一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及一种安全、纯度高的1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.地佐辛被广泛应用于全麻诱导、术后镇痛和超前镇痛，并用于治疗内脏疼痛和癌症疼痛。地佐辛镇痛活性与吗啡相当，但其却较少有呼吸抑制、便秘、镇痛耐受和成瘾等不良反应。地佐辛的合成需要通过地佐酮肟中间体，地佐酮肟经过还原、拆分、脱甲基反应得到地佐辛。
3.现有地佐酮肟的工艺中，环氧化物的制备需要使用过氧化物，过氧化物易分解、有爆炸性和易燃性的特点，在生产过程中有潜在的起火、爆炸的风险，存在着很大的安全风险；在地佐酮的合成中使用氢化钠作为碱，并且在加热条件下进行环化反应，由于氢化钠见水剧烈反应，产生氢气，而且剧烈放热，潜在的燃烧、爆炸的风险高；使用大大过量的盐酸羟胺，易分解、甚至引起爆炸，也存在着的不小的安全风险。
4.cn108299173a公开了一种地佐辛关键中间体(5r,11s)-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮的不对称合成方法，所述合成方法包括：采用7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮为起始原料，在辛可尼丁衍生物催化下，立体选择性地合成得到烷基化反应中间体(1r)-1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮；再经碱作用下成环，经重结晶得到高手性纯度的(5r,11s)-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮。该发明反应收率高，成本低，条件温和，适于规模化高效合成地佐酮肟。但其反应中使用氢化钠容易造成安全事故。其反应路线如下：
[0005][0006]
tetrahedron asymmetry,1990,p265-270、beilstein.j.org.chem.2018,p1421
–
1427中采用了手性季铵盐催化的不对称相转移催化法。在化合物c到化合物d1的取代反应中，在手性相转移催化剂存在下，经过亲核取代反应得到手性的化合物d1，后者再通过环化、肟化反应得到手性地佐酮肟。该方法在收率上有一定优势，但由于对映选择性不高，ee只有60％左右，后期还需要通过结晶、拆分等手段才能得到光学纯的产品。此外，此方法中所使用的金鸡纳碱衍生的手性季铵盐价格也不菲，价格上并不具备优势，使得这种方法的应用也受到限制。反应路线如下：
[0007][0008]
现有技术中由于原料选择中存在大量危险因素导致生产过程容易出现安全问题，因此，如何提供一种安全、高效、成本优势显著、绿色环保的地佐酮肟的制备方法，成为了亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0009]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用，尤其提供一种安全、纯度高的1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的1,2,3,4-四氢萘衍生物的制备方法安全、绿色环保。
[0010]
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
[0011]
第一方面，本发明提供了一种1,2,3,4-四氢萘衍生物，所述1,2,3,4-四氢萘衍生物的结构如式i所示：
[0012][0013]
其中x选自cl、br或i中任意一种。
[0014]
本发明提供的1,2,3,4-四氢萘衍生物可用于地佐酮肟的制备，并能降低地佐酮肟制备过程中的危险性，同时对环境友好。
[0015]
第二方面，本发明提供了如上所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将化合物a 1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘、卤代剂和催化剂混合反应，得到化合物b1,2,3,4-四氢萘衍生物，反应式如式ii所示：
[0016][0017]
其中x选自cl、br或i中任意一种。
[0018]
上述制备方法简单易操作，安全性好，稳定性好。
[0019]
优选地，所述催化剂选自乙酸铵、氯化铵、硫酸铵或质子酸中任意一种或至少两种的组合，例如乙酸铵和氯化铵的组合、氯化铵和硫酸铵的组合或硫酸铵和质子酸的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
[0020]
优选地，所述质子酸选自盐酸和/或醋酸。
[0021]
优选地，所述卤代剂选自n-卤代丁二酰亚胺或n-卤代海因。
[0022]
优选地，所述1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与卤代剂的摩尔比为1:0.9-1:1.2。
[0023]
优选地，所述1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.25。
[0024]
优选地，所述反应的温度为0-40℃。
[0025]
优选地，所述反应的时间为0.5-20h。
[0026]
其中1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与n-卤代丁二酰亚胺的摩尔比可以是1:0.9、1:1、1:1.1或1:1.2等，1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与催化剂的摩尔比可以是1:0.05、1:0.07、1:0.1、1:0.12、1:0.14、1:0.16、1:0.18、1:0.2、1:0.22或1:0.25等，温度可以0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，时间可以是0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h或20h等，但并不仅限于所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0027]
第三方面，本发明提供了如上所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物在制备地佐酮肟中的应用。
[0028]
第四方面，本发明提供了一种地佐酮肟的制备方法，所述制备包括以下步骤：
[0029]
(1)将化合物b1,2,3,4-四氢萘衍生物与碱在溶剂和水中反应，得到化合物c；
[0030]
(2)将步骤(1)得到的化合物c与三氟化硼乙醚或质子酸在溶剂下反应，得到化合物d；
[0031]
(3)将步骤(2)得到的化合物d在碱条件下与1,5-二溴戊烷、碘化钾反应，得到化合物e；
[0032]
(4)将步骤(3)得到的化合物e在醇溶液中与碱反应，得到地佐酮；
[0033]
(5)将步骤(4)得到的地佐酮进行反应，得到所述地佐酮肟。
[0034]
反应路线如式iii所示：
[0035][0036]
其中x选自cl、br或i中任意一种。
[0037]
上述制备方法通过优化反应条件，选择更加安全的试剂进行反应，大大降低了工艺的安全风险，制备过程更易控制和放大，保证生产持续、稳定、顺利进行，保证了生产操作
者的安全和职业健康；同时制备方法收率高，对环境友好，减轻了环保压力。
[0038]
优选地，步骤(1)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸铵、氯化铵、氢氧化锂或氢氧化钙中任意一种或至少两种的组合，例如氢氧化钠和氢氧化钾的组合、氢氧化钾和乙酸铵的组合或乙酸铵和氯化铵的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
[0039]
采用卤代剂代替过氧化合物制备环氧中间体能够明显提高产品纯度，同时避免了由于过氧化合物的不稳定性造成的潜在的起火、爆炸的危险，提高了反应的安全性和稳定性。
[0040]
优选地，步骤(1)所述化合物b与碱的摩尔比为1:2-1:4。
[0041]
优选地，步骤(1)所述反应的温度为0-40℃。
[0042]
优选地，步骤(1)所述反应的时间为2-40h。
[0043]
其中化合物a与碱的摩尔比可以是1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4等，温度可以是0℃、4℃、8℃、12℃、16℃、20℃、24℃、28℃、32℃、36℃或40℃等，时间可以是2h、6h、10h、14h、18h、22h、26h、30h、34h、38h或40h等，但并不仅限于所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0044]
优选地，步骤(2)所述质子酸选自对甲苯磺酸或浓盐酸。
[0045]
优选地，步骤(4)所述醇溶液选自叔丁醇、叔戊醇、正丁醇、环戊醇、正戊醇或环己醇中任意一种或至少两种的组合，例如叔丁醇和叔戊醇的组合、叔丁醇和正丁醇的组合或叔戊醇和正丁醇的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
[0046]
优选地，步骤(4)所述碱选自乙醇、叔丁醇、叔戊醇或甲醇中任意一种的钠盐和/或钾盐，例如乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾等，但并不仅限于所列举的物质，上述物质范围内其他未列举的物质同样适用。
[0047]
采用醇钠和醇钾替代氢化钠，采用醇替代dmf或dmso，能够提高反应的安全性，减少了安全隐患，保证生产安全、持续稳定的进行，同时对环境友好，绿色环保。
[0048]
优选地，步骤(4)所述反应的温度为90-110℃。
[0049]
优选地，步骤(4)所述反应的时间为2-24h。
[0050]
其中，温度可以是90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃或110℃等，时间可以是2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h或24h等，但并不仅限于所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0051]
优选地，步骤(5)所述反应包括以下两种方案：
[0052]
其一，步骤(5)所述反应包括以下步骤：将步骤(4)得到的地佐酮进行肟化反应，具体为将地佐酮与盐酸羟胺、碱反应，得到所述地佐酮肟。
[0053]
优选地，所述地佐酮与盐酸羟胺的摩尔比为1:8-1:20。
[0054]
优选地，所述地佐酮与碱的摩尔比为1:2-1:20。
[0055]
其中，地佐酮与盐酸羟胺的摩尔比可以是1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20等，地佐酮与碱的摩尔比可以是1:2、1:4、1:6、1:8、1:10、1:12、1:14、1:16、1:18或1:20等，但并不仅限于所列举的数值，上述数值范围内其他未
列举的数值同样适用。
[0056]
优选地，所述碱选自吡啶和/或乙酸钠。
[0057]
优选地，所述反应的温度为100-130℃。
[0058]
优选地，所述反应的时间为8-48h。
[0059]
其中，温度可以是100℃、102℃、104℃、106℃、108℃、110℃、112℃、114℃、116℃、118℃、120℃、122℃、124℃、126℃、128℃或130℃等，时间可以是8h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h、40h、44h或48h等，但并不仅限于所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0060]
其二，步骤(5)所述反应包括以下步骤：将步骤(4)得到的地佐酮与丙酮肟、酸反应，得到所述地佐酮肟。
[0061]
上述了酸催化丙酮肟与地佐酮进行肟交换反应制备地佐酮肟的工艺能够大大降低盐酸羟胺的使用，极大地降低了安全风险，减轻了环保压力，对环境更为友好。
[0062]
优选地，所述地佐酮与丙酮肟的摩尔比为1:1.5-1:10。
[0063]
优选地，所述地佐酮与酸的摩尔比为1:0.1-1:1。
[0064]
其中，地佐酮与丙酮肟的摩尔比可以是1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10等，地佐酮与酸的摩尔比可以是1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1等，但并不仅限于所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0065]
优选地，所述酸选自对甲苯磺酸、硫酸、高氯酸或高碘酸中任意一种或至少两种的组合，例如对甲苯磺酸和硫酸的组合、硫酸和高氯酸的组合或高氯酸和高碘酸的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
[0066]
优选地，所述反应的的温度为50-70℃。
[0067]
优选地，所述反应的时间为16-48h。
[0068]
其中，温度可以是50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃或70℃等，时间可以是16h、20h、24h、28h、32h、36h、40h、44h或48h等，但并不仅限于所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0069]
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
[0070]
(1)将化合物b1,2,3,4-四氢萘衍生物与碱在溶剂和水中以0-40℃反应2-40h，得到化合物c；
[0071]
(2)将步骤(1)得到的化合物c与三氟化硼乙醚或质子酸在溶剂中反应，得到化合物d；
[0072]
(3)将步骤(2)得到的化合物d在碱条件下与1,5-二溴戊烷反应，得到化合物e；
[0073]
(4)将步骤(3)得到的化合物e在醇溶液中与碱以90-110℃反应2-24h，得到地佐酮；
[0074]
(5)将步骤(4)得到的地佐酮进行反应，得到所述地佐酮肟。
[0075]
第五方面，本发明还提供了如上所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物在制备地佐辛中的应用。
[0076]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0077]
本发明通过优化反应条件和反应试剂，开发了一种安全、收率高、绿色环保的地佐
酮肟的制备方法；采用卤代剂代替过氧化合物制备环氧中间体能够明显提高产品纯度，同时避免了由于过氧化合物的不稳定性造成的潜在的起火、爆炸的危险，提高了反应的安全性和稳定性；采用醇钠或醇钾替代氢化钠，采用醇替代dmf或dmso，能够提高反应的安全性，减少了安全隐患，保证生产安全、持续稳定的进行，同时对环境友好，绿色环保；开发并利用酸催化丙酮肟与地佐酮进行肟交换反应制备地佐酮肟的工艺能够大大降低盐酸羟胺的使用，极大地降低了安全风险，减轻了环保压力，对环境更为友好。
附图说明
[0078]
图1是实施例1-1中化合物b的1hnmr图；
[0079]
图2是实施例1-1中化合物b的
13
cnmr图；
[0080]
图3是实施例3-1中化合物d的1hnmr图；
[0081]
图4是实施例4-1中化合物e的1hnmr图；
[0082]
图5是实施例6-1中地佐酮肟的1hnmr图。
具体实施方式
[0083]
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0084]
以下实施例中原料与试剂均可从商业获得。
[0085]
以下实施例中，反应路线如下所示：
[0086][0087]
实施例1-1～1-4化合物b的合成
[0088]
实施例1-1
[0089]
向反应釜瓶中加入10g化合物a、1g乙酸铵、200ml乙睛和50ml水，搅拌溶解至完全。向反应瓶中加入11.2g n-溴代丁二酰亚胺，加毕，保温10℃反应至20h，然后加入硫代硫酸钠淬灭反应。反应液用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后得油状液体b15.5g。样品经柱层析纯化后，送核磁检测，检测结果表明，产物结构正确，其核磁共振氢谱和碳谱分别见图1和图2。核磁数据解析如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.16(1h,d,j＝2.7hz),6.95(1h,d,j＝8.4hz),6.77(1h,dd,j＝8.4,2.7hz),4.47(1h,dd,j＝12.1,3,64hz),3.79(1h,s),2.86-2.91(2h,m),2.44-2.51(2h,m),2.27-2.38(2h,m),1.62(3h,s).
13
c-nmr(cdcl3,100hz)δppm:158.3,141.8,129.5,125.7,114.5,110.7,73.5,55.4,31.3,28.6,28.1。
[0090]
实施例1-2：
[0091]
向反应釜瓶中加入6g化合物a、0.3g乙酸铵、100ml二氯甲烷和20ml水，搅拌溶解。控制10℃以下，向反应瓶中加入7.9g n-碘代丁二酰亚胺，加毕，保温25℃反应2h。分层，水层用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后得化合物b11.2g。核磁共振氢谱和碳谱数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.16(1h,d,j＝2.7hz),6.95(1h,d,j＝8.4hz),6.77(1h,dd,j＝8.4,2.7hz),4.47(1h,dd,j＝12.1,3,64hz),3.79(1h,s),2.86-2.91(2h,m),2.44-2.51(2h,m),2.27-2.38(2h,m),1.62(3h,s).
13
c-nmr(cdcl3,100hz)δppm:158.3,141.8,129.5,125.7,114.5,110.7,73.5,55.4,31.3,28.6,28.1。
[0092]
实施例1-3：
[0093]
向反应釜瓶中加入6g化合物a、0.11g氯化铵、0.05g乙酸铵、100ml二氯甲烷和20ml水，搅拌溶解完全。控制20℃以下，向反应瓶中加入7.5g二溴海因，加毕，保温35℃反应0.5h。加入硫代硫酸钠，搅拌1h后静置分层，水层用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后得化合物b 8.7g。核磁共振氢谱和碳谱数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.16(1h,d,j＝2.7hz),6.95(1h,d,j＝8.4hz),6.77(1h,dd,j＝8.4,2.7hz),4.47(1h,dd,j＝12.1,3,64hz),3.79(1h,s),2.86-2.91(2h,m),2.44-2.51(2h,m),2.27-2.38(2h,m),1.62(3h,s).
13
c-nmr(cdcl3,100hz)δppm:158.3,141.8,129.5,125.7,114.5,110.7,73.5,55.4,31.3,28.6,28.1。
[0094]
实施例1-4：
[0095]
向反应釜瓶中加入6g化合物a，0.3g氯化铵，100ml二氯甲烷和20ml水，搅拌溶解完全。控制20℃以下，向反应瓶中加入6.1g n-溴代丁二酰亚胺，加毕，保温35℃反应至原料消失。加入硫代硫酸钠，搅拌1h后静置分层，水层用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后得化合物b 9.3g。核磁共振氢谱和碳谱数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.16(1h,d,j＝2.7hz),6.95(1h,d,j＝8.4hz),6.77(1h,dd,j＝8.4,2.7hz),4.47(1h,dd,j＝12.1,3,64hz),3.79(1h,s),2.86-2.91(2h,m),2.44-2.51(2h,m),2.27-2.38(2h,m),1.62(3h,s).
13
c-nmr(cdcl3,100hz)δppm:158.3,141.8,129.5,125.7,114.5,110.7,73.5,55.4,31.3,28.6,28.1。
[0096]
实施例2-1～2-4化合物c的合成
[0097]
实施例2-1：
[0098]
向实施例1-2中得到的油状物中加入150ml异丙醇，然后加入质量分数20％的氢氧化钾水溶液，于20℃进行环化反应4h，之后用二氯甲烷萃取、干燥浓缩后得到化合物c10.5g。
[0099]
实施例2-2：
[0100]
向反应釜瓶中加入200g化合物a、5g乙酸铵、400ml乙睛和100ml水的混和溶剂，搅拌至溶解完全。控制在25℃，向反应瓶中加入225g n-溴代丁二酰亚胺，加毕，20℃反应2h。之后加入450g质量分数25％的氢氧化钠水溶液10℃进行环化反应16h，之后加入二氯甲烷，再加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。分层，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤得化合物c的二氯甲烷溶液。
[0101]
实施例2-3：
[0102]
向反应釜瓶中加入15g化合物a、0.15g氯化铵、100ml乙睛和20ml水的混和溶剂，搅
拌溶解至完全。控制在25℃，向反应瓶中加入15.2g n-溴代丁二酰亚胺，加毕，35℃反应4h。之后加入40g质量分数25％的氢氧化钠水溶液25℃进行环化反应16h，之后加入二氯甲烷，再加入硫代硫酸钠淬灭反应。分层，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤得化合物c的二氯甲烷溶液。
[0103]
实施例2-4：
[0104]
向反应釜瓶中加入10g化合物a、1g醋酸铵、100ml二氯甲烷和20ml水，搅拌溶解至完全。控制25℃以下，向反应瓶中加入14.2g n-碘代丁二酰亚胺，加毕，20℃反应0.5h。之后加入16g质量分数30％的氢氧化钠水溶液、20g质量分数20％的氢氧化钾水溶液30℃环化反应12h，反应完成后，加入二氯甲烷，再加入硫代硫酸钠淬灭反应。分层，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤得化合物c的二氯甲烷溶液。
[0105]
实施例3-1～3-4化合物d的合成
[0106]
实施例3-1：
[0107]
向实施例2-1中得到的化合物c中加入150ml二氯甲烷，搅拌溶解，降温到10℃，滴加0.2g的三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后，升温到30℃反应1h，。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩后得油状液体化合物d 6.4g，产率83％，纯度95％。经核磁共振氢谱检测，表明结构正确。其核磁氢谱见图3，数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.15(1h,d,j＝8.9hz),6.76-6.78(2h,m),3.82(3h,s),3.50(1h,q,j＝7.0hz),3.01-3.06(2h,m),2.58-2.66(1h,m),2.44-2.53(1h,m),1.48(3h,d,j＝7.0hz)。
[0108]
实施例3-2：
[0109]
将实施例2-2的化合物c的二氯甲烷溶液降温到10℃，滴加5g的三氟化硼乙醚溶液，滴加完毕后，升温到30℃反应3h。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩后得油状液体，减压蒸馏得到无色液体，收率75％。产品放置后渐渐固化，转变为白色固体163.5g，纯度95％，经核磁共振氢谱检测，表明结构正确。其核磁氢谱数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.15(1h,d,j＝8.9hz),6.76-6.78(2h,m),3.82(3h,s),3.50(1h,q,j＝7.0hz),3.01-3.06(2h,m),2.58-2.66(1h,m),2.44-2.53(1h,m),1.48(3h,d,j＝7.0hz)。
[0110]
实施例3-3：
[0111]
将实施例2-3的化合物c的二氯甲烷溶液降温到10℃，滴加2g的浓盐酸，滴加完毕后，升温到30℃反应12h，至原料消失。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩后得化合物d 9.7g，产率78％，纯度96％。核磁氢谱数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.15(1h,d,j＝8.9hz),6.76-6.78(2h,m),3.82(3h,s),3.50(1h,q,j＝7.0hz),3.01-3.06(2h,m),2.58-2.66(1h,m),2.44-2.53(1h,m),1.48(3h,d,j＝7.0hz)。
[0112]
实施例3-4：
[0113]
将实施例2-4的化合物c的二氯甲烷溶液降温到10℃以下，加入6.2g对甲苯磺酸，然后升温至30℃回流反应10h，至原料消失。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩后得化合物d 7.1g，产率80％，纯度95％。核磁氢谱数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.15(1h,d,j＝8.9hz),6.76-6.78(2h,m),3.82(3h,s),3.50(1h,q,j＝7.0hz),3.01-3.06(2h,m),2.58-2.66(1h,m),2.44-2.53(1h,m),1.48(3h,d,j＝7.0hz)。
[0114]
实施例4-1～4-4化合物e的合成
[0115]
实施例4-1：
[0116]
将300ml甲苯、21.7g 1,5-二溴戊烷加入到反应瓶中，降温到10℃，加入5g 30％的氢氧化钠水溶液，滴加4.5g化合物d的甲苯溶液，加毕，反应5h。静置分层，有机相用依次用稀盐酸、水洗涤，浓缩后黄棕色油状物。经柱层析分离、纯化后得到化合物e 3.6g，其结构经核磁共振氢谱检测，结构正确。核磁氢谱见图4，检测数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.09(1h,d,j＝8.3hz),6.80(1h,d,j＝2,6hz),6.75(1h,dd,j＝8.3,2.6hz),3.82(3h,s),3.30(2h,t),2.96-3.00(2h,m),2.65-2.72(1h,m),2.53-2.60(1h,m),2.08-2.15(1h,m),1.71-1.78(2h,m),1.60-1.67(1h,m),1.39(3h,s),1.26-1.36(2h,m),1.92-1.02(2h,m)。
[0117]
实施例4-2：
[0118]
将50g化合物d、500ml乙醇、182g 1,5-二溴戊烷、1g碘化钾加入到反应瓶中，降温到0℃，滴加130g 20％乙醇钠溶液，加毕，在25℃下反应4h。加入稀盐酸，调节ph到6-7，浓缩。向浓缩液中加入甲基叔丁基醚和水，搅拌后分层，分出有机层，浓缩得到化合物e 89g。核磁检测数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.09(1h,d,j＝8.3hz),6.80(1h,d,j＝2,6hz),6.75(1h,dd,j＝8.3,2.6hz),3.82(3h,s),3.30(2h,t),2.96-3.00(2h,m),2.65-2.72(1h,m),2.53-2.60(1h,m),2.08-2.15(1h,m),1.71-1.78(2h,m),1.60-1.67(1h,m),1.39(3h,s),1.26-1.36(2h,m),1.92-1.02(2h,m)。
[0119]
实施例4-3：
[0120]
将1000ml四氢呋喃、102g叔丁醇钾、530g 1,5-二溴戊烷、0.5g碘化钾加入到反应瓶中，降温到0℃，滴加145g化合物d的四氢呋喃溶液，加毕，在30℃下反应2h。加入稀盐酸，调节ph到6-7，浓缩。向浓缩液中加入甲基叔丁基醚和水，搅拌后分层，分出有机层，浓缩得到化合物e 256g。核磁检测数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.09(1h,d,j＝8.3hz),6.80(1h,d,j＝2,6hz),6.75(1h,dd,j＝8.3,2.6hz),3.82(3h,s),3.30(2h,t),2.96-3.00(2h,m),2.65-2.72(1h,m),2.53-2.60(1h,m),2.08-2.15(1h,m),1.71-1.78(2h,m),1.60-1.67(1h,m),1.39(3h,s),1.26-1.36(2h,m),1.92-1.02(2h,m)。
[0121]
实施例4-4：
[0122]
将600ml叔戊醇、73g叔戊醇钠、2g碘化钾加入到反应瓶中，降温到5℃，滴加100g化合物d和370g 1,5-二溴戊烷的叔戊醇混和溶液，加毕，在25℃下反应6h。加入稀盐酸，调节ph到7-8，浓缩。向浓缩液中加入甲基叔丁基醚和水，搅拌后分层，分出有机层，浓缩得到化合物e 178g。核磁检测数据如下：1h-nmr(cdcl3,400hz)δppm:7.09(1h,d,j＝8.3hz),6.80(1h,d,j＝2,6hz),6.75(1h,dd,j＝8.3,2.6hz),3.82(3h,s),3.30(2h,t),2.96-3.00(2h,m),2.65-2.72(1h,m),2.53-2.60(1h,m),2.08-2.15(1h,m),1.71-1.78(2h,m),1.60-1.67(1h,m),1.39(3h,s),1.26-1.36(2h,m),1.92-1.02(2h,m)。
[0123]
实施例5-1～5-4地佐酮的合成
[0124]
实施例5-1：
[0125]
将实施例4-2中得到的化合物e溶解于叔戊醇中，加入37.5g叔戊醇钠，升温到105℃反应3h，之后降温至40℃，用稀盐酸调节ph＝7左右。分层，水相弃去，浓缩有机相得到地佐酮粗品66g。
[0126]
实施例5-2：
[0127]
将实施例4-3中得到的化合物e溶解在叔丁醇中，再加入102g叔丁醇钾，搅拌溶解，将溶液转移到压力釜中，升温到100℃反应5h，之后降温至40℃，取出反应液至烧瓶中，用稀
盐酸调节ph＝7左右。分出有机层，浓缩得到地佐酮粗品195g。
[0128]
实施例5-3：
[0129]
将实施例4-4中得到的化合物e溶解在正丁醇中，再加入35.7g乙醇钠，搅拌溶解，升温到110℃反应3h，降温至40℃，取出反应液至烧瓶中，用稀盐酸调节ph＝7左右，静置后分出有机层，水相用甲叔醚萃取后并入有机层，浓缩得到地佐酮粗品60g。
[0130]
实施例5-4：
[0131]
将实施例4-4中得到的化合物e溶解在正丁醇中，再加入50g叔丁醇钾、50g叔丁醇钠，升温到90℃反应8h，降温至40℃，将反应液转移至烧瓶中，用稀盐酸调节ph＝7左右，静置后分出有机层，水相用甲叔醚萃取后并入有机层，浓缩得到地佐酮粗品63g。
[0132]
实施例6-1～6-4地佐酮肟的合成
[0133]
实施例6-1：
[0134]
向2000ml无水乙醇中加入197g盐酸羟胺、250g无水乙酸钠，然后加入实施例5-1中得到的地佐酮粗品，110℃回流反应8h，之后加入水和乙酸乙酯，搅拌后静置分层，有机相浓缩后得地佐酮肟粗品，用丙酮重结晶，得20.8g白色固体，纯度99.7％，三步合计收率28.9％(从化合物d至地佐酮肟三步反应的总包反应收率)，纯度99.5％。产品结构经核磁氢谱检测确认，核磁氢谱见图5，数据如下：1h-nmr(d6-dmso,400hz)δppm:7.04(1h,d,j＝8.2hz),6.81(1h,d,j＝2.6hz),6.72(1h,dd,j＝8.3,2.6hz),3.73(3h,s),3.54-3.60(2h,m),2.90(1h,dd,j＝16.0,7.2hz),2.75(1h,dd,j＝16,7.2hz),2.20-2.26(1h,m),1.97-2.04(1h,m),1.44-1.58(10h,m),1.30-1.38(1h,m)。
[0135]
实施例6-2：
[0136]
向实施例5-2中得到的地佐酮粗品中加入1kg吡啶、530g盐酸羟胺，100℃反应24h，之后加入水和乙酸乙酯，搅拌后静置分层，有机相浓缩后得地佐酮肟粗品，用乙酸乙酯重结晶，得73.1g白色固体，纯度99.8％，三步合计收率35.0％(从化合物d至地佐酮肟三步反应的总包反应收率)，纯度99.6％。产品结构经核磁氢谱检测确认，核磁氢谱数据如下：1h-nmr(d6-dmso,400hz)δppm:7.04(1h,d,j＝8.2hz),6.81(1h,d,j＝2.6hz),6.72(1h,dd,j＝8.3,2.6hz),3.73(3h,s),3.54-3.60(2h,m),2.90(1h,dd,j＝16.0,7.2hz),2.75(1h,dd,j＝16,7.2hz),2.20-2.26(1h,m),1.97-2.04(1h,m),1.44-1.58(10h,m),1.30-1.38(1h,m)。
[0137]
实施例6-3：
[0138]
向实施例5-3得到的地佐酮粗品中加入1200ml乙醇、284g丙酮肟、15g硫酸，升温至60℃反应20h，加入水和乙酸乙酯，搅拌后静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩后得地佐酮肟粗品，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体23.6g，三步合计收率35.4％(从化合物d至地佐酮肟三步反应的总包反应收率)，纯度99.8％。产品结构经核磁氢谱检测确认，核磁氢谱数据如下：1h-nmr(d6-dmso,400hz)δppm:7.04(1h,d,j＝8.2hz),6.81(1h,d,j＝2.6hz),6.72(1h,dd,j＝8.3,2.6hz),3.73(3h,s),3.54-3.60(2h,m),2.90(1h,dd,j＝16.0,7.2hz),2.75(1h,dd,j＝16,7.2hz),2.20-2.26(1h,m),1.97-2.04(1h,m),1.44-1.58(10h,m),1.30-1.38(1h,m)。
[0139]
实施例6-4：
[0140]
向实施例5-3得到的地佐酮粗品中加入600ml异丙醇、203g丙酮肟、60g对甲苯磺酸，升温至50℃反应48h，加入水和乙酸乙酯，搅拌后静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠洗
涤，浓缩后得地佐酮肟粗品，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体20.3g，三步合计收率32.1％(从化合物d至地佐酮肟三步反应的总包反应收率)，纯度99.5％。产品结构经核磁氢谱检测确认，核磁氢谱数据如下：1h-nmr(d6-dmso,400hz)δppm:7.04(1h,d,j＝8.2hz),6.81(1h,d,j＝2.6hz),6.72(1h,dd,j＝8.3,2.6hz),3.73(3h,s),3.54-3.60(2h,m),2.90(1h,dd,j＝16.0,7.2hz),2.75(1h,dd,j＝16,7.2hz),2.20-2.26(1h,m),1.97-2.04(1h,m),1.44-1.58(10h,m),1.30-1.38(1h,m)。
[0141]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
[0142]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0143]
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

技术特征：
1.一种1,2,3,4-四氢萘衍生物，其特征在于，所述1,2,3,4-四氢萘衍生物的结构如式i所示：其中x选自cl、br或i中任意一种。2.一种根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将化合物a 1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘、卤代剂和催化剂混合反应，得到化合物b1,2,3,4-四氢萘衍生物，反应式如式ii所示：其中x选自cl、br或i中任意一种。3.根据权利要求2所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自乙酸铵、氯化铵、硫酸铵或质子酸中任意一种或至少两种的组合；优选地，所述质子酸选自盐酸和/或醋酸；优选地，所述卤代剂选自n-卤代丁二酰亚胺或n-卤代海因；优选地，所述1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与卤代剂的摩尔比为1:0.9-1:1.2；优选地，所述1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.25；优选地，所述反应的温度为0-40℃；优选地，所述反应的时间为0.5-20h。4.一种根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物在制备地佐酮肟中的应用。5.一种地佐酮肟的制备方法，其特征在于，所述制备包括以下步骤：(1)将化合物b1,2,3,4-四氢萘衍生物与碱反应，得到化合物c；(2)将步骤(1)得到的化合物c与三氟化硼乙醚或质子酸反应，得到化合物d；(3)将步骤(2)得到的化合物d在碱条件下与1,5-二溴戊烷反应，得到化合物e；(4)将步骤(3)得到的化合物e在醇溶液中与碱反应，得到地佐酮；(5)将步骤(4)得到的地佐酮进行反应，得到所述地佐酮肟；反应路线如式iii所示：
其中x选自cl、br或i中任意一种。6.根据权利要求5所述的地佐酮肟的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸铵、氯化铵、氢氧化锂或氢氧化钙中任意一种或至少两种的组合；优选地，步骤(1)所述化合物b与碱的摩尔比为1:2-1:4；优选地，步骤(1)所述反应的温度为0-40℃；优选地，步骤(1)所述反应的时间为2-40h；优选地，步骤(2)所述质子酸选自对甲苯磺酸或浓盐酸；优选地，步骤(4)所述醇溶液选自叔丁醇、叔戊醇、正丁醇、环戊醇、正戊醇或环己醇中任意一种或至少两种的组合；优选地，步骤(4)所述碱选自乙醇、叔丁醇、叔戊醇或甲醇中任意一种的钠盐和/或钾盐；优选地，步骤(4)所述反应的温度为90-110℃；优选地，步骤(4)所述反应的时间为2-24h。7.根据权利要求5或6所述的地佐酮肟的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述反应包括以下步骤：将步骤(4)得到的地佐酮与盐酸羟胺、碱反应，得到所述地佐酮肟；优选地，所述地佐酮与盐酸羟胺的摩尔比为1:8-1:20；优选地，所述地佐酮与碱的摩尔比为1:2-1:20；优选地，所述碱选自吡啶和/或乙酸钠；优选地，所述反应的温度为100-130℃；优选地，所述反应的时间为8-48h。8.根据权利要求5或6所述的地佐酮肟的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述反应包括以下步骤：将步骤(4)得到的地佐酮与丙酮肟、酸反应，得到所述地佐酮肟；优选地，所述地佐酮与丙酮肟的摩尔比为1:1.5-1:10；优选地，所述地佐酮与酸的摩尔比为1:0.1-1:1；
优选地，所述酸选自对甲苯磺酸、硫酸、高氯酸或高碘酸中任意一种或至少两种的组合；优选地，所述反应的的温度为50-70℃；优选地，所述反应的时间为16-48h。9.根据权利要求5-8中任一项所述的地佐酮肟的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将化合物b1,2,3,4-四氢萘衍生物与碱在溶剂和水中以0-40℃反应2-40h，得到化合物c；(2)将步骤(1)得到的化合物c与三氟化硼乙醚或质子酸在溶剂中反应，得到化合物d；(3)将步骤(2)得到的化合物d在碱条件下与1,5-二溴戊烷反应，得到化合物e；(4)将步骤(3)得到的化合物e在醇溶液中与碱以90-110℃反应2-24h，得到地佐酮；(5)将步骤(4)得到的地佐酮进行反应，得到所述地佐酮肟。10.一种根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物在制备地佐辛中的应用。

技术总结
本发明提供了一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用，所述1,2,3,4-四氢萘衍生物的结构如式I所示，其中X选自Cl、Br或I中任意一种；所述制备方法包括以下步骤：将化合物A 1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘、卤代剂和催化剂混合反应，得到化合物B 1,2,3,4-四氢萘衍生物。本发明提供的1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用操作简单，危险性低，对环境友好，适合持续、稳定地进行放大生产。稳定地进行放大生产。稳定地进行放大生产。


技术研发人员：郑宏杰 林文清 陈泽聪 周卿君 雷森林 包长城 白银春 朱中华 李雪锋
受保护的技术使用者：江西博腾药业有限公司
技术研发日：2020.11.23
技术公布日：2022/5/25