是任意取代的c1-6烷基、任意取代的c3-6环烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
[0124]r34b
是h和c1-4烷基；
[0125]r35
是任意取代的c1-6烷基、杂环、环烷基烷基和杂环烷基；
[0126]r36a
、r
36c
、r
36e
、r
36f
和r
36g
独立地是h、任意取代的c1-6 烷基、任意取代的c3-6环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环芳基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
[0127]r36b
和r
36d
独立地是h、c1-4烷基和卤素；
[0128]r37
是任意取代的c1-6烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
[0129]r38
是h和卤素。
[0130]
在上述式i-a的化合物中，变量r
32a
的定义中的“x”指卤素。进一步地，上述卤素是指氟(f)、氯(cl)、溴(br) 或碘(i)。
[0131]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有所述式i-a的化合物，其中：a3是a-1、a-2、a-3、a-4、a-5、a-6、a-7、 a-8和a-9；r
34a
是任意取代的c1-6烷基，杂环，杂烷基，环烷基烷基和杂环烷基；r
36a
、r
36c
、r
36e
、r
36f
和r
36g
独立地是 h、任意取代的c1-6烷基，杂环，杂烷基，环烷基烷基和杂环烷基。
[0132]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-b的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0133][0134]
其中：
[0135]
e3是c原子以及是一个双键；或者e3是-c(h)-以及是一个单键；或者e3是n原子以及是单键；
[0136]r31a
和r
31b
与其连接的c原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪环；
[0137]r31a
和r
31b
与其连接的c原子一起形成4-或5-元任意取代的杂环；
[0138]r32
是-no2、-so2ch3、-so2cf3；
[0139]r33
是h、-cn、-c≡ch、-n(r
34a
)(r
34b
)；
[0140]r34a
是任意取代的c1-6烷基、杂环、环烷基烷基和杂环烷基；
[0141]r34b
是h和c1-4烷基。
[0142]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-c的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0143][0144]
其中：
[0145]
y3是-ch
2-和-o-、r
32
与r
34a
如式i-b定义。
[0146]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-d的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0147][0148]
其中：
[0149]
y3是-ch
2-和-o-、r
32
与r
34a
如式i-b定义。
[0150]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-e的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0151][0152]
其中：
[0153]
y3是-ch
2-以及-o-、r
32
与r
34a
如式i-b定义。
[0154]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-f的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0155][0156]
其中：
[0157]
y3是-ch
2-和-o-、a3、x
31
、x
32
和x
33
如式i-a定义。
[0158]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0159][0160]
其中：
[0161]
y3是-ch
2-和-o-、a3如式i-a定义。
[0162]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-1。
[0163]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-2。
[0164]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-3。
[0165]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-4。
[0166]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-5。
[0167]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-6。
[0168]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-7。
[0169]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-8。
[0170]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-9。
[0171]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-g的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a3是a-10。
[0172]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-h的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0173][0174]
其中：
[0175]
y3是-ch
2-和-o-、x
31
、x
32
、x
33
、r
32
和r
34a
如式i-a定义。
[0176]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或 i-h的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x
31
、 x
32
和x
33
都是-ch＝。
[0177]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-h的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x
31
是-cf＝、x
32
和x
33
都是-ch＝。
[0178]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-h的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x
31
和x
33
都是-ch＝，x
32
是-cf＝。
[0179]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-h的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x
31
和x
32
都是-ch＝，x
33
是-cf＝。
[0180]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-h的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x
31
是-n＝、x
32
和x
33
都是-ch＝。
[0181]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-h的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x
31
和x
33
都是-ch＝，x
32
是-n＝。
[0182]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a、i-f、或i-h的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x
31
和x
32
都是-ch＝，x
33
是-n＝。
[0183]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-c到i-h 中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y3是-o-。
[0184]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-c到i-h 中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y3是-ch
2-。
[0185]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a或i-h 中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
32
是-no2。
[0186]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-g中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
34a
是:
[0187][0188]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a或i-f 到i-h中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
34a
、r
35
、r
36a
和r
37
独立地是：
[0189][0190]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
32a
是h或f, r
34a
如式i-a定义。
[0191][0192]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是具有式i-i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r
34a
是：
[0193][0194]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是下表中的一个或多个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0195]
表1
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202][0203]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是表1-a中的一个或多个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0204]
表1-a
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213][0214]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是表1-b中的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0215]
表1-b
[0216][0217]
在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂是具有通式 (i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
[0218]
[0219]
其中a1环是或
[0220]
取代或未取代的x
11
选自亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基和杂环亚烷基；
[0221]y11
选自(ch2)
n-n(r
11a
)和
[0222]q11
选自o、o(ch2)
1-3
、nr
11c
、nr
11c
(c
1-3
亚烷基)、 oc(＝o)(c
1-3
亚烷基)、c(＝o)o、c(＝o)o(c
1-3
亚烷基)、 nhc(＝o)(c
1-3
亚烷基)、c(＝o)nh和c(＝o)nh(c
1-3
亚烷基)；
[0223]z11
是o或nr
11c
；
[0224]r11
和r
12
独立地选自h、cn、no2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、or1'、sr1'、 nr1'r
1”、cor1'、co2r1'、ocor1'、conr1'r
1”、 conr1'so2r
1”、nr1'cor
1”、nr1'conr
1”r
1”'、 nr1'c＝snr
1”r
1”'、nr1'so2r
1”、so2r1'和so2nr1'r
1”；
[0225]r13
选自h、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、or1'、nr1'r
1”、ocor1'、co2r1'、cor1'、conr1'r
1”、conr1'so2r
1”、c
1-3
亚烷基ch(oh)ch2oh、 so2r1'和so2nr1'r
1”；
[0226]
r1'、r
1”和r
1”'独立地是h、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、c
1-3
亚烷基杂环烷基或杂环烷基；
[0227]
r1'和r
1”或r
1”和r
1”'可与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
[0228]r14
是氢、卤素、c
1-3
烷基、cf3或cn；
[0229]r15
是氢、卤素、c
1-3
烷基、取代的c
1-3
烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
[0230]r16
选自h、cn、no2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、or1'、sr1'、nr1'r
1”、 co2r1'、ocor1'、conr1'r
1”、conr1'so2r
1”、 nr1'cor
1”、nr1'conr
1”r
1”'、nr1'c＝snr
1”r
1”'、 nr1'so2r
1”、so2r1'和so2nr1'r
1”；
[0231]
取代或未取代的r
17
选自氢、烷基、烯基、(ch2)
0-3-环烷基、 (ch2)
0-3-环烯基、(ch2)
0-3-杂环烷基、(ch2)
0-3
芳基和(ch2)
0-3
杂芳基；
[0232]r18
选自氢、卤素、no2、cn、cf3so2和cf3；
[0233]r11a
选自氢、烷基、杂烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基和杂环烷基；
[0234]r11b
是氢或烷基；
[0235]r11c
选自氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基和取代的烷氧基；和
[0236]
n1、r1和s1独立地是1、2、3、4、5或6；
[0237]r21
是so2r2'；
[0238]r22
是烷基，优选c
1-4
烷基,更优选甲基、丙基或异丙基；
[0239]r23
是烷基，优选c
1-4
烷基,更优选甲基、丙基或异丙基；
[0240]r24
是卤素，优选氟、氯；
[0241]r25
是卤素，优选氟、氯；
[0242]r26
选自h、卤素和烷基，优选氟、氯、c
1-4
烷基，更优选甲基、丙基或异丙基；
[0243]r21b
是h或烷基,优选c
1-4
烷基，更优选甲基、丙基或异丙基；
[0244]
n2,r2和s2独立地是1、2、3、4、5或6，更优选r2和s2均是2 且n2是3、4或5,更优选n2、r2和s2均是2；和
[0245]
r2'是烷基，优选c
1-4
烷基，更优选甲基、丙基或异丙基。
[0246]
上述通式(i)、(ii)或(iii)中，在一些实施方式中， r
11
和r
12
或r
12
和r
13
可一起形成环。在其它实施方式中，r1' 和r1"或r1"和r
1”'可与它们所连接的原子一起形成3-7元环。
[0247]
在一些优选的实施方式中，x
11
是亚烷基，和在优选的实施方式中，是c
1-3
亚烷基。
[0248]
在一些实施方式中，y
11
是
[0249][0250]
在优选的实施方式中，n1是2。在其它优选的实施方式中，r
11b
是氢或c
1-3
烷基。
[0251]
在其它优选的实施方式中，q
11
是o、o(ch2)
1-3
、 c(＝o)o(ch2)
1-3
、oc(＝o)(ch2)
1-3
或c(＝o)o(c3h7)
1-3
。在一些实施方式中，q
11
是o、och2、c(＝o)och2、 c(＝o)o(ch2)2、c(＝o)o(ch2)3、oc(＝o)ch2或 c(＝o)o(ch(ch3)ch2)。
[0252]
在一些实施方式中，z
11
是o、nh或n(c
1-3
烷基)。在优选的实施方式中，z
11
是o、nh或nch3。
[0253]
在一些实施方式中，r
11
是so2r1'、so2nr1'r1"、 nr1'sor1"、h或烷基。在一些优选的实施方式中，r
11
是 so2(c
1-3
烷基)、so2n(c
1-3
烷基)2、nhso2(c
1-3
烷基)、h或c
1-3
烷基。r
11
的一个优选的实施方式是so2ch3。
[0254]
在一些实施方式中，r
12
和r
13
独立地是h、c
1-3
烷基或环烷基。r
12
也可以是卤素。在一些优选的实施方式中，r
12
和r
13
独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基或环己基。r
12
也可以是cl或f。
[0255]
在一些实施方式中，r
14
是h或卤素，优选是h、cl或 f。在其它实施方式中，r
15
是h、卤素或c
1-3
烷基，优选是 h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、f或cl。在其它实施方式中，r
16
是h、卤素、烷基或环烷基。在一些优选的实施方式中，r
16
是h、f、cl、c
1-3
烷基、环戊基或环己基。
[0256]
在一些实施方式中，r
17
是(ch2)
0-3-环烷基或(ch2)
0-3-杂环烷基。在优选的实施方式，r
17
是(ch2)
0-3-环烷基，任选被-oh 取代。在一个实施方式中，r
17
是
[0257][0258]
在一些实施方式中，r
18
是cf3so2或cf3。在各种实施方式中，r
11a
、r
11b
和r
11c
独立地是h或c
1-3
烷基。
[0259]
在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂选自下表2 中的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[0260]
表2
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269]
[0270]
[0271]
[0272]
[0273][0274]
在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂为(r)-2-(1-(3
‑ꢀ
(4-(n-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)
‑ꢀ
1h-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)哌啶-4-羰基氧基)乙基膦酸 (即上述表中的化合物72，有时简称为“化合物72”)或其药学上可接受的盐，如下述结构式表示：
[0275][0276]
化合物72以高亲和力与bcl-2，bcl-xl，bcl-w蛋白选择性结合，其ic
50
分别为
1.6nm、4.4nm、9.3nm。化合物72能与 mcl-1微弱结合。化合物72通过化学结构修饰在血液循环中有效地降低了第一代bcl-2抑制剂的血小板毒性缺陷，但是又能够在组织里获得特异酶的激活来有效地杀死肿瘤细胞。其血小板毒性减少了10-30倍，但是活性是第一代bcl-2抑制剂的10倍左右。化合物88是化合物72的活性代谢产物。化合物72是第二代新靶点bcl-2蛋白抑制剂。
[0277]
本发明的bcl-2/bcl-xl抑制剂还可以优选为(r)-1-(3-(4-(n
‑ꢀ
(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1h-吡咯
‑ꢀ
3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)-氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基) 苯氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-甲酸(即上述表中的化合物 88，有时简称为“化合物88”)或其药学上可接受的盐，如下述结构式表示：
[0278][0279]
可以根据wo2014/113413a1中描述的方法来合成本发明药物组合物中的上述bcl-2/bcl-xl抑制剂。
[0280]
上述通式(i)、(ii)或(iii)的化合物已经在 wo2014/113413a1中披露，该专利文献说明书的全部内容以引用的方式并入本文。上述通式(iv)在pct/cn2019/070508中披露，该专利文献说明书的全部内容以引用的方式并入本文。
[0281]
在一些实施方式中，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼 (ibrutinib)、icp-022、acalabrutinib(acp-196)、 bgb3111、ono/gs-4059、spebrutinib(cc-292或avl
‑ꢀ
292)、cnx-774、olmutinib(hm61713，bi1482694)、 m7583、hm71224、pci-32765外消旋体(pci-32765 racemate)、gdc-0853、ono-4059、赞鲁替尼 (zanubrutinib)、rn486、pci-32765、cgi-1746、ql47、 lfm-a13、(
±
)-赞鲁替尼((
±
)-zanubrutinib)、sns-062、 bms-935177、btk抑制剂2、evobrutinib、依鲁替尼-生物素 (ibrutinib-biotin)、bmx-in-1、gdc-0834和cb1763。优选地，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼、acalabrutinib(acp
‑ꢀ
196)和bgb3111。更优选地，所述btk抑制剂是依鲁替尼，其具有下述结构：
[0282]
[0283]
在一些实施方式中，所述组合产品呈药物组合物的形式。
[0284]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式，或所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式。
[0285]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用，或其中所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用。
[0286]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂先后施用的时间间隔可为约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、或约12周。
[0287]
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，各自呈单独的剂量单元形式)的含有所述 bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂的本发明的组合产品，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5 次或6次。
[0288]
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，剂量单元形式)的含有所述bcl-2抑制剂或 bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂的本发明的组合产品，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
[0289]
在一些实施方式中，所述组合产品可以通过下述方式施用：口服、口腔、吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道粘膜、透黏膜、局部给药，鼻或肠道给药；注射给药，如肌肉注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内、脑部直接给药、原位给药、皮下、腹腔内、静脉注射、关节内滑膜、胸骨内、肝内、病灶内，颅内、腹腔、鼻腔、或眼内注射或其他药物递送方式。
[0290]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025-1500mg/日的量给药。优选地，所述 bcl-2抑制剂的每日给药量是1mg、5mg、10mg、20mg、 30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、 150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、460mg、470mg、480mg、487mg、490mg、500mg、550mg、 600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、 950mg、1000mg，以及所述各量之间的范围，例如，1mg
‑ꢀ
1000mg、30mg-900mg、30mg-800mg、30mg-900mg、30mg
‑ꢀ
800mg、30mg-700mg、30mg-600mg、30mg-500mg、30mg
‑ꢀ
490mg、30mg-487mg等，且所述btk抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025-1000mg/日的量给药。
[0291]
在某些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂可以以约 0.005-约500mg/日、优选约0.05-约250mg/日、更优选约0.5
‑ꢀ
约100mg/日的量给药。在某些实施方案中，所述bcl-2/bcl-xl 抑制剂以约10mg/周至约1000mg/周、约10mg/周至约900 mg/周、约10mg/周至约800mg/周、约10mg/周至约700mg/ 周、约10mg/周至约640mg/周、约10mg/周至约600mg/周、约10mg/周至约500mg/周、约10mg/周至约400mg/周、约 10mg/周至约300mg/周、约10mg/周至约200mg/周、或约 20mg/周至约100mg/周的量，例如约10、15、20、25、30、 35、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、 150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、 700、750、800、850、900、950、1000mg/周的量给药，且所述btk抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025
‑ꢀ
1000mg/日的量给药。在某些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂以每剂量约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、 100、150、200、250、300、350、400、450或500毫克的量给药。在某些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂以每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次的频率给药。
[0292]
优选地，所述btk抑制剂的每日给药量是10mg、20mg、 30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、73mg、80mg、90mg、 97.6mg、100mg、122mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、460mg、470mg、480mg、487mg、 490mg、500mg，550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、 800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg，以及所述各量之间的范围，例如，10mg-1000mg、20mg-950mg、30mg
‑ꢀ
900mg、50mg-650mg、60mg-600mg、70mg-450mg、73mg
‑ꢀ
400mg、73mg-550mg、73mg-522mg、97.6mg-600mg、97.6mg
‑ꢀ
600mg、97.6mg-700mg、97.6mg-800mg、97.6mg-950mg、 122mg-500mg、122mg-600mg、122mg-700mg、122mg
‑ꢀ
800mg、97.6mg-900mg、73mg-1000mg等。
[0293]
在一些实施方式中，所述组合产品还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0294]
在一些实施方式中，所述组合产品呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂和注射剂的形式。
[0295]
在本发明的第二方面涉及bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。在一些实施方式中，所述疾病对btk抑制剂不响应或者耐药。在某些实施方式中，所述疾病对依鲁替尼不响应或者耐药。
[0296]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是如在本发明的第一方面中所具体描述的那些化合物(例如，化合物i-a、化合物 i-b、化合物i-c、化合物i-d、化合物i-e、化合物i-f、化合物 i-g、化合物i-h、化合物i-i)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0297]
在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂是如在本发明的第一方面中所具体描述的那些化合物(例如，化合物i、 ii、iii或iv)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂是化合物72或化合物88。
[0298]
在一些实施方式中，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼 (ibrutinib)、icp-022、acalabrutinib(acp-196)、 bgb3111、ono/gs-4059、spebrutinib(cc-292或avl
‑ꢀ
292)、cnx-774、olmutinib(hm61713，bi1482694)、 m7583、hm71224、pci-32765外消旋体(pci-32765 racemate)、gdc-0853、ono-4059、赞鲁替尼 (zanubrutinib)、rn486、pci-32765、cgi-1746、ql47、 lfm-a13、(
±
)-赞鲁替尼((
±
)-zanubrutinib)、sns-062、 bms-935177、btk抑制剂2、evobrutinib、依鲁替尼-生物素 (ibrutinib-biotin)、bmx-in-1、gdc-0834和cb1763。优选地，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼、acalabrutinib(acp
‑ꢀ
196)和bgb3111。更优选地，所述btk抑制剂是依鲁替尼。
[0299]
在一些实施方式中，所述药物呈药物组合物的形式。
[0300]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式，或者所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式。
[0301]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用，或者所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用。
[0302]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂先后施用的时间间隔可为约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约 3周、约4周、约5周、约6周、约8周、或约12周。
[0303]
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，各自呈单独的剂量单元形式)的含有所述 bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂的本
发明的药物，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或 6次。
[0304]
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，剂量单元形式)的含有所述bcl-2抑制剂或 bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂的本发明的药物，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
[0305]
在一些实施方式中，所述药物可以通过下述方式施用：口服、口腔、吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道粘膜、透黏膜、局部给药，鼻或肠道给药；注射给药，如肌肉注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内、脑部直接给药、原位给药、皮下、腹腔内、静脉注射、关节内滑膜、胸骨内、肝内、病灶内，颅内、腹腔、鼻腔、或眼内注射或其他药物递送方式。
[0306]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及所述btk抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日给药量如在上述发明详述中的本发明第一方面所述。
[0307]
在一些实施方式中，所述疾病是癌症。在一些实施方式中，所述癌症对btk抑制剂不响应或者耐药。在某些实施方式中，所述癌症对依鲁替尼不响应或者耐药。
[0308]
进一步地，在本发明中所述的癌症包括但不限于选自下述的癌症：肾上腺癌、淋巴上皮瘤、腺样细胞癌、淋巴瘤、听神经瘤、急性淋巴细胞白血病、肢端黑色素瘤、急性髓系白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性嗜酸粒细胞白血病、肝癌、急性红细胞白血病、小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、非小细胞肺癌、急性巨核细胞白血病、malt淋巴瘤、急性单核细胞白血病、恶性纤维组织细胞瘤、急性早幼粒细胞白血病、恶性外周神经鞘瘤、腺癌、恶性海马肿瘤、腺样囊性癌、套细胞淋巴瘤、腺瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、肥大细胞白血病、腺鳞癌、纵隔生殖细胞肿瘤、脂肪组织肿瘤、乳腺髓样癌、肾上腺皮质癌、甲状腺髓样癌、成人 t细胞白血病/淋巴瘤、成神经管细胞瘤、侵袭性nk细胞白血病、黑色素瘤、艾滋病相关淋巴瘤、脑膜瘤、肺泡横纹肌肉瘤、默克尔细胞癌、肺泡软组织肉瘤、间皮瘤、成釉细胞瘤、转移性尿路上皮癌、间变性大细胞淋巴瘤、混合苗勒氏肿瘤、甲状腺未分化癌、粘液性肿瘤、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉组织肿瘤、血管肉瘤、蕈样真菌病、星形细胞瘤、粘液样脂肪肉瘤、非典型畸形性横纹肌样瘤、粘液瘤、b细胞慢性淋巴细胞白血病、粘液肉瘤、b细胞幼淋巴细胞白血病、鼻咽癌、b细胞淋巴瘤、神经鞘瘤、基底细胞癌、神经母细胞瘤、胆道癌、神经纤维瘤、膀胱癌、神经瘤、胚细胞瘤、结节性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布伦纳瘤、少突细胞瘤、褐色肿瘤、少突神经胶质瘤、伯基特氏淋巴瘤、嗜酸细胞瘤乳腺癌、鞘膜脑膜瘤、脑癌、视神经肿瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、软骨肿瘤、肺上沟瘤、水泥瘤、乳头状甲状腺癌、骨髓瘤、副神经节瘤、软骨瘤、松果体母细胞瘤、脊索瘤、松果细胞瘤、绒毛膜癌、垂体瘤、脉络丛乳头状瘤、垂体腺瘤、肾透明细胞肉瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、浆细胞瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、多胚胎瘤、宫颈癌、前驱体t淋巴母细胞淋巴瘤、结直肠癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、德戈斯病、原发性积液淋巴瘤、增生性小圆细胞瘤、原发性腹膜癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、前列腺癌、胚胎发育不良的神经上皮肿瘤、胰腺癌、无性细胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假粘液瘤、内分泌腺肿瘤、肾细胞癌、内胚窦瘤、肾髓样癌、肠病相关的t细胞淋巴瘤、视网膜母细胞瘤、食道癌、横纹肌瘤、胎中胎、横纹肌肉瘤、纤维瘤、richter’s征转化、纤维肉瘤、直肠癌、滤泡性淋巴瘤、肉瘤、滤泡性甲状腺癌、神经鞘瘤病、神经节细胞瘤、精原细胞瘤、胃肠癌、支持细胞瘤、生殖细胞肿瘤、性索-性腺间质瘤、妊娠绒毛膜癌、印戒细胞癌、巨细胞成纤维细胞瘤、皮肤癌、骨巨细胞瘤、
小蓝圆细胞瘤、胶质瘤、小细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、软组织肉瘤、胶质瘤、生长抑素瘤、胶质瘤病、煤烟疣、胰高血糖素瘤、脊柱肿瘤、性腺母细胞瘤、脾边缘区淋巴瘤、颗粒细胞瘤、鳞状细胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、胆囊癌、sezary疾病、胃癌、小肠癌、毛细胞白血病、鳞状细胞癌、血管母细胞瘤、胃癌、头颈癌、t细胞淋巴瘤、血管外皮细胞瘤、睾丸癌、血液系统恶性肿瘤、肉瘤肝母细胞瘤、甲状腺癌、肝脾t 细胞淋巴瘤、移行细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、非霍奇金淋巴瘤、脐尿管癌、浸润性小叶癌、泌尿生殖系统癌、肠癌、尿路上皮癌、肾癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宫癌、恶性雀斑样痣、疣状癌、致死性中线癌、视觉通路胶质瘤、白血病、外阴癌、睾丸间质细胞瘤、阴道癌、脂肪肉瘤、瓦尔登斯特伦的巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia，wm)、肺癌、腺淋巴瘤、淋巴管瘤、肾母细胞瘤和淋巴管肉瘤。
[0309]
优选地，所述癌症选自：急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病混合谱系白血病、nut中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌症、前列腺癌和乳腺癌。
[0310]
优选地，所述癌症是恶性血液病。
[0311]
更优选地，所述恶性血液病选自：急性髓细胞性白血病 (aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)/小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、边缘区淋巴瘤 (mzl)、慢性骨髓性白血病(cml)、套细胞淋巴瘤 (mcl)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)、多发性骨髓瘤(mm)。更优选地，所述恶性血液病选自弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)和滤泡性淋巴瘤(fl)。
[0312]
优选地，所述癌症是b细胞增生性疾病。更优选地，所述 b细胞增生性疾病选自：弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、b细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma)/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
[0313]
在一些实施方式中，所述疾病是自身免疫疾病。在一些实施方式中，所述自身免疫疾病对btk抑制剂不响应或者耐药。在某些实施方式中，所述自身免疫疾病对依鲁替尼不响应或者耐药。
[0314]
进一步地，在本发明中所述的自身免疫疾病包括但不限于选自下述的自身免疫疾病：炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病 (still’s disease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎(hashimoto
′
sthyroiditis)、奥德甲状腺炎 (ord
′
s thyroiditis)、格雷夫斯病(graves
′
disease)、类风湿性关节炎综合征(syndrome)、多发性硬化症、传染性神经元炎(guillain-barr
é
syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(addison
′
s disease)、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻(coeliac disease)、古德帕斯彻综合征 (goodpasture
′
s syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征 (reiter
′
s syndrome)、高
安动脉炎(takayasu
′
s arteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病 (wegener
′
sgranulomatosis)、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直和外阴痛。
[0315]
在一些实施方式中，所述疾病是炎性疾病。在一些实施方式中，所述炎性疾病对btk抑制剂不响应或者耐药。在某些实施方式中，所述炎性疾病对依鲁替尼不响应或者耐药。
[0316]
进一步地，在本发明中所述的炎性疾病包括但不限于选自下述的炎性疾病：哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
[0317]
在本发明的第三方面涉及一种用于预防和/或治疗疾病的组合产品，所述组合产品包含bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂，所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。进一步地，所述癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病包括但不限于如在上述发明详述中本发明的第二方面所述的那些癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。进一步地，所述疾病对btk 抑制剂(例如依鲁替尼)不响应或者耐药。
[0318]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是如在本发明的第一方面中所具体描述的那些化合物(例如，化合物i-a、化合物 i-b、化合物i-c、化合物i-d、化合物i-e、化合物i-f、化合物 i-g、化合物i-h、化合物i-i)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0319]
在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂是如在本发明的第一方面中所具体描述的那些化合物(例如，化合物i、 ii、iii或iv)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂是化合物72或化合物88。
[0320]
在一些实施方式中，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼 (ibrutinib)、icp-022、acalabrutinib(acp-196)、 bgb3111、ono/gs-4059、spebrutinib(cc-292或avl
‑ꢀ
292)、cnx-774、olmutinib(hm61713，bi1482694)、 m7583、hm71224、pci-32765外消旋体(pci-32765 racemate)、gdc-0853、ono-4059、赞鲁替尼 (zanubrutinib)、rn486、pci-32765、cgi-1746、ql47、 lfm-a13、(
±
)-赞鲁替尼((
±
)-zanubrutinib)、sns-062、bms-935177、btk抑制剂2、evobrutinib、依鲁替尼-生物素 (ibrutinib-biotin)、bmx-in-1、gdc-0834和cb1763。优选地，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼、acalabrutinib(acp
‑ꢀ
196)和bgb3111。更优选地，所述btk抑制剂是依鲁替尼。
[0321]
在一些实施方式中，所述组合产品呈药物组合物的形式。
[0322]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式，或者所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式。
[0323]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用，或者所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用。
[0324]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂先后施
用的时间间隔可为约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约 3周、约4周、约5周、约6周、约8周、或约12周。
[0325]
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，各自呈单独的剂量单元形式)的含有所述 bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂的本发明的组合产品，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5 次或6次。
[0326]
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，剂量单元形式)的含有所述bcl-2抑制剂或 bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂的本发明的组合产品，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
[0327]
在一些实施方式中，所述组合产品可以通过下述方式施用：口服、口腔、吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道粘膜、透黏膜、局部给药，鼻或肠道给药；注射给药，如肌肉注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内、脑部直接给药、原位给药、皮下、腹腔内、静脉注射、关节内滑膜、胸骨内、肝内、病灶内，颅内、腹腔、鼻腔、或眼内注射或其他药物递送方式。
[0328]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及所述btk抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日给药量如在上述发明详述中的本发明第一方面所述。
[0329]
在本发明的第四方面涉及一种预防和/或治疗疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂，所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。进一步地，所述癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病包括但不限于如在上述发明详述中本发明的第二方面所述的那些癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。进一步地，所述疾病对btk抑制剂(例如依鲁替尼)不响应或者耐药。
[0330]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂是如在本发明的第一方面中所具体描述的那些化合物(例如，化合物i-a、化合物i-b、化合物i-c、化合物i-d、化合物i-e、化合物i-f、化合物 i-g、化合物i-h、化合物i-i)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0331]
在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂是如在本发明的第一方面中所具体描述的那些化合物(例如，化合物i、 ii、iii或iv)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂是化合物72或化合物88。
[0332]
在一些实施方式中，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼 (ibrutinib)、icp-022、acalabrutinib(acp-196)、 bgb3111、ono/gs-4059、spebrutinib(cc-292或avl
‑ꢀ
292)、cnx-774、olmutinib(hm61713，bi1482694)、 m7583、hm71224、pci-32765外消旋体(pci-32765 racemate)、gdc-0853、ono-4059、赞鲁替尼 (zanubrutinib)、rn486、pci-32765、cgi-1746、ql47、 lfm-a13、(
±
)-赞鲁替尼((
±
)-zanubrutinib)、sns-062、 bms-935177、btk抑制剂2、evobrutinib、依鲁替尼-生物素 (ibrutinib-biotin)、bmx-in-1、gdc-0834和cb1763。优选地，所述btk抑制剂选自：依鲁替尼、acalabrutinib(acp
‑ꢀ
196)和bgb3111。更优选地，所述btk抑制剂是依鲁替尼。
[0333]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂呈药物组合物的形式，或所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂呈药物组合物的形式。
[0334]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式，或所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式。
[0335]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用，或其中所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用。
[0336]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂先后施用的时间间隔可为约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约 3周、约4周、约5周、约6周、约8周、或约12周。
[0337]
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，各自呈单独的剂量单元形式)的所述bcl-2 抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
[0338]
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，剂量单元形式)的所述bcl-2抑制剂或bcl
‑ꢀ
2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂，每天施用包括但不限于：1 次、2次、3次、4次、5次或6次。
[0339]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂可以通过下述方式施用：口服、口腔、吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道粘膜、透黏膜、局部给药，鼻或肠道给药；注射给药，如肌肉注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内、脑部直接给药、原位给药、皮下、腹腔内、静脉注射、关节内滑膜、胸骨内、肝内、病灶内，颅内、腹腔、鼻腔、或眼内注射或其他药物递送方式。
[0340]
在一些实施方式中，所述bcl-2抑制剂每天的施用量是 0.017mg/kg、0.083mg/kg、0.17mg/kg、0.33mg/kg、0.5mg/kg、 0.67mg/kg、0.83mg/kg、1mg/kg、1.16mg/kg、1.33mg/kg、 1.5mg/kg、1.67mg/kg、2.5mg/kg、3.33mg/kg、4.17mg/kg、 5mg/kg、5.83mg/kg、6.67mg/kg、7.5mg/kg、7.67mg/kg、 7.83mg/kg、8mg/kg、8.12mg/kg、8.16mg/kg、8.33mg/kg、 9.17mg/kg、10mg/kg、10.83mg/kg、11.66mg/kg、12.5mg/kg、 13.33mg/kg、14.17mg/kg、15mg/kg、15.83mg/kg、16.67mg，以及所述各施用量之间的范围，例如，0.017mg-16.67mg/kg、 0.083mg-16.67mg/kg、0.17mg-16.67mg/kg、0.33mg
‑ꢀ
16.67mg/kg、0.5mg-15mg/kg、0.5mg-13.33mg/kg、0.5mg
‑ꢀ
11.67mg/kg、0.5mg-10mg/kg、0.5mg-8.33mg/kg、0.5mg
‑ꢀ
8.16mg/kg、0.5mg-8.12mg/kg等，且所述btk抑制剂每天的施用量是0.17mg/kg、0.33mg/kg、0.5mg/kg、0.67mg/kg、 0.83mg/kg、1mg/kg、1.17mg/kg、1.22mg/kg、1.33mg/kg、 1.5mg/kg、1.62mg/kg、1.67mg/kg、2.03mg/kg、2.5mg/kg、 3.33mg/kg、4.17mg/kg、5mg/kg、5.83mg/kg、6.67mg/kg、 7.5mg/kg、7.67mg/kg、7.83mg/kg、8mg/kg、8.17mg/kg、 8.33mg/kg，以及所述各量之间的范围，例如，0.17mg
‑ꢀ
8.33mg/kg、0.33mg-7.5mg/kg、0.5mg-6.67mg/kg、0.83mg
‑ꢀ
5.83mg/kg、1mg-5mg/kg、1.16mg-4.17mg/kg、1.22mg
‑ꢀ
3.33mg/kg、1.22mg-2.5mg/kg、1.22mg-2.03mg/kg、1.62mg
‑ꢀ
8.33mg/kg、1.62mg-8mg/kg、1.62mg7.5mg/kg、1.62mg
‑ꢀ
5mg/kg、1.62mg-2.5mg/kg、1.22mg-1.62mg/kg等。在某些实施方案中，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂以约10mg/周至约1000mg/ 周、约10mg/周至约900mg/周、约10mg/周至约800mg/周、约10mg/周至约700mg/周、约10mg/周至约640mg/周、约 10mg/周至约600mg/周、约10mg/周至约500mg/周、约10 mg/周至约400mg/周、约10mg/周至约300mg/周、约10mg/ 周至约200mg/周、或约20mg/周至约100mg/周的量，例如约 10、15、20、25、30、35、40、50、55、60、65、70、75、 80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、 450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、 1000mg/周的量给药。
[0341]
最后，wo 2018/027097以其整体并为了所有目的通过引用并入本文。
具体实施方式
[0342]
下面通过具体的实施例、对照例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例、对照例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0343]
实施例1.本发明所使用的一般实验方法
[0344]
(1)wst实验
[0345]
通过基于水溶性四唑盐(wst)的cck-8(cell countingkit-8,细胞计数试剂盒-8)实验检测抗增殖作用(购自上海李记医药科技有限公司)(请参考ishiyama m,tominaga h,shigam et al.,a combined assay of cell viability and in vitrocytotoxicity with a highly water-soluble tetrazolium salt,neutralred and crystal violet.biol.pharm.bull 19(11)1518-1520(1996), vol.19,no.11和tominaga h,ishiyama m,ohseto f et al.,awater-soluble tetrazolium salt useful for colorimetric cellviability assay.anal.commun.,1999,36,47-50)。细胞接种于 96孔板中，并以不同浓度受试物处理72小时。通过使用9个不同浓度btk抑制剂(例如，依鲁替尼，其中在10-2
至102中间按3被梯度选取9个浓度)与3个不同浓度的化合物6(具体请参见图1)作用72小时，测试化合物6与该药物的联合作用。每个测试剂量做3复孔。
[0346]
通常，选择受试物9个系列剂量，100μl/孔加到96孔板。对于联合实验，2个受试物的终体积为100μl/孔。每个测试剂量做3复孔。在同一培养板上选3-6孔加入100μl稀释液作为对照组，另设3-6孔作为空白对照。除空白对照孔外，每孔加入100μl细胞悬液(含有合适细胞数，以确保需要检测时细胞对照组的细胞刚好铺满孔底面)到相同96孔板。培养板于 37℃，co2培养箱中培养72小时。培养结束时，对于贴壁细胞，除去待测孔内旧液，加入100μl/孔cck-8检测液(含 10％cck-8，5％fbs的相应培养基)。对于悬浮细胞，直接加入20μl/孔cck-8原液。培养板继续37℃，co2培养箱中孵育2-4小时。
[0347]
酶标仪(spectramax plus 384，molecular devices， llc.，us)a450nm检测od值。使用3复孔平均od值，通过下列公式计算细胞存活率百分比：
[0348]
(o.d.测试孔
–
o.d.空白对照孔)/(o.d.细胞对照孔
‑ꢀ
o.d.空白对照孔)
×
100。
[0349]
使用graphpad prism 6.0软件的非线性回归数据分析方法计算ic
50
。
[0350]
对于联合用药的实验，通过单药对照的3复孔平均od值归一化处理后计算细胞存活率。通过进行联合曲线与单药曲线的ic50比较，结合观察联合用药组曲线是否左移来确定2个化合物的协同作用。
[0351]
(2)体内药效学实验评估方法
[0352]
通过细胞接种法建立人肿瘤免疫缺陷小鼠皮下异种移植瘤模型：收集对数生长期的肿瘤细胞，计数后重悬于1
×
pbs，调整细胞悬液浓度至2.5-5
×
107/ml。用1ml注射器(4号针头) 在免疫缺陷小鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，5-10
×
106/0.2ml/ 鼠。所有动物实验操作严格遵守吉玛基因股份有限公司和苏州亚盛药业有限公司实验动物使用和管理规范。相关参数的计算参考中国cfda《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》。实验用动物来源如下表所示：
[0353]
表2实验用动物来源
[0354][0355][0356]
实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均体积100-200mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药。每天观察动物的状态以及有无死亡等情况发生。常规监测包括了肿瘤生长及给药对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性、摄食和饮水情况、体重增加或降低情况、眼睛、被毛及其它异常情况。实验过程中观察到的死亡和临床症状均记录在原始数据中。整个给药、小鼠体重及肿瘤体积的测量操作均在超净工作台中进行。根据实验方案要求，末次给药结束后，收集血浆和肿瘤组织，称重并拍照记录。血浆和肿瘤样本-80℃冻存备用。
[0357]
肿瘤体积(tumor volume，tv)的计算公式为： tv＝a
×
b2/2。其中a、b分别代表肿瘤测量长和宽。相对肿瘤体积(relative tumor volume，rtv)计算公式为：rtv＝v
t
/v1。其中v1为分组给药时的肿瘤体积，v
t
为给药后某天测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率t/c (％)，计算公式分别为：相对肿瘤增殖率t/c(％)＝ (t
rtv
/c
rtv
)
×
100％，t
rtv
为治疗组rtv，c
rtv
为溶媒对照组rtv；肿瘤缓解率(％)为治疗后荷瘤小鼠出现sd(疾病稳定)、pr(肿瘤部分消退)及cr(肿瘤完全消退)的数目除以本组小鼠总数
×
100％。
[0358]
动物体重变化(change of body weight，％)＝(测量体重
ꢀ‑
分组时体重)/分组时体重
×
100％。
[0359]
疗效评价标准：根据中国cfda《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》(2006年11月)，t/c(％)值≤ 40％并经统计学分析p《0.05为有效。若小鼠的体重下降超过 20％或药物相关的死亡数超过20％，则认为该药物剂量具有严重毒性。
[0360]
协同性分析采用以下公式：协同因子＝((a/c)
×ꢀ
(b/c))/(ab/c)；a＝a药单药组的rtv值；b＝b药单药组的 rtv值；c＝溶媒对照组的rtv值，ab＝ab联合用药组的 rtv值(clarke r.issues in experimental design and endpointanalysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo inbreast cancer and other models[j].breast cancer research& treatment,1997,46(2-3):255-278)。若协同因子》1，则具有
协同作用；若协同因子＝1，则具有相加作用；若协同因子《1，则具有拮抗作用。
[0361]
实施例2.bcl-2抑制剂的示例性化合物(化合物3、6和 13)的制备
[0362]
(1)2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-((3-硝基-4-(((四氢
‑ꢀ
2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰)苯甲酰胺的合成(化合物 3)
[0363][0364]
2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺 [3.5]壬-6-烯-的混合物7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(1.75g， 3mmol)，3-硝基-4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺 (1.43g，4.5)在室温下使edci(1.15g，6mmol)和4-(n，n-二甲基氨基)吡啶(550mg，4.5mmol)和二氯甲烷(40ml)反应过夜，然后加入水。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱纯化，得到2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-n
‑ꢀ
((3-硝基-4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰)苯甲酰胺 (1.7g，64.4％)，为黄色固体。
[0365]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.70(d,j＝2.3hz,1h),8.01 (d,j＝2.7hz,1h),7.87(d,j＝9.2,2.3hz,1h),7.66(d,j＝8.9 hz,1h),7.55(d,j＝2.7hz,1h),7.47(d,j＝3.4hz,1h),7.38(d, j＝8.4hz,2h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),6.97(d,j＝9.2hz,1h), 6.77(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),6.44(d,j＝3.4hz,1h),6.34(d,j＝ 2.4hz,1h),4.02
–
3.94(m,3h),3.66(s,3h),3.49
–
3.38(m,2h), 3.41
–
3.25(m,7h),2.42(s,3h),2.26(s,3h),2.00
–
1.67(m,4h), 1.45
–
1.38(m,2h)。
[0366]
(2)(r)-n-((4-(((1,4-二烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基) 磺酰)-2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基) 螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成(化合物 13)
[0367][0368]
采用类似于合成化合物3所述的方法制备标题化合物。
[0369]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.66(d,j＝2.4hz,1h),7.99 (d,j＝2.4hz,1h),7.84(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.64(d,j＝8.9 hz,1h),7.51(d,j＝2.4hz,2h),7.45(d,j＝3.3hz,1h),7.37(d, j＝8.4hz,2h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),6.94(d,j＝9.2hz,1h), 6.76(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),6.40(d,j＝3.3hz,1h),6.36(d,j＝ 2.3hz,1h),3.87(dd,j＝11.8,4.2hz,3h),3.83
–
3.70(m,3h), 3.67(s,2h),3.62(dd,j＝11.7,2.9hz,1h),3.51
–
3.41(m,2h), 3.40
–
3.35(m,1h),3.29(dq,j＝3.2,1.6hz,1h),2.41(s,2h), 2.26(s,2h),2.00
–
1.77(m,6h).
[0370]
同样地，类似于合成化合物13所述的方法制备(化合物6)，具体参考wo2018/027097。
[0371]
实施例3.依鲁替尼单药以及依鲁替尼和化合物6联合用药对不同恶性肿瘤细胞的影响
[0372]
(1)实验方法如实施例1第(1)部分所述。在wst实验中测定依鲁替尼单药以及依鲁替尼和化合物6联合用药在下述恶性肿瘤细胞中的细胞存活率(％)：oci-ly8(弥漫性大b 细胞淋巴瘤(dlbcl))、su-dhl-4(弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、oci-ly1(弥漫性大b细胞淋巴瘤 (dlbcl))、dohh2(滤泡性淋巴瘤(fl))、rpmi
‑ꢀ
8226(多发性骨髓瘤(mm))、kms-11(多发性骨髓瘤 (mm))、z-138(套细胞淋巴瘤(mcl))。
[0373]
(2)实验结果
[0374]
如图1所示，在多种血液学恶性肿瘤细胞中，化合物6与btk抑制剂依鲁替尼联合用药，对肿瘤细胞的增殖抑制作用增强。
[0375]
具体地，在oci-ly8(dlbcl)中，依鲁替尼单药的抑制增殖的ic50为21.78，而依鲁替尼与化合物6(0.1μm、0.3μm、0.6μm)的抑制增殖的ic50分别为10.88、6.06和3.00；在su-dhl-4(dlbcl)中，依鲁替尼单药的抑制增殖的ic50为2.343，而依鲁替尼与化合物6(0.4μm、1.2μm、3.6μm)的抑制增殖的ic50分别为0.14、0.084和0.066；在oci-ly1(dlbcl)中，依鲁替尼单药的抑制增殖的ic50为0.132，而依鲁替尼与化合物6(0.01μm、0.02μm、0.03μm)的抑制增殖的ic50分别为0.019、0.007和0.002；在dohh2(fl)中，依鲁替尼单药的抑制增殖的ic50为0.021，而依鲁替尼与化合物6(0.001μm、0.005μm、0.02μm)的抑制增殖的ic50分别为5.967
×
10-4
、2.162
×
10-4
和4.957
×
10-4
；在rpmi-8226(mm)中，依鲁替尼单药的抑制增殖的ic50为18.69，而依鲁替尼与化合物6(3μm、6μm、9μm)的抑制增殖的ic50分别为4.397、3.217和3.63；在kms-11(mm)中，依鲁替尼单药的抑制增殖的ic50为14.85，而依鲁替尼与化合物6(1μm、2.5μm、5μm)的抑制增殖的ic50分别为9.062、7.203和7.227；在z-138(mcl)中，依鲁替尼单药的抑制增殖的ic50为10.6，而依鲁替尼与化合物6(4μm、6μm、10μm)的抑制增殖的ic50分别为3.371、3.531和1.663。
[0376]
(3)小结
[0377]
由此可见，体外实验中，当化合物6与靶向治疗药物(即btk抑制剂)联合使用时，化合物6在血液学恶性肿瘤的体外抗增殖活性得到进一步增强，且通过联合给药曲线与单药曲线的ic50进行比较，观察到联合用药组曲线左移，联合用药组的ic50值比各自单药的ic50值均小。因此，依鲁替尼与化合物6联用具有协同作用。
[0378]
实施例4.依鲁替尼单药以及依鲁替尼和化合物6联合用药对人源oci-ly1细胞系dlbcl小鼠异种移植瘤模型的影响
[0379]
(1)实验方法如实施例1第(2)部分所述。本实验在来源于人oci-ly1细胞系的dlbcl异种移植模型(请参见donnous,galandc,touitouvetal.,murinemodelsofb-celllymphomas:promisingtoolsfordesigningcancertherapies.advancesinhematology,volume2012,articleid701704,13pages和benetpera,tiffanytang,rossellamarulloetal.,combinatorialepigenetictherapyindiffuselargebcelllymphomapre-clinicalmodelsandpatients.clinepigenetics.2016；8:79)中评价了化合物6和依鲁替尼的联合治疗作用。简言之，当平均肿瘤体积达到约90mm3时，开始分组给药。依鲁替尼给药剂量为15mg/kg，i.v.，qd，从分组当天开始给药，持续3周。化合物6按100mg/kg，p.o.，qd，从分组后第8天开始给药，持续3周。另外设置了依鲁替尼与化合物6的联合用药组(依鲁替尼15mg/kg，i.v.，qd+化合物6100mg/kg，p.o.，qd)。
[0380]
(2)实验结果
[0381]
由于此模型肿瘤生长缓慢，初期药物效果不明显，在分组后第13天，停止给药，进入观察期。
[0382]
在分组后第43天，化合物6组表现良好的瘤生长抑制作用，t/c％值为4％(p《0.001；包括1/5cr和1/5pr，缓解率为20％)(图2a和表3)。依鲁替尼在此模型效果有限，t/c％为58％(p》0.05)。而联合用药则显著加强药效，t/c％为0％(p《0.001比较溶媒对照；
vivo.british journal of pharmacology(2012) 167 881-891.)，评估化合物6与btk抑制剂依鲁替尼联合用药的抗肿瘤作用。
[0389]
(2)实验结果
[0390]
如图3a和表4所示，在治疗32天后，依鲁替尼(25 mg/kg)治疗组的t/c值为48％。化合物6(100mg/kg)单药和与依鲁替尼联合用药的t/c值分别为19％(p《0.01，与溶媒对照组比较)和8％(p《0.001，与溶媒对照组比较； p《0.001，与化合物6单药组比较；p《0.01，与依鲁替尼单药组比较)。
[0391]
表4.化合物6单药或与依鲁替尼联合用药在人dohh2(fl) 小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用
[0392][0393]
(3)小结
[0394]
化合物6与依鲁替尼联合用药无明显副作用(图3b)，可显著增加单药在人dohh2(fl)小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤效果，且具有显著的协同作用(协同因子为1.21大于 1)。因此，化合物6与依鲁替尼联合用药可能在临床为滤泡性淋巴瘤(fl)患者带来获益。
[0395]
实施例6依鲁替尼单药以及依鲁替尼和化合物6联合用药对在人源dohh2细胞系fl小鼠异种移植瘤模型的影响
[0396]
(1)实验方法如实施例1第(2)部分所述。本实验建立了dohh2细胞来源的fl小鼠异种移植瘤模型(同实施5)，评估化合物6与btk抑制剂依鲁替尼联合用药的抗肿瘤作用。
[0397]
(2)实验结果
[0398]
如图4a和表5所示，在治疗35天后，依鲁替尼(20 mg/kg)治疗组的t/c值为67.7％(与溶媒对照组比较无明显差异)。化合物6(50mg/kg)单药和与依鲁替尼联合用药的 t/c值分别为44.40％(p《0.001，与溶媒对照组比较)和 21.8％(p《0.001，与溶媒对照组比较；p《0.01，与化合物6单药组比较；p《0.05，与依鲁替尼单药组比较)
[0399]
表5.化合物6单药或与依鲁替尼联合用药在人dohh2(fl) 小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用
[0400][0401]
(3)小结
[0402]
化合物6与依鲁替尼联合用药无明显副作用(4b)，可显著增加单药在人dohh2(fl)小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤效果，且具有显著的协同作用(协同因子为1.3大于1)。因此，化合物6与依鲁替尼联合用药可能在临床为滤泡性淋巴瘤 (fl)患者带来获益。
[0403]
实施例7.依鲁替尼单药以及依鲁替尼和化合物6联合用药对人源oci-ly1细胞系dlbcl小鼠异种移植瘤模型的影响
[0404]
(1)实验方法如实施例1第(2)部分所述。本实验在来源于人oci-ly1细胞系的dlbcl异种移植模型(同实施4) 中评价了化合物6和依鲁替尼的联合治疗作用。
[0405]
(2)实验结果
[0406]
如图5a和表6所示，在分组后第36天，联合用药组相对于依鲁替尼单药组在rtv值方面具有显著性差异。
[0407]
表6.化合物6单药或与依鲁替尼联合用药在人oci-ly1 (dlbcl)小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用
[0408][0409]
(3)小结
[0410]
化合物6与依鲁替尼联合用药无明显副作用(图5b)，可显著增加单药在oci-ly1细胞的dlbcl模型中的抗肿瘤效果，且具有显著的协同作用(协同因子为1.26大于1)。因此，化合物6与依鲁替尼联合用药可能在临床为弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)患者带来获益。
[0411]
实施例8.依鲁替尼或化合物6单独给药以及依鲁替尼和化合物6的联合用药对
dlbcl和滤泡性淋巴瘤细胞中细胞生长的影响
[0412]
(1)材料和方法
[0413]
试剂
[0414]
依鲁替尼购自selleck(中国，cat.s2680)或aikonchem (中国南京，cat.2645743)。对于体内研究，依鲁替尼 (selleck)在10％peg400(sigma，st.louis，mo，cat. 91893-1l-f)，5％cremophor el(sigma，cat.c5135
‑ꢀ
500g)和85％pbs(genome，中国杭州，cat. gnm14190)中配制；而依鲁替尼(aikonchem)在5％ dmso(sigma，cat.d8418)和95％(20％h-β-cd)中配制 (seebio，shanghai，china，cat.acj0024a)。对于体外研究，将依鲁替尼溶解于dmso中至10mm储备溶液，并在无血清培养基中稀释至指定浓度。化合物6(r16ja450041
‑ꢀ
a5s)由ascentage pharma(中国苏州)合成。abt-199购自 aikonchem(中国南京，cat.2427965)。将化合物6和abt
‑ꢀ
199在10％乙醇(sinopharma，中国上海，cat.10009257)， 30％聚乙二醇400和60％phosal 50pg(lipoid gmbh，德国，cat.368315-31700201006)中配制用于体内研究。将体外使用的化合物6溶于dmso至10mm储备溶液，并用无血清培养基稀释至指定浓度。本研究中使用的抗体购自cellsignaling technology(cst，中国)：akt(cat.4685s)， p-akt(ser473)(cat.4060s)，bax(cat.5023)，bcl-2 (cat.4233)，bim(cat.2819s)，btk(cat.8547s)，p
‑ꢀ
btk(tyr223)(cat.5082s)，caspase-2(cat.9665s)，mcl-1(cat.94296s)，parp-1(cat.9532)，β-actin (cat.3700s)。
[0415]
细胞系
[0416]
人b细胞淋巴瘤细胞系dohh-2由shaomeng wang博士 (密歇根大学，ann arbor，mi)提供。人扩散的大b细胞淋巴瘤细胞系oci-ly1获自dajun yang博士(中山大学中山大学癌症中心)。通过str(短串联重复)分析测试和鉴定所有细胞系。dohh-2细胞在补充有10％胎牛血清(gibco，澳大利亚，cat.10099-141)和1％青霉素/链霉素(genome，中国杭州，cat.gnm15140)的rpmi 1640培养基 (gibco，中国，cat.c11875500bt)中培养。。oci-ly1 细胞在含有20％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的imdm (gibco，china，cat.12200036)培养基中培养。在37℃在含有5％co2和95％空气的加湿培养箱中培养细胞并保持。
[0417]
细胞存活率测定
[0418]
根据制造商的说明，使用发光细胞存活率测定法(promega，中国)测定细胞存活率。简言之，将5000 个细胞接种在96孔板中，并用单药或联合用药处理72小时。在药物处理后，将celltiter-glo试剂加入96孔板(30μl/孔) 中，并与细胞一起温育15分钟。通过酶标仪(biotek， synergy h1mf，usa)测定相对光单位(rlu)。细胞存活率计算为细胞存活率＝(平均rlu样品-平均rlu空白)/ (rlu细胞对照-rlu空白)
×
100。使用graphpad prism计算ic 50值。ic50表示为平均值
±
标准差(sd)。通过 calcusyn软件(biosoft，uk)计算组合指数(ci)值。通常，协同作用得分》1，ci《0.9表示协同组合作用。ci《0.1标记为5+，表示非常强的协同组合作用，ci在0.1和0.3之间标记为4+，表示强协同组合作用，ci在0.3和0.7之间标记为 3+，表示中等协同组合作用。
[0419]
(2)实验结果
[0420]
记录高水平的bcl2表达与b淋巴细胞肿瘤的不良预后相关。实际上，bcl2在依鲁替尼耐药性细胞系中上调，并且这些细胞对bcl-2抑制剂abt-199及其与btk抑制剂依鲁替尼的组合敏感(kuo等人，2017)。化合物6是新型的、口服生物可利用的bh3-模拟物，其选择性
抑制bcl-2，但不选择性抑制bcl-xl或mcl-1。化合物6作为单药的抗增殖活性即使不比abt-199在各种血液恶性肿瘤细胞系(包括来自dlbcl和 fl的细胞系)中更好(数据未显示)也是相当的。在这里，我们评估了化合物6和依鲁替尼的联合用药治疗是否可以进一步增强在这些血液恶性肿瘤细胞系中的抗增殖活性。
[0421]
在实验中，在用指定浓度的化合物6、依鲁替尼或两种药物的联合用药处理后72小时，通过细胞存活率测定评估fl(图6a)和dlbcl(图6b)细胞的增殖作用。显示了细胞存活率的剂量-效应曲线(图6a左侧和图6b左侧)和药物剂量矩阵(图6a右侧和图6b右侧)。通过 calcusyn(biosoft)计算在指定浓度下用化合物6和依鲁替尼的联合用药治疗的ci值。ci《0.9表示两种试剂的协同效应。药物剂量矩阵表示相对于溶媒对照组，被处理的细胞的生长抑制百分比。
[0422]
具体地，来自人fl dohh-2(图6a)和dlbcl oci
‑ꢀ
ly1(图6b)细胞的细胞存活率测定显示，与单药相比，化合物6与依鲁替尼联合用药的剂量效应曲线向左移动，表明协同作用。如所示地，针对不同剂量的联合用药，计算化合物6和依鲁替尼的组合指数(ci)(图6a左侧和图6b左侧)。在 dohh2细胞系中，从低浓度的化合物6(0.41nm)和依鲁替尼(1.4nm)开始记录协同作用和ci。在oci-ly1细胞系中，在较高浓度的化合物6(33nm)和依鲁替尼(1111nm) 之后表现出协同作用和ci。获得dohh2和oci-ly1中每种联合用药浓度的生长抑制百分比，并且作为药物剂量矩阵的图显示在图6a右侧和图6b右侧。图6显示依鲁替尼与化合物6 协同抑制dlbcl和滤泡性淋巴瘤细胞中的细胞生长。
[0423]
实施例9.依鲁替尼或化合物6单独给药以及依鲁替尼和化合物6的联合用药对fl和dlbcl细胞系凋亡的影响
[0424]
(1)材料和方法
[0425]
试剂和细胞系如实施例8的第(1)部分中所述。
[0426]
流式细胞术分析细胞凋亡
[0427]
根据制造商的说明，用膜联蛋白v/碘化丙啶(pi)染色 (bd biosciences，cat.556547)评估细胞凋亡。简言之，将细胞以2
×
105个细胞/孔的密度接种在24孔板中，并用化合物6和 /或依鲁替尼(selleck)处理以诱导细胞凋亡。24小时后，收集细胞，用pbs(ph7.4)洗涤两次，并用膜联蛋白v和碘化丙锭(pi)染色15分钟。使用流式细胞仪attune nxt(lifetechnologies)分析染色样品。
[0428]
(2)实验结果
[0429]
尽管依鲁替尼目前处于治疗cll患者的常规临床实践中，但依鲁替尼诱导的细胞凋亡已被证明是有限的(cinar等， 2013；deng等，2017)。我们假设通过使用靶向不同的存活途径的btk和bcl的抑制剂可以增强细胞凋亡率并有助于协同抗增殖作用。
[0430]
在实验中，通过膜联蛋白v/碘化丙啶(pi)的共染色，然后进行流式细胞术分析，评估化合物6和依鲁替尼的联合给药处理对dohh2和oci-ly1细胞的凋亡的诱导能力(图 7a)。当用依鲁替尼单独处理细胞时，观察到有限的细胞凋亡活性，这与先前报道的研究一致(deng等人，2017)。化合物 6处理的细胞显示出略微增强的细胞凋亡活性。值得注意的是，化合物6和依鲁替尼的联合给药处理导致细胞凋亡增加，具有统计学显著性的差异(p《0.001)(图7b)。通过在用10nm(dohh-2)或15nm(oci-ly1)化合物6，100nm (dohh-2)或150nm(oci-ly1)依鲁替尼或它们的组合处理24小时的oci-ly1和dohh-2细胞系中膜联蛋白v和碘
化丙啶(pi)共染色对凋亡细胞进行流式细胞术分析。进行三次独立实验，显示代表性结果(7a)。膜联蛋白v阳性、pi阳性或双阳性dohh-2(7b)和oci-ly1(7c)细胞的百分比绘制为条形图，并且表示为平均值
±
sem(n＝3)(**p《 0.01，***p《0.001)。图7显示通过体外化合物6和依鲁替尼的联合用药处理协同诱导fl和dlbcl细胞的凋亡。
[0431]
实施例10.bcl-2/bcl-xl抑制剂的合成
[0432]
化合物72：(r)-2-(1-(3-(4-(n-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯基硫代)丁基)哌啶-4-羰基氧基)乙基膦酸。化合物72合成的方法可参照wo2014/113413a1说明书的记载，由如下途径制备。
[0433][0434]1h nmr(300mhz,cd3od):δ7.93(d,j＝1.9hz,1h), 7.72(dd,j＝9.2,1.8hz,1h),7.30-7.12(m,12h),6.83
‑ꢀ
6.42(m,5h),4.46-4.33(m,3h),3.96(s,1h),3.54
‑ꢀ
2.93(m,16h),2.82(s,3h),2.72(s,3h),2.71-2.55(m,1h),2.24
‑ꢀ
1.65(m,8h),1.41(d,j＝7.1hz,6h)。ms(esi):m/z 1268.58(m+h)
+
。
[0435]
化合物88：(r)-1-(3-(4-(n-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1
‑ꢀ
基)苯基)-氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯氨基)-4-(苯基硫基)丁基)哌啶-4-甲酸。化合物88的合成的方法可参照 wo2014/113413a1说明书的记载，由如下途径制备。
[0436][0437]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),7.82(s, 1h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.38(d,j＝8.5hz,2h),7.32
–ꢀ
7.14(m,7h),7.11
–
6.81(m,6h),6.63
–
6.47(m,2h),6.43
–ꢀ
6.30(m,1h),4.33(p,j＝7.1hz,1h),4.07(s,1h),3.32-3.22 (m,4h),3.19
–
3.03(m,9h),2.89(s,4h),2.67(s,4h),2.31
‑ꢀ
1.55(m,8h),1.35(d,j＝7.0hz,6h)。
[0438]
实施例11.依鲁替尼耐药的dohh2r细胞系的建立
[0439]
dohh2是人滤泡性淋巴瘤(fl，属于nhl)细胞系，由 shaomeng wang博士(密歇根大
学，ann arbor，mi)提供。将dohh2细胞培养在含10％小牛血清,1％抗生素和5ug/mlverapamil(钙离子通路阻断剂)的rpmi1640培养剂中，并且加入依鲁替尼，浓度逐渐升高，由0.5um到10um，暴露约三个月之久，由此得到对依鲁替尼耐药的dohh2r细胞系，也称为dohh2
r-ibrutinib
。在dohh2
r-ibrutinib
稳定之后,继续在含10um依鲁替尼的培养剂中传代,以维持其耐药性；只在与化合物6或88药敏实验时,不加依鲁替尼。
[0440]
细胞存活率测定
[0441]
根据制造商的说明，使用发光细胞存活率测定法(promega，中国)测定细胞存活率。简言之，将5000 个dohh2
r-ibrutinib
细胞接种在96孔板中，并用测试药物处理 24或72小时。在药物处理后，将celltiter-glo试剂加入96孔板(30μl/孔)中，并与细胞一起温育15分钟。通过酶标仪 (biotek，synergy h1mf，usa)测定相对光单位 (rlu)。细胞存活率计算为细胞存活率＝(平均rlu样品
‑ꢀ
平均rlu空白)/(rlu细胞对照-rlu空白)
×
100。使用graphpad prism计算ic 50值。ic50表示为平均值
±
标准差 (sd)。
[0442]
对依鲁替尼进行细胞存活实验测试，结果显示，依鲁替尼对dohh2细胞的ic50值为0.07352μm，但对dohh2
r-ibrutinib
细胞系的ic50值是12.19μm，提高了160倍(图8)，表明 dohh2
r-ibrutinib
细胞对依鲁替尼产生耐药性。
[0443]
在dohh2细胞以及对依鲁替尼耐药的dohh2
r-ibrutinib
细胞中分别测试了bcl-2抑制剂对细胞存活的影响。比较了两种bcl-2抑制剂：化合物6和abt-199。结果表明(图9)，虽然化合物6和abt-199都能有效地抑制dohh2细胞的生长，并且表现出相似的ic50值：化合物6为0.0484μm和abt-199 为0.0511μm，但是化合物6对dohh2
r-ibrutinib
细胞系的生长抑制明显好于abt-199，表明化合物6能够更好地对抗dohh2
r-ibrutinib
细胞系对依鲁替尼的耐药性。化合物6对dohh2
r-ibrutinib
细胞系的ic50值为0.648μm，而abt-199对dohh2
r-ibrutinib
细胞系的ic50值为1.189μm，明显低于化合物6的效果。
[0444]
进一步在dohh2细胞以及对依鲁替尼耐药的dohh2
r-ibrutinib
细胞中分别测试了bcl-2/bcl-xl抑制剂化合物88对细胞存活的影响。结果表明，化合物88高效地抑制依鲁替尼耐药的dohh2
r-ibrutinib
细胞生长，其ic50值为0.017μm并且在24 小时内导致了细胞死亡。
[0445]
本发明还包括下述具体实施方案：
[0446]
1.一种组合产品，所述组合产品包含bcl-2抑制剂和btk 抑制剂，或包含bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂。
[0447]
2.一种在所需的受试者中治疗疾病的方法，包括对所述受试者给予治疗有效量的bcl-2抑制剂或bcl-2/bcl-xl抑制剂，其中所述受试者对btk抑制剂不响应或者耐药。
[0448]
3.如具体实施方案2所述的方法，其中所述疾病包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。
[0449]
4.根据具体实施方案1所述的组合产品以及根据具体实施方案2或3所述的方法，所述bcl-2抑制剂是具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
[0450][0451]
其中：
[0452]
a3是
[0453][0454][0455]
e3是c原子以及是一个双键；
[0456]
或者e3是-c(h)-以及是一个单键；
[0457]
或者e3是n原子以及是单键；
[0458]
x
31
、x
32
和x
33
独立地是-cr
38
＝和-n＝；
[0459]r31a
和r
31b
与其连接的c原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪环；
[0460]r31a
和r
31b
与其连接的c原子一起形成4-或5-元任意取代的杂环；
[0461]r32
是-no2、-so2ch3、-so2cf3；
[0462]r32a
是h或x；
[0463]r33
是h、-cn、-c≡ch、-n(r
34a
)(r
34b
)；
[0464]r34a
是任意取代的c1-6烷基、任意取代的c3-6环烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
[0465]r34b
是h和c1-4烷基；
[0466]r35
是任意取代的c1-6烷基、杂环、环烷基烷基和杂环烷基；
[0467]r36a
、r
36c
、r
36e
、r
36f
和r
36g
独立地是h、任意取代的c1-6 烷基、任意取代的c3-6环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环芳基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
[0468]r36b
和r
36d
独立地是h、c1-4烷基和卤素；
[0469]r37
是任意取代的c1-6烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
[0470]r38
是h和卤素。
[0471]
5.根据具体实施方案1或4所述的组合产品以及根据具体实施方案2或3所述的方法，其中所述bcl-2抑制剂选自下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
[0472][0473]
6.根据具体实施方案1或4所述的组合产品以及根据具体实施方案2或3所述的方法，其中所述bcl-2抑制是下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
[0474][0475]
7.根据具体实施方案1所述的组合产品以及根据具体实施方案2或3所述的方法，所述bcl-2/bcl-xl抑制剂是具有通式 (i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
[0476][0477]
其中a1环是或
[0478]
取代或未取代的x
11
选自亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基和杂环亚烷基；
[0479]y11
选自(ch2)
n-n(r
11a
)和
[0480]q11
选自o、o(ch2)
1-3
、nr
11c
、nr
11c
(c
1-3
亚烷基)、 oc(＝o)(c
1-3
亚烷基)、c(＝o)o、c(＝o)o(c
1-3
亚烷基)、 nhc(＝o)(c
1-3
亚烷基)、c(＝o)nh和c(＝o)nh(c
1-3
亚烷基)；
[0481]z11
是o或nr
11c
；
[0482]r11
和r
12
独立地选自h、cn、no2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、or1'、sr1'、 nr1'r
1”、cor1'、co2r1'、ocor1'、conr1'r
1”、 conr1'so2r
1”、nr1'cor
1”、nr1'conr
1”r
1”'、 nr1'c＝snr
1”r
1”'、nr1'so2r
1”、so2r1'和so2nr1'r
1”；
[0483]r13
选自h、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、or1'、nr1'r
1”、ocor1'、co2r1'、cor1'、 conr1'r
1”、conr1'so2r
1”、c
1-3
亚烷基ch(oh)ch2oh、 so2r1'和so2nr1'r
1”；
[0484]
r1'、r
1”和r
1”'独立地是h、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、c
1-3
亚烷基杂环烷基或杂环烷基；
[0485]
r1'和r
1”或r
1”和r
1”'可与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
[0486]r14
是氢、卤素、c
1-3
烷基、cf3或cn；
[0487]r15
是氢、卤素、c
1-3
烷基、取代的c
1-3
烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
[0488]r16
选自h、cn、no2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、or1'、sr1'、nr1'r
1”、 co2r1'、ocor1'、conr1'r
1”、conr1'so2r
1”、 nr1'cor
1”、nr1'conr
1”r
1”'、nr1'c＝snr
1”r
1”'、 nr1'so2r
1”、so2r1'和so2nr1'r
1”；
[0489]
取代或未取代的r
17
选自氢、烷基、烯基、(ch2)
0-3-环烷基、 (ch2)
0-3-环烯基、(ch2)
0-3-杂环烷基、(ch2)
0-3
芳基和(ch2)
0-3
杂芳基；
[0490]r18
选自氢、卤素、no2、cn、cf3so2和cf3；
[0491]r11a
选自氢、烷基、杂烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基和杂环烷基；
[0492]r11b
是氢或烷基；
[0493]r11c
选自氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基和取代的烷氧基；和
[0494]
n1、r1和s1独立地是1、2、3、4、5或6；
[0495]r21
是so2r2'；
[0496]r22
是烷基，优选c
1-4
烷基,更优选甲基、丙基或异丙基；
[0497]r23
是烷基，优选c
1-4
烷基,更优选甲基、丙基或异丙基；
[0498]r24
是卤素，优选氟、氯；
[0499]r25
是卤素，优选氟、氯；
[0500]r26
选自h、卤素和烷基，优选氟、氯、c
1-4
烷基，更优选甲基、丙基或异丙基；
[0501]r21b
是h或烷基,优选c
1-4
烷基，更优选甲基、丙基或异丙基；
[0502]
n2,r2和s2独立地是1、2、3、4、5或6，更优选r2和s2均是2 且n2是3、4或5,更优选n2、r2和s2均是2；和
[0503]
r2'是烷基，优选c
1-4
烷基，更优选甲基、丙基或异丙基。
[0504]
8.根据具体实施方案1，4-7任一所述的组合产品以及根据具体实施方案2或3所述的方法，其中所述bcl-2/bcl-xl抑制剂选自化合物72或化合物88，或其药学上可接受的盐
或其溶剂化物。
[0505]
9.根据具体实施方案1所述的组合产品，其中所述btk抑制剂具选自：依鲁替尼(ibrutinib)、icp-022、acalabrutinib (acp-196)、bgb3111、ono/gs-4059、spebrutinib(cc-292 或avl-292)、cnx-774、olmutinib(hm61713， bi1482694)、m7583、hm71224、pci-32765外消旋体(pci
‑ꢀ
32765racemate)、gdc-0853、ono-4059、赞鲁替尼 (zanubrutinib)、rn486、pci-32765、cgi-1746、ql47、 lfm-a13、(
±
)-赞鲁替尼((
±
)-zanubrutinib)、sns-062、 bms-935177、btk抑制剂2、evobrutinib、依鲁替尼-生物素 (ibrutinib-biotin)、bmx-in-1、gdc-0834和cb1763。
[0506]
10.根据具体实施方案1，4-9中任一项所述的组合产品，其中所述组合产品呈药物组合物的形式。
[0507]
11.根据具体实施方案1,4-9中任一项所述的组合产品，其中所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式，或其中所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式。
[0508]
12.根据具体实施方案1,4-9中任一项所述的组合产品，其中所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用，或其中所述bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用。
[0509]
13.根据具体实施方案1,4-9中任一项所述的组合产品，所述组合产品还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0510]
14.根据具体实施方案1,4-13中任一项所述的组合产品，其中所述组合产品呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂和注射剂的形式。
[0511]
15.bcl-2抑制剂和btk抑制剂，或bcl-2/bcl-xl抑制剂和 btk抑制剂在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。
[0512]
16.一种用于预防和/或治疗疾病的组合产品，所述组合产品包含bcl-2抑制剂和btk抑制剂，或包含bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂，且所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。
[0513]
17.一种预防和/或治疗疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的bcl-2抑制剂和btk抑制剂，或有效量的bcl-2/bcl-xl抑制剂和btk抑制剂，所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。
[0514]
18.根据具体实施方案17所述的方法，其中所述癌症选自急性髓细胞性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病 (all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)/小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、边缘区淋巴瘤(mzl)、慢性骨髓性白血病 (cml)、套细胞淋巴瘤(mcl)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症 (wm)、多发性骨髓瘤(mm)、小细胞肺癌(sclc)。
[0515]
19.根据具体实施方案17或18所述的方法，其中将所述 bcl-2抑制剂、bcl-2/bcl-xl抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025-1500mg/日的量给药。
[0516]
20.根据具体实施方案17或18所述的方法，其中将所述 btk抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025
‑ꢀ
1000mg/日的量给药。
[0517]
21.根据具体实施方案17-20任一所述的方法，其中所述受试者对btk抑制剂不响
应或者耐药。

技术特征：
1.一种组合产品，所述组合产品包含bcl-2抑制剂和btk抑制剂，其中所述bcl-2抑制剂是下述化合物或其药学上可接受的盐：且所述btk抑制剂是依鲁替尼。2.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述组合产品呈药物组合物的形式。3.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂各自呈单独的制剂形式。4.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述bcl-2抑制剂和btk抑制剂同时或先后施用。5.根据权利要求1所述的组合产品，所述组合产品还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合产品，其中所述组合产品呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、气雾剂、软膏剂、乳膏剂或注射剂的形式。7.根据权利要求1-6中任一项的组合产品在制备用于在受试者中预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。8.根据权利要求7的用途，其中所述癌症选自急性髓细胞性白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)/小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、边缘区淋巴瘤(mzl)、慢性骨髓性白血病(cml)、套细胞淋巴瘤(mcl)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)、多发性骨髓瘤(mm)和小细胞肺癌(sclc)。9.根据权利要求8所述的用途，其中将所述bcl-2抑制剂或其药学上可接受的盐以约0.0025-1500mg/日的量给药，且将所述btk抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025-1000mg/日的量给药。10.根据权利要求7-9中任一项所述的用途，其中所述受试者对btk抑制剂不响应或者耐药。

技术总结
本发明涉及一种包含Bcl-2抑制剂(或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂)和BTK抑制剂的组合产品，所述组合产品提供了在预防和/或治疗疾病(例如，癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病)的用途。自身免疫性疾病和炎性疾病)的用途。自身免疫性疾病和炎性疾病)的用途。


技术研发人员：杨大俊 翟一帆 方东 王光凤 翟国勤
受保护的技术使用者：苏州亚盛药业有限公司
技术研发日：2019.07.22
技术公布日：2022/5/25