改善药物物质适口性的剂型和多个剂型的制作方法

1.本技术大体上涉及用于改善药物物质适口性的剂型。


背景技术：

2.许多药物物质由于非常令人不悦的味道而难以下咽，这可能导致服药的不顺从、剂量不足和不理想的结果。例如，4-苯基丁酸钠(通常简称为“苯丁酸钠”或napb)是一种主要用于治疗尿素循环障碍的药物。苯丁酸钠是口服药，有效的治疗需要相对较大的剂量，通常每天5-20克，患者往往需要终生服药。不幸的是，苯丁酸钠的味道极其令人不悦且难以下咽，因此患者的依从性通常很低。
3.为了满足改善患者依从性的需要，本技术提供了一种用于改善药物物质适口性的剂型。


技术实现要素：

4.在一方面，本技术提供了用于改善药物物质的适口性的剂型。所述剂型包括连接在一起的多个实体，以抑制药物物质的快速释放并允许药物物质在受试者的胃中释放，从而掩盖药物物质的令人不快的味道。
5.在某些方面，所述剂型包括核心几何实体、与所述核心几何实体相连的药物几何实体以及包围所述药物几何实体的掩味几何实体。所述药物几何实体包括药物物质，当将所述剂型口服施用于受试者时，所述掩味几何实体阻止所述药物物质在受试者口中从所述剂型中快速释放。
6.在某些方面，所述剂型具有选自由以下形状组成的组中的一个形状：球形、片形、胶囊形、棒形、立方体或长方体形、饼形、圆锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多边棱柱形和四面体形。
7.在某些方面，所述剂型的体积为大约3.7
×
107μm3至1.25
×
108μm3。在某些方面，所述剂型的体积为大约7
×
107μm3。
8.在某些方面，所述剂型的直径或最大长度为334μm至500μm。在某些方面，所述剂型的直径或最大长度为417μm。
9.在某些方面，所述核心几何实体具有选自由以下形状组成的组中的一个形状：球形、片形、胶囊形、棒形、立方体形或长方体形、饼形、圆锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多边棱柱形和四面体形。
10.在某些方面，所述核心几何实体的体积为大约4.6
×
106μm3至1.5
×
107μm3。在某些方面，所述核心几何实体的体积为大约9
×
106μm3。
11.在某些方面，所述核心几何实体的直径或最大长度为166μm至248μm。在某些方面，所述核心几何实体的直径或最大长度为207μm。
12.在某些方面，所述药物几何实体包围所述核心几何实体。
13.在某些方面，所述药物几何实体的平均厚度为大约77μm至115μm。在某些方面，所
述药物几何实体的平均厚度大约为96μm。
14.在某些方面，所述掩味几何实体的平均厚度为大约7μm至11μm。在某些方面，所述掩味几何实体的平均厚度为大约9μm。
15.在某些方面，所述剂型进一步包括第一密封几何实体，所述第一密封几何实体应用于所述药物几何实体和所述掩味几何实体之间，其中所述第一密封几何实体防止或减少所述药物几何实体和所述掩味几何实体的直接接触。在某些方面，所述第一密封几何实体的平均厚度为大约1μm。
16.在某些方面，所述剂型进一步包括第二密封几何实体，所述第二密封几何实体应用于所述核心几何实体和所述药物几何实体之间，其中所述第二密封几何实体防止或减少所述核心几何实体和所述药物几何实体的直接接触。在某些方面，所述第二密封几何实体的平均厚度为大约1μm。
17.在某些方面，所述剂型进一步包括涂层几何实体，所述涂层几何实体包围所述掩味几何实体，其中所述涂层几何实体防止或减少所述剂型因空气中的水分而变质。
18.在其他方面，所述剂型包括核心几何实体、包围所述核心几何实体的药物几何实体、包围所述药物几何实体的第一密封几何实体以及包围所述第一个密封几何实体的掩味几何实体。所述药物几何实体包括药物物质，所述第一密封几何实体防止或减少所述药物几何实体和所述掩味几何实体的直接接触。当将所述剂型口服施用于受试者时，所述掩味几何实体阻止所述药物物质在受试者口中从所述剂型中释放。
19.在其他方面，本技术提供了多个剂型，所述多个剂型中的每个剂型都具有本文所披露的结构。在某些方面，每个剂型包括核心几何实体、与所述核心几何实体相连的药物几何实体以及包围所述药物几何实体的掩味几何实体。所述药物几何实体包括药物物质，当将所述剂型口服施用于受试者时，所述掩味几何实体阻止所述药物物质从所述剂型中快速释放。
附图说明
20.附图构成本说明书的一部分，这些附图被纳入本说明书。与本说明书一起，附图进一步用于解释本技术的原理，并使相关领域的技术人员能够制造和使用本技术的技术方案。
21.图1描述了根据本技术的一个实施方式的示例性剂型；
22.图2描述了根据本技术另一个实施方法的示例性剂型；
23.图3描述了根据本技术另一个实施方式的示例性剂型；
24.图4描述了根据本技术另一个实施方式的示例性剂型；
25.图5描述了根据本技术另一个实施方式的示例性剂型；
26.图6描述了根据本技术另一个实施方式的示例性剂型；
27.图7描述了根据本技术另一个实施方式的示例性剂型。
具体实施方式
28.以下对本技术涉及的内容的描述只是为了说明本技术内容的各个方面。因此，所讨论的具体修改不应理解为对本公开内容范围的限制。对本领域的技术人员来说，显然可
以在不偏离本技术的范围的情况下做出各种等价物、变化和修改，而且可以理解为，这种等价物的方面将被包括在这里。此处引用的所有参考文献，包括出版物、专利和专利申请，都通过引用全部纳入本文。
29.图1说明了根据本技术一个方面的剂型10。剂型10包括核心几何实体11、药物几何实体12和掩味几何实体13。
30.在一些方面，图1示出的剂型10具有大约334μm至500μm的直径或最大长度。在其他方面，剂型10具有大约417μm的直径或最大长度。对于口服患者来说，这种尺寸的剂型具有更好的适口性。
31.图1所示的剂型10具有球体形状。然而，剂型10可以具有另一种形状，例如片形、胶囊形、棒形、立方体或长方体形、饼形、锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多边棱柱形和四面体形，并且本发明不限于它们中的任何一种。例如，图2示出了根据另一个实施例的剂型20，其包括核心几何实体21、药物几何实体22和掩味几何实体23。与图1所示的剂型10不同，图2所示的剂型20具有立方体形状。
32.在某些剂型具有球形形状的方面，剂型的体积可以为大约2
×
107μm3至6.5
×
107μm3，并且在一些方面，剂型的体积为约4
×
107μm3。在某些方面，剂型具有立方体形状，剂型的体积可为约3.7
×
107μm3至1.25
×
108μm3，并且在优选的实施方式中，剂型的体积约为 7
×
107μm3。
33.返回参考图1，核心几何实体11用于提供表面以施加剂型10的药物物质。核心几何实体11例如可以包括但不限于微晶纤维素颗粒(microcrystalline cellulose pellet)、糖球 (sugar sphere)、淀粉球(starch sphere)或其他惰性球形药学上可接受的材料。
34.在一些方面，核心几何实体11可以具有大约166μm至248μm的直径或最大长度。在其他方面，核心几何实体11可以具有大约207μm的直径或最大长度。核心的大小应允许容纳大量药物，同时又将剂型的整体尺寸保持在合理的范围内。
35.图1示出了核心几何实体11具有球体形状。然而，核心几何实体11可以具有其他形状，例如片形、胶囊形、棒形、立方体或长方体形、饼形、圆锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多角棱柱形状和四面体形状，并且本技术不限于它们中的任何一种。例如，图3示出了根据另一方面的剂型30，其包括核心几何实体31、药物几何实体32和掩味几何实体 33。与图1所示的剂型10不同，图3所示的剂型30中包括的核心几何实体31具有立方体形状。
36.在一些核心几何实体具有球体形状的方面，核心几何实体的体积为约2.4
×
106μm3至 8
×
106μm3，并且在其他方面，核心几何实体的体积约为4.6
×
106μm3。在一些核心几何实体具有立方体形状的方面，核心几何实体的体积可为约4.6
×
106μm3至1.5
×
107μm3，而在其他方面，剂型的体积为约9
×
106μm3。
37.返回参考图1，药物几何实体12包括药物物质。例如，药物几何实体12可以包括苯丁酸钠或任何其他具有令人不适味道的药物物质。
38.在一些方面，药物几何实体12的平均厚度约为77μm至115μm。在其他方面，药物几何实体12的平均厚度大约为96μm。较大的药物几何实体厚度可以使更多的药物存放在剂型中。当摄取大量的药物物质时，较高的药物负载能力是很重要的。
39.剂型的药物几何实体与核心几何实体相连。图1示出了药物几何实体12通过包围核心几何实体11而与核心几何实体11相连。例如，包括在药物几何实体12中的药物物质可
被制备为溶液，然后通过喷涂随后干燥的方式施加到核心几何实体11上。然而，在一些方面，剂型的药物几何实体可以通过与核心几何实体整合为一体而与核心几何实体相连。例如，图4显示了一种剂型40，其中药物几何实体与核心几何实体整合为含药核心41。即，药物几何实体通过与核心几何实体整合为一体而与核心几何实体相连。在一些方面，药物几何实体可以通过堆叠在核心几何实体的顶部或与核心几何实体并列的方式而与核心几何实体连接。
40.返回参考图1，掩味几何实体13用于在向受试者口服剂型时抑制包括在药物几何实体 12中的药物物质从剂型10中释放，同时允许药物物质在受试者的胃中从剂型10中释放，以掩盖药物物质的令人不愉快的味道。在一些方面，掩味几何实体13包括能使配方在味道测试中获得有利分数的化合物。此类化合物的实例包括但不限于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如eudragit e po)。其他在胃的ph值下溶解但在口腔的ph值下不溶解的化合物也可用于制备掩味几何实体13。
41.在一些方面，掩味几何实体13的平均厚度为约7μm至11μm。在一些方面，掩味几何实体13的平均厚度为约9μm。较薄的层可减小整体尺寸并降低剂型的整体质量。
42.图5说明了根据本技术另一个实施方式的剂型50。剂型50包括核心几何实体51、药物几何实体52和掩味几何实体53，这些结构与剂型10相同，在此不再赘述。
43.与图1所示的剂型10不同，剂型50还包括密封几何实体54，该密封几何实体54应用在药物几何实体52和掩味几何实体53之间，包围药物几何实体52。密封几何实体54 用于防止药物几何实体52和掩味几何实体53的直接接触，以防止药物几何实体52中的药物物质和掩味几何实体53中的成分变质。可用于密封几何实体54的化合物的实例包括但不限于欧巴代(opadry)，例如欧巴代透明(opadry clear)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohols)、羟丙基纤维素(hydroxyl-propylcellulose)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose) 或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)。
44.在一些方面，密封几何实体54的平均厚度为约1μm。较薄的层可减小整体尺寸并降低剂型的整体质量。
45.图6示出了根据本发明的一个实施方式的剂型60。剂型60包括核心几何实体61、药物几何实体62和掩味几何实体63，这些结构与剂型10相同，不再赘述。
46.不同于图1所示的剂型10，剂型60还包括应用在药物几何实体62和核心几何实体61之间的密封几何实体65。密封几何实体65用于防止药物几何实体62和核心几何实体 61直接接触，以防止包含在药物几何体62中的药物物质和包含在核心几何体61中的成分变质。与图5所示的密封几何实体54类似，可用于密封几何实体65的化合物的实例包括但不限于欧巴代(opadry)，例如欧巴代透明(opadry clear)、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
47.在一些方面，密封几何实体65的平均厚度为约1μm。
48.图7示出了根据本发明的一个实施例的剂型70。剂型70包括核心几何实体71、药物几何实体72和掩味几何实体73，这些结构与剂型10相同，在此不再赘述。
49.不同于图1所示的剂型10，剂型70还包括包围掩味几何实体73的涂层几何实体76。涂层几何实体76用于防止或减少剂型70因空气中的水分而变质。类似于图5所示的密封几何实体54，可用于涂层几何实体76的化合物的实例包括但不限于欧巴代(opadry)，例如欧
巴代透明(opadry clear)、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
50.图5到图7说明了根据本技术的多个剂型，其中可选择包括应用在药物几何实体和掩味几何实体之间的密封几何实体54、应用在药物几何实体和核心几何实体之间的密封几何实体65或包围掩味几何实体的涂层几何实体76。本领域技术人员可以理解，根据实际需要，本发明的剂型可以任选地包括密封几何体54、密封几何体65和涂层几何体76中的一种、两种或全部。
51.在一些方面，对于多个就图1至图7所述的剂型，多个剂型中的90％的剂型具有7
×
107μm3或更低的体积，和/或具有417μm或更低的直径或最大长度。对于多个图1至图7所述的剂型，多个剂型中的90％的剂型包括的核心几何实体的体积为9
×
106μm3或更低。在某些方面，对于多个图1至图7所述的剂型，多个剂型中的90％的剂型包括的核心几何实体的直径或最大长度可以是207μm或更低。在某些方面，对于多个就图1至图7所述的剂型，多个剂型中的90％的剂型包括的药物几何实体的厚度可以是96μm或更低。在某些方面，对于多个就图1至图7所述的剂型，多个剂型中的90％的剂型包括的掩味几何实体的厚度为9μm或更低。
52.应当理解，实用新型内容和摘要部分可以阐述本发明的一个或多个方面，但不是发明人所设想的所有示例性方面，因此并不打算以任何方式限制本技术和所附权利要求。

技术特征：
1.一种改善药物物质适口性的剂型，其特征在于，所述剂型包括：核心几何实体；药物几何实体，所述药物几何实体与所述核心几何实体相连；以及掩味几何实体，所述掩味几何实体包围所述药物几何实体；其中，所述药物几何实体包括药物物质；以及其中，当将所述剂型口服施用于受试者时，所述掩味几何实体抑制所述药物物质从所述剂型中快速释放。2.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型的形状选自包括以下形状的组：球形、片形、胶囊形、棒形、立方体或长方体形、饼形、圆锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多边棱柱形和四面体形。3.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型的体积为3.7
×
107μm3至1.25
×
108μm3。4.根据权利要求3所述的剂型，其特征在于，所述剂型的体积为7
×
107μm3。5.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型的最大长度为334μm至500μm。6.根据权利要求5所述的剂型，其特征在于，所述剂型的最大长度为417μm。7.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的形状选自包括以下形状的组：球形、片形、胶囊形、棒形、立方体形或长方体形、饼形、圆锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多边棱柱形和四面体形。8.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的体积为4.6
×
106μm3至1.5
×
107μm3。9.根据权利要求8所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的体积为9
×
106μm3。10.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的最大长度为166μm至248μm。11.根据权利要求10所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的最大长度为207μm。12.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述药物几何实体包围所述核心几何实体。13.根据权利要求12所述的剂型，其特征在于，所述药物几何实体的厚度为77μm至115μm。14.根据权利要求13所述的剂型，其特征在于，所述药物几何实体的厚度为96μm。15.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述掩味几何实体的厚度为7μm至11μm。16.根据权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述掩味几何实体的厚度为9μm。17.根据权利要求1-16中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于，所述剂型进一步包括第一密封几何实体，所述第一密封几何实体应用于所述药物几何实体和所述掩味几何实体之间，其中所述第一密封几何实体防止或减少所述药物几何实体和所述掩味几何实体的直接接触。18.根据权利要求17所述的剂型，其特征在于，所述第一密封几何实体的厚度为1μm。19.根据权利要求1-16中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于，所述剂型进一步包括第二密封几何实体，所述第二密封几何实体应用于所述核心几何实体和所述药物几何实体之间，其中所述第二密封几何实体防止或减少所述核心几何实体和所述药物几何实体的
直接接触。20.根据权利要求19所述的剂型，其特征在于，所述第二密封几何实体的厚度为1μm。21.根据权利要求1-16中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于，所述剂型进一步包括粉末涂层几何实体，所述粉末涂层几何实体包围所述掩味几何实体，其中所述粉末涂层几何实体防止或减少所述剂型因空气中的水分而变质。22.一种改善药物物质适口性的剂型，其特征在于，所述剂型包括：核心几何实体；药物几何实体，所述药物几何实体包围所述核心几何实体；第一密封几何实体，所述第一密封几何实体包围所述药物几何实体；以及掩味几何实体，所述掩味几何实体包围所述第一密封几何实体；其中所述药物几何实体包括药物物质；其中，所述第一密封几何实体防止所述药物几何实体和所述掩味几何实体的直接接触；以及其中，当将所述剂型口服施用于受试者时，所述掩味几何实体抑制所述药物物质从所述剂型中快速释放。23.根据权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述剂型的形状选自包括以下形状的组：球形、片形、胶囊形、棒形、立方体或长方体形、饼形、圆锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多边棱柱形和四面体形。24.根据权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述剂型的体积为3.7
×
107μm3至1.25
×
108μm3。25.根据权利要求24所述的剂型，其特征在于，所述剂型的体积为7
×
107μm3。26.根据权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述剂型的最大长度为334μm至500μm。27.根据权利要求26所述的剂型，其特征在于，所述剂型的最大长度为417μm。28.根据权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的形状选自包括以下形状的组：球形、片形、胶囊形、棒形、立方体或长方体形、饼形、圆锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多边棱柱形和四面体形。29.根据权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的体积为4.6
×
106μm3至1.5
×
107μm3。30.根据权利要求29所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的体积为9
×
106μm3。31.根据权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的最大长度为166 μm至248μm。32.根据权利要求31所述的剂型，其特征在于，所述核心几何实体的最大长度为207μm。33.根据权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述药物几何实体的厚度为77μm至115μm。34.根据权利要求33所述的剂型，其特征在于，所述药物几何实体的厚度为96μm。35.根据权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述第一密封几何实体的厚度为1μm。36.根据权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述掩味几何实体的厚度为7μm至11μm。37.根据权利要求36所述的剂型，其特征在于，所述掩味几何实体的厚度为9μm。38.根据权利要求22-37中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于，所述剂型进一步
包括第二密封几何实体，所述第二密封几何实体应用于所述核心几何实体和所述药物几何实体之间，其中所述第二密封几何实体防止或减少所述核心几何实体和所述药物几何实体的直接接触。39.根据权利要求38所述的剂型，其特征在于，所述第二密封几何实体的厚度为1μm。40.根据权利要求22-37中任一项权利要求所述的剂型，其特征在于，所述剂型进一步包括粉末涂层几何实体，所述粉末涂层几何实体包围所述掩味几何实体，其中所述粉末涂层几何实体防止或减少所述剂型因空气中的水分而变质。41.改善药物物质适口性的多个剂型，其特征在于，所述多个剂型中的每个剂型包括：核心几何实体；药物几何实体，所述药物几何实体与所述核心几何实体相连；以及掩味几何实体，所述掩味几何实体包围所述药物几何实体；其中所述药物几何实体包括药物物质；以及其中，当将所述剂型口服施用于受试者时，所述掩味几何实体抑制所述药物物质从所述剂型中快速释放。42.根据权利要求41所述的多个剂型，其特征在于，所述多个剂型的形状选自包括以下形状的组：球形、片形、胶囊形、棒形、立方体或长方体形、饼形、圆锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多边棱柱形和四面体形。43.根据权利要求41所述的多个剂型，其特征在于，所述多个剂型中的90％的剂型的体积为7
×
107μm3或更小。44.根据权利要求41所述的多个剂型，其特征在于，所述多个剂型中的90％的剂型的最大长度为417μm或更小。45.根据权利要求41所述的多个剂型，其特征在于，所述核心几何实体的形状选自包括以下形状的组：球形、片形、胶囊形、棒形、立方体形或长方体形、饼形、圆锥形、棱锥形、圆柱形、三角形或多边棱柱形和四面体形。46.根据权利要求41所述的多个剂型，其特征在于，所述多个剂型中的90％的剂型包括的核心几何实体的体积为9
×
106μm3或更小。47.根据权利要求41所述的多个剂型，其特征在于，所述多个剂型中的90％的剂型包括的核心几何实体的最大长度为207μm或更小。48.根据权利要求41所述的多个剂型，其特征在于，对于每个剂型，所述药物几何实体均包围所述核心几何实体。49.根据权利要求48所述的多个剂型，其特征在于，所述多个剂型中的90％的剂型包括的药物几何实体的厚度为96μm或更小。50.根据权利要求41所述的多个剂型，其特征在于，所述多个剂型中的90％的剂型包括的掩味几何实体的厚度为9μm或更小。51.根据权利要求41-50中任一项权利要求所述的多个剂型，其特征在于，每个剂型还包括第一密封几何实体，所述第一密封几何实体应用在所述药物几何实体和所述掩味几何实体之间，其中所述第一密封几何实体防止或减少所述药物几何实体和所述掩味几何实体的直接接触。52.根据权利要求51所述的多个剂型，其特征在于，所述第一密封几何实体的厚度为1μ
m或更小。53.根据权利要求41-50中任一项权利要求所述的多个剂型,其特征在于，每个剂型还包括第二密封几何实体，所述第二密封几何实体应用在所述核心几何实体和所述药物几何实体之间，其中所述第二密封几何实体防止或减少所述核心几何实体和所述药物几何实体的直接接触。54.根据权利要求53所述的多个剂型，其特征在于，所述第二密封几何实体的厚度为1μm或更小。55.根据权利要求41-50中任一项权利要求所述的多个剂型，其特征在于，每个剂型还包括粉末涂层几何实体，所述粉末涂层几何实体包围所述掩味几何实体，其中所述粉末涂层几何实体防止或减少所述剂型因空气中的水分而变质。

技术总结
本申请提供了改善药物物质适口性的剂型和多个剂型。所述剂型包括核心几何实体、与所述核心几何实体相连的药物几何实体以及包围所述药物几何实体的掩味几何实体。所述药物几何实体包括所述药物物质，并且当所述剂型口服施用于受试者时，所述掩味几何实体抑制所述药物物质从所述剂型快速释放。物物质从所述剂型快速释放。物物质从所述剂型快速释放。


技术研发人员：L
受保护的技术使用者：ACER治疗公司
技术研发日：2021.08.24
技术公布日：2022/5/25