一种磺内酰胺衍生物的电化学合成方法

1.本发明涉及有机合成，具体涉及一种磺内酰胺衍生物的电化学合成方法。


背景技术：

2.磺内酰胺类化合物广泛存在于天然产品中，因其具有良好的生物与生理活性，而被广泛的应用于农药、医药行业等方面。医药上，是用于治疗代谢紊乱，抗高血压和非甾体抗炎的药物重要骨架。因其在生产、医药领域重要的应用价值，对其合成方法的研究尤为重要。
3.目前报道过的合成磺内酰胺类化合物的方法主要有以下几种：
4.(一)2017年，manabe课题组报道了以钯催化2-氨基碘代芳烃的磺内酰胺合成磺内酰胺的实验方案。(二)2018年，gilbertson课题组发展了双(三氟甲烷)磺酰亚胺催化末端炔烃分子内加氢酰胺化合成磺内酰胺的反应。(三)2019年，liu课题组发展了铁催化分子内c(sp3)-h酰胺化反应合成磺内酰胺。
5.综上所述，现有技术合成磺内酰胺衍生物化合物的方法很多，但是这些方法有些需要使用到金属催化以及加入特定的配体；会使用化学当量的氧化剂或还原剂作为牺牲试剂；有些使用贵金属钯等为催化剂，成本较为昂贵，且反应温度较高，不适用于工业生产等缺点。因此，提供一种合成磺内酰胺衍生物的新型的绿色合成方法很有必要。


技术实现要素：

6.本发明的目的是为了克服现有技术存在的问题，提供一种磺内酰胺衍生物的电化学合成方法。该方法以廉价的碘化物与2-异烯丙基苯磺酰胺衍生物在混合溶剂中，在电化学的条件下反应即可得到磺内酰胺类衍生物，该反应无需氧化剂和还原剂，也不需要加入金属催化剂和高温，合成步骤简单、副反应少、目标产物产率高，推广价值高。
7.为了实现上述目的，本发明提供一种磺内酰胺衍生物的电化学合成方法，所述方法包括：将式(1)所示的2-异烯丙基苯磺酰胺衍生物和碘化物于混合溶剂中通电反应，然后进行分离纯化，得到如式(2)所示的磺内酰胺类衍生物；
[0008][0009]
其中，r1为苯基、取代苯基、苄基或烷基。。
[0010]
优选地，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化铵和四丁基碘化铵中的至少一种。
[0011]
优选地，所述式(1)所示的2-异烯丙基苯磺酰胺衍生物和碘化物的摩尔比为1:2-2.6。
[0012]
优选地，r1为苯基、取代苯基、苄基或烷基，其中所述取代苯基包括至少一个个取
代基，该取代基选自烷基、烷氧基或卤素；
[0013]
优选地，所述取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
[0014]
优选地，r1为苯基、取代苯基、苄基或烷基，其中烷基为乙基、异丙基、正丁基、叔丁基或环己基。
[0015]
优选地，r1为c6h5、4-ch3c6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-och3c6h4、4-t
buc6h4或bn。
[0016]
优选地，所述混合溶剂由乙腈和水混合得到；
[0017]
优选地，所述混合溶剂由乙腈和水按照体积比为2-4:1混合得到。
[0018]
优选地，所通电反应的条件包括：电流为5ma-15ma和反应时间为1.5-3h。
[0019]
优选地，所分离纯化的步骤包括：将通电反应后得到的混合物依次进行萃取、干燥和减压浓缩得到粗产物，然后通过柱层析对粗产物进行纯化。
[0020]
优选地，所述柱层析使用的展开剂由石油醚和乙酸乙酯按照体积比为4:1混合得到。
[0021]
本发明所述的方法克服了现有技术中合成磺内酰胺类衍生物存在的诸多缺陷，提供了一种合成磺内酰胺类衍生物的合成方法，以廉价碘化物诸如(碘化钠、碘化钾、碘化铵和四丁基碘化铵中的至少一种)与2-异烯丙基苯磺酰胺衍生物在混合溶剂中通电反应，即可得到磺内酰胺类衍生物。与现有技术相比，本发明有以下优点：(1)没有使用过度的氧化剂或还原剂，节约成本；(2)没有使用钯、铁等金属催化剂，节约成本；(3)反应在室温下进行无需加热；(4)该合成方法效率高，使用范围广，适合多种底物反应。该方法在空气气氛中进行，成本低，不用使用氧化剂或还原剂，也不需要金属催化剂，本发明合成步骤简单，副反应少，目标产物产率高，推广价值高。
附图说明
[0022]
图1是实施例1制备的产物的1h nmr图；
[0023]
图2是实施例1制备的产物的
13
c nmr图；
[0024]
图3是实施例2制备的产物的1h nmr图；
[0025]
图4是实施例2制备的产物的
13
c nmr图；
[0026]
图5是实施例3制备的产物的1h nmr图；
[0027]
图6是实施例3制备的产物的
13
c nmr图；
[0028]
图7是实施例4制备的产物的1h nmr图；
[0029]
图8是实施例4制备的产物的
13
c nmr图；
[0030]
图9是实施例5制备的产物的1h nmr图；
[0031]
图10是实施例5制备的产物的
13
c nmr图；
[0032]
图11是实施例6制备的产物的1h nmr图；
[0033]
图12是实施例6制备的产物的
13
c nmr图；
[0034]
图13是实施例7制备的产物的1h nmr图；
[0035]
图14是实施例7制备的产物的
13
c nmr图。
具体实施方式
[0036]
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描
述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0037]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0038]
本发明提供一种磺内酰胺衍生物的电化学合成方法，所述方法包括：将式(1)所示的2-异烯丙基苯磺酰胺衍生物和碘化物于混合溶剂中通电反应，然后进行分离纯化，得到如式(2)所示的磺内酰胺类衍生物；
[0039][0040]
其中，r1为苯基、取代苯基、苄基或烷基。
[0041]
在优选的实施方式中，r1为苯基、取代苯基、苄基或烷基，其中所述取代苯基包括至少一个个取代基，该取代基选自烷基、烷氧基或卤素；进一步优选地，所述取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
[0042]
在优选的实施方式中，r1为苯基、取代苯基、苄基或烷基，其中烷基为乙基、异丙基、正丁基、叔丁基或环己基。
[0043]
进一步优选地，r1为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、氟取代苯基、氯取代苯基、叔丁基取代苯基、溴取代苯基、苄基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基或环己基。
[0044]
最优选地，r1为c6h5、4-ch3c6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-och3c6h4、4-t
buc6h4或bn。
[0045]
在优选的实施方式中，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化铵和四丁基碘化铵中的至少一种。
[0046]
在优选的实施方式中，为了提高目标产物的产率，减少副反应，并利于后续产物的纯化，所述式(1)所示的2-异烯丙基苯磺酰胺衍生物和碘化物的摩尔比为1:2-2.6。具体的，可以为1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5或1:2.6。
[0047]
在优选的实施方式中，所述混合溶剂由乙腈和水混合得到。
[0048]
进一步优选地，所述混合溶剂由乙腈和水按照体积比为2-4:1混合得到。具体的，乙腈和水的体积比可以为2:1、3:1或4:1。
[0049]
在优选的实施方式中，所述通电反应使用的电极为碳电极和/或铂电极。
[0050]
在优选的实施方式中，所通电反应的条件包括：电流为5ma-15ma和反应时间为1.5-3h。具体的，电流可以为5ma、6ma、7ma、8ma、9ma、10ma、11ma、12ma、13ma、14ma或15ma；反应时间可以为1.5h、2h、2.5h或3h。
[0051]
在本发明中，所述通电反应过程不需要隔绝空气，可以在接触空气的情况下进行。
[0052]
在本发明中，当碘化物为碘化钠时，电极为碳电极时。具体合成路线如下：
[0053][0054]
在优选的实施方式中，所分离纯化的步骤包括：将通电反应后得到的混合物依次进行萃取、干燥和减压浓缩得到粗产物，然后通过柱层析对粗产物进行纯化。
[0055]
进一步优选地，所述萃取使用的萃取剂为乙酸乙酯。
[0056]
进一步优选地，所述柱层析使用的展开剂由石油醚和乙酸乙酯按照体积比为4:1混合得到。
[0057]
进一步优选地，所述干燥使用的干燥剂为无水硫酸钠。
[0058]
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
[0059]
以下实施例中使用的
[0060]
实施例1
[0061]
2-苯基-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物(结构式如式(2)所示，r1为苯基)的合成，包括以下步骤：
[0062]
(1)取0.2mmol n-苯基-2-异烯丙基苯磺酰胺(结构式如式(1)所示，r1为苯基)和0.5mmol碘化钠置于装有两个碳棒的反应管中，再加入4ml乙腈和1ml水，在7ma条件下于室温空气下搅拌反应2h；
[0063]
(2)通电反应后得到的混合物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(展开剂由体积比为石油醚：乙酸乙酯＝4：1混合得到)纯化得白色固体；
[0064][0065]
使用1h nmr对制备的产物进行表征，结果如图1所示。化学位移如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.76
–
7.57(m,4h),7.58
–
7.40(m,4h),3.66(d,j＝11.6hz,1h),3.36(d,j＝11.6hz,1h),1.77(s,3h).
[0066]
使用
13
c nmr对制备的产物进行表征，结果如图2所示。化学位移如下：
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ140.9,134.4,133.3,133.2,130.3,130.1,129.9,129.8,123.1,121.7,66.5,25.3,13.9.hrms(esi):calcd for c
15h14
ino2s[m h]

399.9863,found 399.9868.
[0067]
由上述结果可知，采用本发明所述的方法可以成功的制备2-苯基-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物，并且经计算产率为95％。
[0068]
实施例2
[0069]
2-(4-甲基苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物(结构式如式(2)所示，r1为4-甲基苯基)的合成，包括以下步骤：
[0070]
(1)取0.2mmol n-(4-甲基苯基)-2-异烯丙基苯磺酰胺(结构式如式(1)所示，r1为4-甲基苯基)和0.5mmol碘化钠置于装有两个碳棒的反应管中，再加入4ml乙腈和1ml水，在7ma条件下于室温空气下搅拌反应2h；
[0071]
(2)通电反应后得到的混合物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(展开剂由体积比为石油醚：乙酸乙酯＝4：1混合得到)纯化得白色固体；
[0072][0073]
使用1h nmr对制备的产物进行表征，结果如图3所示。化学位移如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.72
–
7.68(m,1h),7.63
–
7.60(m,1h),7.55
–
7.53(m,2h),7.49
–
7.47(m,1h),7.32
–
7.30(m,2h),3.64(d,j＝11.6hz,1h),3.37(d,j＝11.6hz,1h),2.42(s,3h),1.77(s,3h).
[0074]
使用
13
c nmr对制备的产物进行表征，结果如图4所示。化学位移如下：
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ140.9,140.3,134.5,133.0,133.0,130.5,129.8,127.3,123.1,121.7,66.3,25.3,21.3,13.8.hrms(esi):calcd for c
16h16
ino2s[m h]

414.0019,found 414.0023.
[0075]
由上述结果可知，采用本发明所述的方法可以成功的制备2-(4-甲基苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物，并且经计算产率为96％。
[0076]
实施例3
[0077]
2-(4-氟苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物(结构式如式(2)所示，r1为4-氟苯基)的合成，包括以下步骤：
[0078]
(1)取0.2mmol n-(4-氟苯基)-2-异烯丙基苯磺酰胺(结构式如式(1)所示，r1为4-氟苯基)和0.5mmol碘化钠置于装有两个碳棒的反应管中，再加入4ml乙腈和1ml水，在7ma条件下于室温空气下搅拌反应2h；
[0079]
(2)通电反应后得到的混合物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(展开剂由体积比为石油醚：乙酸乙酯＝4：1混合得到)纯化得白色固体；
[0080][0081]
使用1h nmr对制备的产物进行表征，结果如图5所示。化学位移如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.72
–
7.61(m,4h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.26
–
7.18(m,2h),3.65(d,j＝11.6hz,1h),3.33(d,j＝11.6hz,1h),1.77(s,3h).
[0082]
使用
13
c nmr对制备的产物进行表征，结果如图6所示。化学位移如下：
13
c nmr
(100mhz,cdcl3):δ163.6(d,j c-f＝249.5hz),,140.7,135.2(d,j c-f＝9.1hz),134.2,133.3,129.9,126.0(d,j c-f＝3.2hz),123.0,121.8,116.9(d,j c-f＝22.5hz),66.5,25.3,13.5.hrms(esi):calcd for c
16h16
ino2s[m h]

417.9768,found 417.9768.
[0083]
由上述结果可知，采用本发明所述的方法可以成功的制备2-(4-氟苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物，并且经计算产率为88％。
[0084]
实施例4
[0085]
2-(4-氯苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物(结构式如式(2)所示，r1为4-氯苯基)的合成，包括以下步骤：
[0086]
(1)取0.2mmol n-(4-氯苯基)-2-异烯丙基苯磺酰胺(结构式如式(1)所示，r1为4-氯苯基)和0.5mmol碘化钠置于装有两个碳棒的反应管中，再加入4ml乙腈和1ml水，在7ma条件下于室温空气下搅拌反应2h；
[0087]
(2)通电反应后得到的混合物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(展开剂由体积比为石油醚：乙酸乙酯＝4：1混合得到)纯化得白色固体；
[0088][0089]
使用1h nmr对制备的产物进行表征，结果如图7所示。化学位移如下：
[0090]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.73
–
7.71(m,1h),7.66
–
7.60(m,3h),7.51
–
7.45(m,3h),3.65(d,j＝11.3hz,1h),3.33(d,j＝11.3hz,1h),1.77(s,3h).
[0091]
使用
13
c nmr对制备的产物进行表征，结果如图8所示。化学位移如下：
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ140.6,136.5,134.5,134.1,133.3,130.2,132.0,128.9,123.0,121.8,7 66.6,25.3,13.5.hrms(esi):calcd for c
15h13
clino2s[m h]

433.9473,found 433.9472.
[0092]
由上述结果可知，采用本发明所述的方法可以成功的制备2-(4-氯苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物，经计算产率为90％。
[0093]
实施例5
[0094]
2-(4-甲氧基苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物(结构式如式(2)所示，r1为4-甲氧基苯基)的合成，包括以下步骤：
[0095]
(1)取0.2mmol n-(4-甲氧基苯基)-2-异烯丙基苯磺酰胺(结构式如式(1)所示，r1为4-甲氧基苯基)，0.5mmol碘化钠置于装有两个碳棒的反应管中，再加入4ml乙腈和1ml水，在7ma条件下于室温空气下搅拌反应2h；
[0096]
(2)通电反应后得到的混合物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(展开剂由体积比为石油醚：乙酸乙酯＝4：1混合得到)纯化得白色固体；
[0097][0098]
使用1h nmr对制备的产物进行表征，结果如图9所示。化学位移如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝7.6hz,1h),7.71
–
7.67(m,1h),7.62
–
7.57(m,3h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.02
–
7.00(m,2h),3.84(s,3h),3.64(d,j＝11.3hz,1h),3.35(d,j＝11.3hz,1h),1.75(s,3h).
[0099]
使用
13
c nmr对制备的产物进行表征，结果如图10所示。化学位移如下：
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ160.8,140.9,134.4,134.4,133.1,129.8,123.1,122.1,121.7,115.1,66.30,55.6,25.2,13.8.hrms(esi):calcd for c
16h16
ino3s[m h]

429.9968,found 429.9961.
[0100]
由上述结果可知，采用本发明所述的方法可以成功的制备2-(4-甲氧基苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物，经计算产率为86％。
[0101]
实施例6
[0102]
2-(4-叔丁基苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物(结构式如式(2)所示，r1为4-叔丁基苯基)的合成，包括以下步骤：
[0103]
(1)取0.2mmol n-(4-叔丁基苯基)-2-异烯丙基苯磺酰胺(结构式如式(1)所示，r1为4-叔丁基苯基)，0.5mmol碘化钠置于装有两个碳棒的反应管中，再加入4ml乙腈和1ml水，在7ma条件下于室温空气下搅拌反应2h；
[0104]
(2)通电反应后得到的混合物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(展开剂由体积比为石油醚：乙酸乙酯＝4：1混合得到)纯化得白色固体；
[0105][0106]
使用1h nmr对制备的产物进行表征，结果如图11所示。化学位移如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.72
–
7.68(m,1h),7.63
–
7.57(m,3h),7.52
–
7.47(m,3h),3.65(d,j＝11.3hz,1h),3.39(d,j＝11.3hz,1h),1.78(s,3h),1.35(s,9h).
[0107]
使用
13
c nmr对制备的产物进行表征，结果如图10所示。化学位移如下：
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ153.2 141.0,134.4,133.1,132.7,129.8,127.2,126.9,123.1,121.7,66.4,34.9,31.3,25.3,134.0.hrms(esi):calcd for c
19h22
ino2s[m h]

456.0489,found 456.0487.
[0108]
由上述结果可知，采用本发明所述的方法可以成功的制备2-(4-叔丁基苯基)-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物，经计算产率为87％。
[0109]
实施例7
[0110]
2-苄基-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物(结构式如式(2)所示，r1为苄基)的合成，包括以下步骤：
[0111]
a、取0.2mmol n-苄基-2-异烯丙基苯磺酰胺(结构式如式(1)所示，r1为苄基)，0.5mmol碘化钠置于装有两个碳棒的反应管中，再加入4ml乙腈和1ml水，在7ma条件下于室温空气下搅拌反应2h；
[0112]
(2)通电反应后得到的混合物用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产物，将粗产物用硅胶柱层析(展开剂由体积比为石油醚：乙酸乙酯＝4：1混合得到)纯化得白色固体；
[0113][0114]
使用1h nmr对制备的产物进行表征，结果如图13所示。化学位移如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7 7.85(d,j＝7.6hz,1h),7.69
–
7.65(m,1h),7.60
–
7.56(m,3h),7.40
–
7.30(m,4h),4.57(d,j＝16.0hz,1h),4.44(d,j＝16.0hz,1h),3.54(d,j＝11.3hz,1h),3.24(d,j＝11.3hz,1h),1.66(s,3h).
[0115]
使用
13
c nmr对制备的产物进行表征，结果如图10所示。化学位移如下：
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ141.4,136.0,133.5,133.3,129.8,123.0,128.7,128.2,122.7,121.4,65.4,43.1,24.7,13.5.hrms(esi):calcd for c
16h16
ino2s[m h]

414.0019,found 414.0012.
[0116]
由上述结果可知，采用本发明所述的方法可以成功的制备2-苄基-3-碘甲基-3’甲基-2,3-苯并异噻唑-1,1二氧化物，经计算产率为80％。
[0117]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。