一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法与流程

一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法
技术领域
1.本发明属于盐酸罗哌卡因杂质领域，具体地说是一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法。


背景技术：

2.盐酸罗哌卡因是一种新型长效酰胺类局部麻醉药，于1996年上市，由瑞典阿斯特拉疼痛控制中心研制开发。化学名称为(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐，商品名为耐乐品。盐酸罗哌卡因是新一代长效、安全的局部麻醉药；用于外科手术麻醉、助产过程、局部或区域性麻醉，以及急性疼痛或手术后疼痛的治疗。
3.罗哌卡因生产工艺的关键中间体为(s)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺其对应异构体(r)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺该杂质的含量会影响罗哌卡因成品手性纯度在质量研究过程中不容忽视，其分子式为c14h20n2o，其结构式如下：
[0004][0005]
该杂质目前市场上没有销售，公开资料报道过该杂质的合成方法很少。但对盐酸罗哌卡因杂质的相关研究非常重要，它可以用于盐酸罗哌卡因生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高盐酸罗哌卡因的质量标准，为安全用药提供重要指导意义。因此，需要研究此杂质的合成方法。


技术实现要素：

[0006]
本发明提供一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，用以解决现有技术中的缺陷。
[0007]
本发明通过以下技术方案予以实现：
[0008]
一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，包括如下步骤：
[0009]
步骤一：将拆分剂加入溶剂a中升温至20-30℃搅拌30min至溶解；
[0010]
步骤二：将n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺加入到溶剂a和溶剂b的混合液中升温至40-50℃搅拌30min至溶解；
[0011]
步骤三：将步骤一所得含有拆分剂的溶液滴加入到步骤二所得溶有n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺的体系中，在40-50℃的温度下，反应1h；
[0012]
步骤四：将反应后溶液降温至-5℃至5℃，搅拌析晶2-4h；
[0013]
步骤五：离心或者过滤，收集母液；
[0014]
步骤六：母液减压浓缩蒸出溶剂a；
[0015]
步骤七：将所得浓缩液加碱性中和剂调ph至11-14；
[0016]
步骤八：向步骤七所得溶液中加入4-6倍体积比溶剂c进行萃取分液，收集有机相，减压浓缩，得到产品。
[0017]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的溶剂a为甲醇、丙酮或者乙醇其中的任意一种。
[0018]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的溶剂b为纯化水。
[0019]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的溶剂c为甲苯、甲基异丁基酮或乙酸乙酯其中的任意一种。
[0020]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的步骤一中的拆分剂为二苯甲酰酒石酸。
[0021]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的二对甲基苯甲酰酒石酸两种种拆分剂为d型或者l型，或者d，l的混旋物中的一种。
[0022]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的拆分剂用量与(r,s)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺之间的摩尔比0.4-2.0：1。
[0023]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的拆分剂用量与(r,s)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺之间的摩尔比0.5-1.0：1。
[0024]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的步骤三中骤一所得含有拆分剂的溶液滴加入到步骤二所得溶有n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺的体系中的滴加时间为1-1.5h。
[0025]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的步骤六中减压浓缩的温度不高于60℃。
[0026]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的步骤七中碱性中和剂为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液其中的任意一种。
[0027]
如上所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，所述的步骤二中溶剂a和溶剂b的混合液中溶剂a和溶剂b的体积比为所述的步骤二中溶剂a和溶剂b的混合液中溶剂a和溶剂b的体积比为3-5:1。
[0028]
本发明的优点是：通过本发明方法制备的盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺收率能稳定在45％以上手性纯度好，后处理简单，收率高工艺可控，可操作性强，易于工业化。可为盐酸罗哌卡因的质量控制提供合格的杂质对照品。解决了盐酸罗哌卡因杂质对照品质量控制的难题。
附图说明
[0029]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现
有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0030]
图1是本发明的制备工艺流程图；
[0031]
图2是本发明的实施例1的纯度检测图谱；
[0032]
图3是本发明的实施例2的纯度检测图谱。
具体实施方式
[0033]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0034]
实施例1
[0035]
将d型二苯甲酰酒石酸10g用丙酮35g搅拌升温至溶解；将20gn-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺加入反应瓶加入丙酮35g纯化水10g搅拌升温至50℃溶清，滴加二苯甲酰酒石酸溶液保持50℃反应1h，降温至-5℃析精1h，过滤得滤液。将滤液50℃减压浓缩至无冷凝液，用用10％氢氧化钾调节ph为14，向体系中加入甲苯30g，分出有机相，50℃浓缩得到白色固体9g收率45％，光学纯度99.8％。
[0036]
实施例2
[0037]
将l型二对甲基二苯甲酰酒石酸100g用丙酮350g搅拌升温至溶解；将200gn-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺加入反应瓶加入丙酮350g纯化水100g搅拌升温至55℃溶清，滴加二苯甲酰酒石酸溶液保持55℃反应1h，降温至-5℃析精2h，过滤得滤液。将滤液50℃减压浓缩至无冷凝液，用用10％氢氧化钠调节ph为14，向体系中加入甲苯300g，分出有机相，50℃浓缩得到白色固体94g收率47％，光学纯度99.8％。
[0038]
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

技术特征：
1.一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：将拆分剂加入溶剂a中升温至20-30℃搅拌30min至溶解；步骤二：将n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺加入到溶剂a和溶剂b的混合液中升温至40-50℃搅拌30min至溶解；步骤三：将步骤一所得含有拆分剂的溶液滴加入到步骤二所得溶有n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺的体系中，在40-50℃的温度下，反应1h；步骤四：将反应后溶液降温至-5℃至5℃，搅拌析晶2-4h；步骤五：离心或者过滤，收集母液；步骤六：母液减压浓缩蒸出溶剂a；步骤七：将所得浓缩液加碱性中和剂调ph至11-14；步骤八：向步骤七所得溶液中加入4-6倍体积比溶剂c进行萃取分液，收集有机相，减压浓缩，得到产品。2.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：所述的溶剂a为甲醇、丙酮或者乙醇其中的任意一种；所述的溶剂b为纯化水；所述的溶剂c为甲苯、甲基异丁基酮或乙酸乙酯其中的任意一种。3.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：所述的步骤一中的拆分剂为二苯甲酰酒石酸。4.根据权利要求3所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：所述的二对甲基苯甲酰酒石酸两种种拆分剂为d型或者l型，或者d，l的混旋物中的一种。5.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：所述的拆分剂用量与(r,s)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺之间的摩尔比0.4-2.0：1。6.根据权利要求5所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：所述的拆分剂用量与(r,s)-2-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺之间的摩尔比0.5-1.0：1。7.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：所述的步骤三中骤一所得含有拆分剂的溶液滴加入到步骤二所得溶有n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺的体系中的滴加时间为1-1.5h。8.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：所述的步骤六中减压浓缩的温度不高于60℃。9.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：所述的步骤七中碱性中和剂为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液其中的任意一种。10.根据权利要求1所述的一种制备盐酸罗哌卡因杂质(r)-n-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，其特征在于：所述的步骤二中溶剂a和溶剂b的混合液中溶剂a和溶剂b的体积
比为3-5:1。

技术总结
一种制备盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺方法，包括如下步骤：步骤一：将拆分剂加入溶剂A中溶解；步骤二：将N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺加入到溶剂A和溶剂B的混合液中搅拌至溶解；步骤三：将步骤一和步骤二所得溶液混合，反应1h；步骤四：将反应后溶液降温至-5℃至5℃，搅拌析晶2-4h；步骤五：离心或者过滤，收集母液；步骤六：母液减压浓缩蒸出溶剂A；步骤七：将所得浓缩液加碱性中和剂调pH至11-14；步骤八：向步骤七所得溶液中进行萃取分液，收集有机相，减压浓缩，得到产品。通过本发明方法制备的盐酸罗哌卡因杂质(R)-N-(2,6-二甲苯基)哌啶-2-甲酰胺收率能稳定在45％以上手性纯度好，后处理简单，收率高工艺可控，可操作性强，易于工业化。易于工业化。易于工业化。


技术研发人员：孙雪莲 李树谨 伦立军 孙光勇 郭方刚 苏小勇 张林 陈玉玺 李宁 朱丽娟
受保护的技术使用者：山东科源制药股份有限公司
技术研发日：2022.03.11
技术公布日：2022/5/25