立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法。


背景技术：

2.干眼症也称为干燥性角膜结膜炎,是一种多因素引起的泪液和眼表疾病，可导致眼部不适、视觉障碍和泪膜不稳定等症状，并伴有泪膜渗透性增加和眼表炎症。干眼症是一种慢性、并且通常是进行性病症。根据其原因和严重程度，干眼症有时并不能完全治愈。但在大多数情况下，干眼症的疾病管理可以很成功，通过施以适当的治疗手段，可以明显改善眼睛舒适度、缓解干眼症状、并且有时甚至可以获得更清晰的视力。
3.立他司特(lifitegrast)是英国shire制药公司原研，用于干眼病的体征和症状的治疗，商品名：xiidra。美国fda于2016年7月11日批准shire公司的lifitegrast滴眼液上市，是fda批准的首个治疗干眼症的淋巴细胞功能相关抗原拮抗剂类新药，每日使用2次，每次相隔大约12小时。
4.立他司特由三个片段组成，其中一个关键片段就是5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，其结构式如下所示，
[0005][0006]
到目前为止，文献报道的合成5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的方法主要有以下几类：
[0007]
方法一是以3,5-二氯苯甲醛为原料，与2-氯乙胺盐酸盐缩合后再经氰基硼氢化钠还原，然后在三氯化铝存在下关环得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(技术路线如下所示)。该方案虽然步骤简短，但是第二步反应温度高达185℃，一般的设备无法使用，只能用特殊的高温釜，不适合放大生产(acs medicinal chemistry letters 2012,3(3),203-206)。
[0008][0009]
方法二是以2,4-二氯苯乙腈为原料，用镍催化氢化得到2,4-二氯苯乙胺，再经乙酸酐乙酰化，在硫酸、醋酸存在下与多聚甲醛关环得到乙酰基保护的5,7-二氯四氢异喹啉，最后经盐酸水解得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(技术路线如下所示)。该方案有个问题，第一步氢化还原氰基反应属于高危反应，容易出安全事故，生产上有较高的安全风险
(专利公开号为cn111057003a)。
[0010][0011]
方法三是以3,5-二氯苯甲醛为原料，与2-氨基乙醛缩二甲醇缩合得到席弗碱，在硫酸中关环得到5,7-二氯异喹啉，再用二氧化铂氢化得到5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(技术路线如下所示)。该路线的问题是第二步反应温度为140℃，温度较高，不利用放大生产，而且反应溶剂是浓硫酸，高温下非常危险。第三步是氢化反应属于高危反应，有较大的安全隐患，(journal of medicinal chemistry 1980,23(5),506-511)。
[0012][0013]
综合来说，目前合成5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的方法存在着一定的局限性，大批量生产安全风险较高。


技术实现要素：

[0014]
《本发明解决的技术问题》
[0015]
当前的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法不适合放大生产、生产存在安全风险的问题。
[0016]
《本发明采用的技术方案》
[0017]
针对上述的技术问题，本发明的目的在于提供立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，该合成方法原料易得，不存在高危反应，条件温和，收率较高，适合于工业生产。
[0018]
具体内容如下：
[0019]
立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
[0020][0021]
(1)碘代反应：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；
[0022]
(2)酰胺化反应：化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；
[0023]
(3)还原反应：化合物3经还原剂得到化合物4；
[0024]
(4)偶联反应：第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联后；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；
[0025]
(5)还原反应：化合物5经还原剂在路易斯酸的存在下还原、酸化剂酸化得到化合物6。
[0026]
《本发明采用的技术机理》
[0027]
通过采用sonogashira反应，在第一催化剂的作用下在苯环上引入炔基，然后在第二催化剂的作用下关环成异喹啉，最后经还原剂还原得到四氢异喹啉结构。
[0028]
《本发明的有益效果》
[0029]
本发明的合成方法，其所使用的原料价格低廉、易得，反应条件温和，没有使用高危反应，所使用的设备要求简单，收率高，总成本较低，适合大规模工业生产，具有良好的应用前景。
附图说明
[0030]
图1为实施例8中化合物6的谱图。
具体实施方式
[0031]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0032]
立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
[0033][0034]
(1)碘代反应：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；
[0035]
(2)酰胺化反应：化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；
[0036]
(3)还原反应：化合物3经还原剂得到化合物4；
[0037]
(4)偶联反应：第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联后；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；
[0038]
(5)还原反应：化合物5经还原剂在路易斯酸的存在下还原、酸化剂酸化得到化合物6。
[0039]
步骤(2)所使用的缩合剂为cdi或edci；有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺；
[0040]
和/或，步骤(3)所使用的还原剂为二异丁基氢化铝；
[0041]
和/或，步骤(4)中，第一阶段，所使用的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，第一催化剂为包括钯试剂、铜试剂、膦试剂的混合试剂；第二阶段，第二催化剂为铜试剂；
[0042]
和/或，步骤(5)中，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，路易斯酸为六水氯化镍；酸化剂为盐酸。
[0043]
本发明中，步骤(1)中，化合物1、正丁基锂和碘的摩尔比为1.0:2.0～3.0:1.0～1.5。
[0044]
和/或，步骤(1)中，化合物1与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。
[0045]
本发明中，步骤(2)中，化合物2、缩合剂、甲基甲氧基胺盐酸盐、有机碱的摩尔比为1.0:1.0～1.3:1.0～1.3:1.2～2.5；
[0046]
和/或，步骤(2)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。
[0047]
本发明中，步骤(3)中，化合物3与还原剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5。
[0048]
和/或，步骤(3)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。
[0049]
本发明中，步骤(4)中，第一阶段，化合物4、碱、钯试剂、铜试剂、膦试剂、三甲基硅基乙炔的摩尔比为1.0:2.0～2.5:0.02～0.05:0.1～0.15：0.04～0.1:1.2～1.5；第二阶段，化合物4、第二催化剂、氨水的摩尔比为1.0:0.05～0.1:2.0～3.0；
[0050]
和/或，步骤(4)中，第一阶段，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0；第二阶段，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:7.0。
[0051]
本发明中，步骤(5)中，化合物5、还原剂、路易斯酸的摩尔比为1.0:2.5～3.0:1.0～1.5。
[0052]
和/或，步骤(5)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1:10.0。
[0053]
本发明中，步骤(1)所使用的反应溶剂为四氢呋喃；
[0054]
和/或，步骤(2)所使用的反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；
[0055]
和/或，步骤(3)所使用的反应溶剂为二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃；
[0056]
和/或，步骤(4)中，第一阶段所使用的反应溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；第二阶段所使用的反应溶剂为乙醇；
[0057]
和/或，步骤(5)所使用的反应溶剂为甲醇。
[0058]
本发明中，步骤(1)中，滴加正丁基锂时的反应温度是-80～-70℃，滴加碘时的反应溶剂的反应温度是-80～-70℃；
[0059]
和/或，步骤(2)中，加入缩合剂的反应温度是20～25℃，滴加有机碱的反应温度是20～25℃；
[0060]
和/或，步骤(3)中，滴加还原剂的反应温度是-80～-70℃；
[0061]
和/或，步骤(4)中，第一阶段，反应温度是30～40℃，第二阶段，反应温度是65～70℃；
[0062]
和/或，步骤(5)中，加入还原剂的反应温度是0～10℃。
[0063]
《实施例》
[0064]
本发明采用的合成方法的反应路线，如下所示：
[0065][0066]
实施例1
‑‑
化合物2的制备
[0067][0068]
向化合物1(100.0g,0.524mol,1.0eq)加入四氢呋喃(800ml)中。氮气保护下，降温至-80～-70℃，滴加2.5m丁基锂(0.524ml,1.31mol,2.5eq)，控温-80～-70℃。滴毕，保温反应1h。将碘(146.2g,0.576mol,1.1eq)溶于四氢呋喃(500ml)中滴入，控温-80～-70℃。滴毕，保温1h，再缓慢升至-30℃。将反应液缓慢淬灭至20％柠檬酸(800ml)中，用乙酸乙酯(600ml x2)萃取。有机相合并，分别用5％亚硫酸氢钠(500ml)，饱和食盐水(500ml)洗涤。有机相浓缩得到化合物2(122.9g,0.388mol)，收率74％。
[0069]
实施例2
‑‑
化合物3的制备一
70℃。滴加1.0m dibal-h(361ml,0.361mol,1.3eq)，控温-80～-70℃，滴毕保温2h。将反应液缓慢淬灭至饱和氯化铵(800ml)中，控温小于5℃。经硅藻土过滤，分液。水相用甲苯(500ml x2)萃取，有机相合并后分别用10％柠檬酸(800ml)和饱和食盐水(500ml)洗涤。有机相浓缩得到化合物4(62.7g,0.209mol)，收率75％。
[0081]
实施例6
‑‑
化合物5的制备一
[0082][0083]
分别将化合物4(60g,0.199mol,1.0eq)，三乙胺(40.2g,0.398mol,2.0eq)，碘化亚铜(3.8g,0.02mol,0.1eq)，三苯基膦(2.1g,0.008mol,0.04eq)和二氯甲烷(600ml)加入反应瓶中。氮气置换后加入二(三苯基膦)二氯化钯(2.8g,0.004mol,0.02eq)，滴加三甲基硅乙炔(27.5g,0.28mol,1.4eq)，控温30-40℃。滴毕，保温反应12h。降温至20-25℃，加入水(240ml)，用1n hcl调节ph至6-7，分液。有机相浓缩至干。加入乙醇(420ml)，碘化亚铜(1.9g,0.01mol,0.05eq)，28％氨水(50.0g,0.4mol,2.0eq)。升温至65～70℃反应8小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(120ml)和正庚烷(480ml)，分别用1n hcl(200ml)和饱和食盐水(300ml)洗涤，分液。有机相垫硅胶过滤，滤液浓缩得到化合物5(28.1g,0.142mol)，收率71％。
[0084]
实施例7
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化合物5的制备二
[0085][0086]
分别将化合物4(60g,0.199mol,1.0eq)，二异丙基乙基胺(51.3g,0.398mol,2.0eq)，碘化亚铜(3.8g,0.02mol,0.1eq)，三苯基膦(2.1g,0.008mol,0.04eq)和二氯乙烷(600ml)加入反应瓶中。氮气置换后加入二(三苯基膦)二氯化钯(2.8g,0.004mol,0.02eq)，滴加三甲基硅乙炔(27.5g,0.28mol,1.4eq)，控温30-40℃。滴毕，保温反应12h。降温至20-25℃，加入水(240ml)，用1n hcl调节ph至6-7，分液。有机相浓缩至干。加入乙醇(420ml)，碘化亚铜(1.9g,0.01mol,0.05eq)，28％氨水(50.0g,0.4mol,2.0eq)。升温至65～70℃反应8小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(120ml)和正庚烷(480ml)，分别用1n hcl(200ml)和饱和食盐水(300ml)洗涤，分液。有机相垫硅胶过滤，滤液浓缩得到化合物5(27.2g,0.137mol)，收率69％。
[0087]
实施例8
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化合物6的制备一
[0088][0089]
反应瓶加入化合物5(20g,0.10mol,1.0eq)，六水氯化镍(23.7g,0.10mol,1.0eq)，甲醇(200ml)。氮气保护下，分批加入硼氢化钠(9.5g,0.25mol,2.5eq)，控温0-10℃，加毕，升温至20-30℃保温反应8h。将反应液缓慢淬灭至水(200ml)中。减压浓缩，残余液加入10％氢氧化钠(250ml)，用二氯甲烷(100ml x3)萃取。有机相合并，通过硅藻土过滤，滤液浓缩至剩余100ml，滴加浓盐酸(20ml)，控温0-10℃，搅拌2h。过滤，干燥得到化合物6(20.3g,0.085mol)，收率85％。hnmr(400mhz,dmso-d6):9.81(s,2h),7.62(s,1h),7.43(s,1h),4.27(s,2h),3.41(s,2h),2.95(s,2h).
[0090]
实施例9
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化合物6的制备二
[0091][0092]
反应瓶加入化合物5(20g,0.10mol,1.0eq)，六水氯化镍(23.7g,0.10mol,1.0eq)，甲醇(200ml)。氮气保护下，分批加入硼氢化钾(13.5g,0.25mol,2.5eq)，控温0-10℃，加毕，升温至20-30℃保温反应8h。将反应液缓慢淬灭至水(200ml)中。减压浓缩，残余液加入10％氢氧化钠(250ml)，用二氯甲烷(100ml x3)萃取。有机相合并，通过硅藻土过滤，滤液浓缩至剩余100ml，滴加浓盐酸(20ml)，控温0-10℃，搅拌2h。过滤，干燥得到化合物6(18.8g,0.079mol)，收率79％。hnmr(400mhz,dmso-d6):9.81(s,2h),7.62(s,1h),7.43(s,1h),4.27(s,2h),3.41(s,2h),2.95(s,2h).
[0093]
化合物6的谱图见图1。
[0094]
综上所示，本发明公开的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其所使用的原料价格低廉、易得，反应条件温和，没有使用高危反应，所使用的设备要求简单，收率高，总成本较低，适合大规模工业生产，具有良好的应用前景。
[0095]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)碘代反应：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；(2)酰胺化反应：化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；(3)还原反应：化合物3经还原剂得到化合物4；(4)偶联反应：第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联后；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；(5)还原反应：化合物5经还原剂在路易斯酸的存在下还原、酸化剂酸化得到化合物6。2.根据权利要求1所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)所使用的缩合剂为cdi或edci；有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺；和/或，步骤(3)所使用的还原剂为二异丁基氢化铝；和/或，步骤(4)中，第一阶段，所使用的碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，第一催化剂为包括钯试剂、铜试剂、膦试剂的混合试剂；第二阶段，第二催化剂为铜试剂；和/或，步骤(5)中，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，路易斯酸为六水氯化镍；酸化剂为盐酸。3.根据权利要求2所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，钯试剂为二(三苯基膦)二氯化钯，铜试剂为碘化亚铜，膦试剂为三苯基膦。4.根据权利要求1至3中任意一项所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1、正丁基锂和碘的摩尔比为1.0:2.0～3.0:1.0～1.5；和/或，步骤(1)中，化合物1与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。5.根据权利要求1至3中任意一项所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2、缩合剂、甲基甲氧基胺盐酸盐、有机碱的摩尔比为1.0:1.0～1.3:1.0～1.3:1.2～2.5；和/或，步骤(2)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。6.根据权利要求1至3中任意一项所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹
啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物3与还原剂的摩尔比为1.0:1.0～1.5；和/或，步骤(3)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0。7.根据权利要求2所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，第一阶段，化合物4、碱、钯试剂、铜试剂、膦试剂、三甲基硅基乙炔的摩尔比为1.0:2.0～2.5:0.02～0.05:0.1～0.15:0.04～0.1:1.2～1.5；第二阶段，化合物4、铜试剂、氨水的摩尔比为1.0:0.05～0.1:2.0～3.0；和/或，步骤(4)中，第一阶段，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:8.0；第二阶段，化合物2与反应溶剂的体积比为1.0:7.0。8.根据权利要求1至3中任意一项所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，化合物5、还原剂、路易斯酸的摩尔比为1.0:2.5～3.0:1.0～1.5；和/或，步骤(5)中，化合物2与反应溶剂的体积比为1:10.0。9.根据权利要求1至3中任意一项所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)所使用的反应溶剂为四氢呋喃；和/或，步骤(2)所使用的反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；和/或，步骤(3)所使用的反应溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃；和/或，步骤(4)中，第一阶段所使用的反应溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；第二阶段所使用的反应溶剂为乙醇；和/或，步骤(5)所使用的反应溶剂为甲醇。10.根据权利要求1至3中任意一项所述的立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，滴加正丁基锂时的反应温度是-80～-70℃，滴加碘时的反应溶剂的反应温度是-80～-70℃；和/或，步骤(2)中，加入缩合剂的反应温度是20～25℃，滴加有机碱的反应温度是20～25℃；和/或，步骤(3)中，滴加还原剂的反应温度是-80～-70℃；和/或，步骤(4)中，第一阶段，反应温度是30～40℃，第二阶段，反应温度是65～70℃；和/或，步骤(5)中，加入还原剂的反应温度是0～10℃。

技术总结
本发明涉及药物合成技术领域，公开了立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：化合物1经正丁基锂拔氢后，再与碘反应，得到化合物2；化合物2与缩合剂缩合得到中间态；再在有机碱的存在下，与甲基甲氧基胺盐酸盐缩合得化合物3；化合物3经还原剂得到化合物4；第一阶段，化合物4在碱的存在下，经第一催化剂催化，与三甲基硅基乙炔偶联后；第二阶段，再经第二催化剂催化，与氨水反应关环得到化合物5；化合物5经还原剂还原、酸化剂酸化得到化合物6。本发明的合成方法，其所使用的原料价格低廉、易得，反应条件温和，没有使用高危反应，所使用的设备要求简单，收率高，总成本较低，适合大规模工业生产。适合大规模工业生产。适合大规模工业生产。


技术研发人员：王函 宁兆伦 魏庚辉
受保护的技术使用者：成都道合尔医药技术有限公司
技术研发日：2022.03.11
技术公布日：2022/5/25