一种HDAC抑制剂及其制备方法和用途

一种hdac抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
1.本发明涉及医药技术领域，特别是制备抗肿瘤药物领域，具体是一种hdac抑制剂及其 制备方法和用途。


背景技术：

2.近些年来，恶性肿瘤的发病率逐年提升，成为仅次于心脑血管危害的人类健康以及生活 质量的疾病。目前除了常规的放化疗、激素治疗等，小分子靶向抑制药物逐渐展现出了强大 的治疗效果与研究前景。随着表观遗传学机制的深入研究，发现组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase inhibitor,hdac)和组蛋白乙酰基转移酶(histone acetylase,hat)在肿瘤的发生和发 展起到重要的调控作用。hdac通过对乙酰化组蛋白赖氨酸残基去乙酰化，增强组蛋白dna 与核小体的结合，增加染色质紧实度，从而调节基因的表达。而hat与hdac起到相反的 作用，肿瘤的发生通常与hat与hdac的失衡有关。在不同环境的肿瘤细胞中，会有不同 的hdac亚型的过表达。对hdac抑制后能明显抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋 亡以及周期阻滞。
3.hdac抑制剂与小分子抑制剂联用能够减少药物用量，改善肿瘤细胞耐药以及减轻药物 的毒副作用。目前被批准上市的hdac抑制剂仅有5种，且也仅在恶性血液肿瘤的治疗中表 现出较好的活性。由于hdac抑制剂在药物联用方向有着良好的前景，自身也拥有良好的特 异性的肿瘤靶向能力，研发新型，针对实体瘤能表现出较好活性的hdac抑制剂非常的关键 和必要。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种hdac抑制剂及其制备方法和用途。该hdac抑制剂对hdac 具有良好的抑制活性以及抗肿瘤活性，可以作为hdac抑制药物，用于治疗、预防肿瘤的抗 肿瘤药物中的应用。优选于，抗肿瘤药物为治疗或预防结直肠癌、乳腺癌、白血病或多发性 骨髓瘤等疾病的药物。
5.本发明提供一种hdac抑制剂，其结构通式如(i)所示：
[0006][0007]
其中，
[0008]
r1为h，c
1-c4烷基，酰基，甲基环丙基，甲基环丁基，甲基环戊基或苄基中的一种；
[0009]
r2为h，c
1-c4烷基，卤素，烷氧基，三氟甲基，氰基中的一种；
[0010]
r3为在结构通式(i)中a环上4，5，6，7位置的无取代、单取代或者多取代的r3取代基， r3取代基为h，卤素，c
1-c4烷基，烷氧基，硝基，氨基，氰基，甲酰胺，磺酰胺，取代或非 取代芳基中的一种或多种；
[0011]
r4为芳环上的单取代或者多取代的r4取代基，r4取代基为h，卤素，c
1-c4烷基，烷氧 基，硝基，氨基，氰基中的一种或多种；
[0012]
a环为苯环，喹啉环，异喹啉环，咔唑环、萘环中的一种；
[0013]
x为-ch
2-nh-，-co-，-so
2-，-ch
2-中的一种；
[0014]
a环为无取代a环或有取代a环，有取代a环中，w，v，u，t分别独立表示为a环 上单取代或多取代氮原子；
[0015]
y为n或ch；
[0016]
z为n或ch。
[0017]
本发明优选结构通式(i)所示的hdac抑制剂及其药学上可接受的盐：
[0018]
其中，
[0019]
r1为h；
[0020]
r2为h或甲基；
[0021]
r3为h，单取代5-f，单取代6-f，单取代6-甲基中的一种或几种；
[0022]
r4为单取代f；
[0023]
a为苯环；
[0024]
x为-ch
2-nh-，-co-中的一种；
[0025]
y为n或ch；
[0026]
z为ch；
[0027]
w，v，u，t独立表示为h，即为a环为无取代a环。
[0028]
本发明的hdac抑制剂，优选如下结构的hdac抑制剂：
hdac抑制活性，在hdac抑制抗肿瘤药物领域具有重要的使用价值和应用前景。
[0033]
本发明提供的结构通式(i)的hdac抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0034]
s1：将结构通式(ii)所示化合物与哌啶-4-酮盐酸盐水合物反应，得到结构通式(iii)的化合 物；将结构通式(ii)所示化合物与4-n-boc-氨基环己酮反应，得到结构通式(iv)的化合物。
[0035][0036]
其中，结构通式(ii)、(iii)、(iv)中r1、r2、r3的定义同结构通式(i)中r1、r2、r3；
[0037]
s2：将结构通式(v)的化合物与溴乙酸乙酯在碱性条件下反应，其中，r＝h时，得到结构 通式(vi)的化合物；r＝oh时，得到结构通式(vii)的化合物。
[0038][0039]
其中，结构通式(v)、(vi)、(vii)中r4、z的定义同结构通式(i)中r4、z；
[0040]
s3：将第一反应物和第二反应物发生还原胺化反应或缩合反应，再与羟胺水溶液水解反 应，得到结构通式(i)所示化合物；
[0041]
其中，第一反应物选择结构通式(iii)的化合物与第二反应物选择结构通式(vi)或结构通式 (vii)的化合物反应；或者第一反应物选择结构通式(iv)的化合物与第二反应物选择结构通式 (vi)的化合物。
[0042]
上述结构通式(i)的hdac抑制剂的制备方法中，步骤s1中，结构通式(ii)所示的化合物 与哌啶-4-酮盐酸盐水合物，或4-n-boc-氨基环己酮反应的反应介质为冰醋酸或2mol/l氢氧 化钾的甲醇溶液，反应条件为70～100℃加热回流，反应时间为2-12小时：
[0043]
所述的步骤s2中，所述取代反应介质为乙腈；所述碱性条件为反应体系中加入k2co3； 其中，按摩尔比，k2co3：结构通式(v)的化合物＝(1.5-2):1，反应条件为70～100℃回流，反应 时间为4-6h。
[0044]
所述的步骤s3中，所述还原胺化反应介质为甲醇，还原剂为氰基硼氢化钠，其中，按摩 尔比，氰基硼氢化钠：结构通式(vi)化合物＝(1～6)：1，催化剂优选冰醋酸，反应条件为室温， 反应时间为8-12小时。
[0045]
所述的步骤s3中，缩合反应介质为dmf，缩合剂为hobt(1-hydroxybenzotriazole， hobt)，碱性条件为反应体系中加入k2co3。
[0046]
水解反应介质为1mol/l koh的甲醇溶液，按摩尔比，羟胺：结构通式(vi)的化合物或结 构通式(vii)的化合物为(1～10):1，按体积比，羟胺水溶液：甲醇为1：(1～50)，反应
条件为室 温，反应时间为2～6h。
[0047]
所述的结构通式(i)的hdac抑制剂的制备方法中，根据反应的化学计量比，加入反应的 化合物。
[0048]
本发明还提供了一种药物组合物，包含hdac抑制剂及其药学上可接受的盐，还包括药 学上可接受的赋形剂。
[0049]
一种hdac抑制剂的用途，用于制备预防和/或治疗肿瘤的抗肿瘤药物中的应用。
[0050]
一种药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗肿瘤的抗肿瘤药物中的应用。
[0051]
所述的抗肿瘤药物为治疗和/或预防结直肠癌、乳腺癌、白血病或多发性骨髓瘤疾病的药 物。
[0052]
本发明的一种hdac抑制剂及其制备方法和用途，其有益效果为：
[0053]
本发明的hdac抑制剂具有较强的hdac抑制活性，并且该类化合物具有反应原料易 得，容易制备等优点，在制备抗肿瘤药物领域，可以用作抗肿瘤的治疗剂。
[0054]
本发明的hdac抑制剂，能够在多种肿瘤治疗中表现很高的活性，具有良好的特异性的 肿瘤靶向能力。
具体实施方式
[0055]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如 无特殊说明，均为市售。
[0056]
实施例1
[0057]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基) 甲基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-1)
[0058][0059]
本实施例的hdac抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0060]
步骤1)2-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1h-吲哚的合成
[0061][0062]
于50ml圆底烧瓶，2-甲基-1h-吲哚1.3g(10mmol)溶于20ml冰醋酸中，加入哌啶-4
‑ꢀ
酮盐酸盐水合物3.5g(22.8mmol)，80℃回流2小时，将反应液倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中， 然后用30ml乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和食盐水30ml清洗有机层2次，无水硫酸钠 干燥过夜。浓缩有机层后得到2-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1h-吲哚。(收率86.4％)
[0063]
结构确证数据如下：
[0064]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.86(s,1h),7.44(d,j＝7.8,1h),7.23(d,j＝7.9,1h), 6.99
–
6.95(m,1h),6.91(td,j＝7.5,7.1,1.1,1h),5.65(p,j＝1.7,1h),3.39(q,j＝
2.9,2h), 2.93(t,j＝5.5,2h),2.50(p,j＝1.8,2h),2.34(dt,j＝5.5,2.8,2h).esi-ms m/z:213.14[m+ h]
+
。
[0065]
步骤2)2-(3-氟-4-甲酰苯氧基)乙酸乙酯的合成
[0066][0067]
于100ml圆底烧瓶中，2-氟-4-羟基苯甲醛1.12g(8.0mmol)溶于40ml乙腈中，加入1.6 g(12mmol)无水碳酸钾，加入1.6g(9.6mmol)溴乙酸乙酯，80℃回流6小时。旋干溶剂后， 加入30ml水后，用30ml乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和食盐水30ml清洗有机层2次， 无水硫酸钠干燥过夜。浓缩有机层得到2-(3-氟-4-甲酰苯氧基)乙酸乙酯固体(产率74％)。
[0068]
结构确证数据如下：
[0069]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.08(s,1h),7.79(t,j＝8.5,1h),7.05(dd,j＝12.8,2.4, 1h),6.97(dd,j＝8.7,2.4,1h),4.97(s,2h),4.19(q,j＝7.1,2h),1.22(t,j＝7.1,3h).esi-msm/z:227.09[m+h]
+
。
[0070]
步骤3)2-(3-氟-4-((4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲基)苯氧基)-n-羟基 乙酰胺的合成
[0071]
在50ml圆底烧瓶中，2-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1h-吲哚(1.5mmol)和2-(3-氟-4
‑ꢀ
甲酰苯氧基)乙酸乙酯(1.8mmol)溶于20ml甲醇中，加入催化量的冰醋酸，室温下搅拌约 30分钟，随后加入氰基硼氢化钠(3mmol)后，室温搅拌12小时。加20ml冰水淬灭反应， 后用30ml乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和食盐水30ml清洗有机层2次，无水硫酸钠干 燥过夜。浓缩有机层后得到2-(3-氟-4-((4-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲基) 苯氧基)乙酸乙酯固体。
[0072]
随后将所得固体干燥后溶解于20ml 1mol/l koh的甲醇溶液，加入羟胺水溶液(6mmol in10ml water)。室温反应2小时后，反应体系中加入20ml水，有固体析出。将固体收率后 烘干，得到2-(3-氟-4-((4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲基)苯氧基)-n-羟基 乙酰胺固体。
[0073]
结构确证数据如下：
[0074]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.89(s,1h),10.85(s,1h),9.00(s,1h),7.44(d,j＝8.0, 1h),7.38(t,j＝8.5,1h),7.23(d,j＝8.0,1h),6.97(ddd,j＝8.0,7.0,1.1,1h),6.90(ddd,j＝8.0, 7.0,1.1,1h),6.85
–
6.79(m,2h),5.62(dq,j＝3.4,1.7,1h),4.49(s,1h),3.62(s,2h),3.14(s, 2h),2.69(d,j＝5.8,2h),2.49(s,1h),2.36(s,3h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.45, 162.46,160.84,158.66,158.59,135.48,132.74,132.69,131.91,130.64,127.51,124.35,122.51, 122.17,120.54,119.05,119.01,113.70,111.15,110.97,102.62,102.45,66.55,54.49,52.82,49.97, 30.68,13.21.hr-esi-ms:410.1875[m+h]+,(calcd for c
23h24
fn3o3,410.1874)。
[0075]
实施例2
[0076]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲 基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-5)
[0077][0078]
本实施例的hdac抑制剂的制备方法基本同实施例1，其中，步骤1)的合成方式与实施 例1不同，具体为：
[0079]
5-氟-2-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1h-吲哚的合成
[0080][0081]
在50ml圆底烧瓶中,将5-氟-1h-吲哚1.1g(8mmol)在冰水浴的条件下加入20ml 2mol/l 的氢氧化钾甲醇溶液，随后加入哌啶-4-酮盐酸盐水合物3.7g(24mmol)。在80℃下回流反应 12小时。反应结束后加入20ml水，用30ml乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和食盐水30ml 清洗有机层2次，无水硫酸钠干燥过夜。浓缩有机层后得到5-氟-2-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶
ꢀ‑
4-基)-1h-吲哚。(收率56.2％)
[0082]
结构确证数据如下：
[0083]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.37(s,1h),7.66(dd,j＝10.7,2.6,1h),7.58(s,1h), 7.51(dd,j＝8.8,4.8,1h),7.09(td,j＝9.1,2.6,1h),6.24(d,j＝3.4,1h),3.61
–
3.48(m,2h), 3.32
–
3.14(m,2h),3.07(t,j＝5.6,2h),2.64(p,j＝1.8,1h).esi-ms m/z:217.35[m+h]
+
[0084]
随后与实施例1制备方法一致，还原胺化，水解得到2-(3-氟-4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-3,6
‑ꢀ
二氢吡啶-1(2h)-基)甲基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺。
[0085]
结构确证数据如下：
[0086]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.21(s,1h),7.50(dd,j＝12,2.5,1h),7.43(d,j＝3.5, 1h),7.39
–
7.32(m,2h),6.94(td,j＝12,2.5,1h),6.85
–
6.77(m,2h),6.05(d,j＝3.5,1h),4.47 (s,2h),3.56(s,2h),3.10(q,j＝2.9,2h),2.64(t,j＝5.7,2h),2.49
–
2.46(m,2h).
13
c nmr (150mhz,dmso-d6)δ:164.34,162.44,160.82,158.68,158.42,156.88,134.03,132.61,132.56, 129.63,125.20,125.14,125.07,118.19,116.59,116.56,113.09,113.02,111.14,109.86,109.69, 105.39,105.23,102.61,102.44,66.60,54.56,52.86,49.96,28.95.hr-esi-ms:414.1631[m+h]+, (calcd for c
22h21
f2n3o3,414.1624)。
[0087]
实施例3
[0088]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)甲 基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-12)
[0089][0090]
本实施例的hdac抑制剂的制备方法基本同实施例1，其中步骤3)中将步骤1)所得化合 物叔丁基(4-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯在1mol/l盐酸乙酸乙酯中脱去 boc保护，后与2-(3-氟-4-甲酰苯氧基)乙酸乙酯进行反应，同实施例1，得到固体2-(3-氟
ꢀ‑
4-((4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)甲基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺。
[0091]
结构确证数据如下：
[0092]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.82(s,1h),7.42(d,j＝8.5,1h),7.41(d,j＝7.5,1h), 7.22(d,j＝8.0,1h),6.96(ddd,j＝8.1,6.9,1.2,1h),6.90(ddd,j＝8.1,6.9,1.2,1h),6.82
–
6.76 (m,2h),5.55(tq,j＝2.7,1.4,1h),4.47(s,2h),3.77(s,2h),2.78(td,j＝10.8,8.4,5.2,1h),2.49
ꢀ–
2.39(m,3h),2.34(s,3h),2.05
–
1.96(m,2h),1.52
–
1.49(m,1h).
13
c nmr(150mhz, dmso-d6)δ:164.47,161.99,160.38,158.26,158.19,135.47,132.21,131.58,131.42,131.37, 127.66,123.21,120.45,119.06,118.86,114.73,111.10,110.91,102.58,102.41,66.58,52.19,43.06, 33.03,29.59,29.20,13.10.hr-esi-ms:424.2029[m+h]+,(calcd for c
24h26
fn3o3,424.2031)。
[0093]
实施例4
[0094]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)甲基) 苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-15)
[0095][0096]
本实施例的hdac抑制剂的制备方法基本同实施例2，其中步骤3)中将步骤1)所得化合 物叔丁基(4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯，在1mol/l盐酸乙酸乙酯中脱去 boc保护，后与2-(3-氟-4-甲酰苯氧基)乙酸乙酯进行反应，同实施例1，得到固体2-(3-氟
ꢀ‑
4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)甲基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺。
[0097]
结构确证数据如下：
[0098]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.16(s,1h),7.49(dd,j＝10.8,2.5,1h),7.42(d,j＝2.5, 1h),7.39(d,j＝9.3,1h),7.35(dd,j＝10.8,4.8,1h),6.93(td,j＝9.3,2.5,1h),6.81
–
6.76(m, 2h),6.02(dt,j＝4.3,2.0,1h),4.47(s,2h),3.76(s,2h),2.74
–
2.67(m,1h),2.54(d,j＝5.1,1h), 2.48(d,j＝5.1,1h),2.42
–
2.32(m,1h),2.02
–
1.96(m,2h),
1.51
–
1.44(m,1h).
13
c nmr(150 mhz,dmso-d6)δ:164.46,161.98,160.37,158.36,158.23,158.15,156.83,133.99,131.41, 131.36,131.26,125.23,125.16,124.99,120.86,120.76,118.81,117.37,117.34,113.02,112.96, 111.08,109.75,109.58,105.40,105.24,102.56,102.39,66.57,52.16,43.06,32.95,29.38,27.57. hr-esi-ms:428.1783[m+h]+,(calcd for c
23h23
f2n3o3,428.1780)。
[0099]
选用其他的取代的苯酚或取代的苯甲酸，采用以上相同的制备方法，经过还原胺化或酰 胺缩合，最后水解得到结构通式(i)中其他产物。
[0100]
实施例5
[0101]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲 基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-9)
[0102][0103]
本实施例的hdac抑制剂的制备方法基本同实施例2，选用其他的对甲氧基苯甲酸，采 用相同的制备方法，步骤3)在50ml圆底烧瓶中，2-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1h-吲哚 和4-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯甲酸溶于20ml dmf中，按照摩尔比，加入2-甲基-3-(1,2,3,6
‑ꢀ
四氢吡啶-4-基)-1h-吲哚1.5倍的hobt和1.5倍的无水碳酸钾，室温反应6小时。加水用 30ml乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和食盐水30ml清洗有机层2次，无水硫酸钠干燥过 夜。浓缩有机层后，得到固体按实施例1中水解步骤，得到2-(3-氟-4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3
‑ꢀ
基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺固体。
[0104]
结构确证数据如下：
[0105]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.96(s,1h),7.50(s,1h),7.48
–
7.44(m,2h),7.25(d,j ＝8.0,1h),7.05
–
7.01(m,2h),7.01
–
6.97(m,1h),6.95
–
6.91(m,1h),5.74(s,1h),4.52(s,3h), 4.29
–
4.08(m,2h),3.60(br,2h),2.57(s,2h),2.39(s,3h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ: 164.49,159.21,135.51,132.25,131.40,129.42,129.33,127.31,121.06,120.71,119.15,119.07, 114.86,113.37,111.06,66.29,13.23.hr-esi-ms:406.1758[m+h]+,(calcd for c
23h23
n3o4, 406.1761)。
[0106]
选用不同的对羟基苯酚衍生物和吲哚衍生物，根据实施例1-5合成方法，即可得到如结 构通式(i)中其他产物
[0107]
实施例6
[0108]
本实施例的hdac抑制剂为2-(4-((4-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲基) 苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-2)
[0109][0110]
结构确证数据如下：
[0111]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.88(s,1h),7.44(d,j＝7.8,1h),7.36(t,j＝8.5,
1h), 7.23(d,j＝7.8,1h),6.99
–
6.95(m,1h),6.92
–
6.88(m,1h),6.85
–
6.79(m,2h),5.67
–
5.57(m, 1h),4.47(s,2h),3.58(s,2h),3.11(q,j＝3.1,2h),2.65(t,j＝5.6,2h),2.47(dq,j＝6.6,3.6,3.1, 2h),2.35(s,3h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:162.46,160.85,135.49,132.71,132.67, 131.90,130.64,127.51,122.53,120.54,119.06,119.01,113.71,111.16,110.97,102.61,102.43, 66.61,54.50,52.82,49.97,30.70,13.21.hr-esi-ms:392.1776[m+h]+,(calcd for c
23h25
n3o3, 392.1896)。
[0112]
实施例7
[0113]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基) 甲基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-3)
[0114][0115]
结构确证数据如下：
[0116]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.92(s,1h),7.65(d,j＝8.2,1h),7.34(t,j＝8.2,1h), 7.25(d,j＝2.4,1h),7.14(s,1h),6.86
–
6.78(m,3h),6.07(d,j＝3.8,1h),4.48(s,2h),3.55(s, 2h),3.10(d,j＝3.3,2h),2.63(t,j＝5.8,2h),2.49
–
2.45(m,2h),2.37(s,3h).
13
c nmr(150 mhz,dmso-d6)δ:164.37,162.43,160.81,158.64,158.57,150.32,137.87,132.58,132.54, 130.66,130.17,130.14,123.07,122.52,121.43,120.28,117.69,117.64,116.16,111.99,111.15, 102.62,102.45,66.57,54.58,52.94,50.01,28.90,21.70.hr-esi-ms:410.1878[m+h]+,(calcdfor c
23h24
fn3o3,410.1874)。
[0117]
实施例8
[0118]
本实施例的hdac抑制剂为2-(4-((4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲基) 苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-4)
[0119][0120]
结构确证数据如下：
[0121]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.00(s,1h),10.85(s,1h),8.98(s,1h),7.67(d,j＝8.2, 1h),7.38
–
7.28(m,3h),7.16(s,1h),6.96(d,j＝8.2,2h),6.86(dd,j＝8.3,3.5,1h),6.09(d,j ＝3.5,1h),4.47(s,2h),3.76(br,2h),2.89(br,2h),2.58(br,2h),2.37(s,3h).
13
c nmr(150 mhz,dmso-d6)δ:164.52,158.84,143.65,138.79,137.90,133.23,132.80,130.66,124.40, 122.94,122.63,121.73,120.21,120.03,115.72,114.98,113.39,112.08,111.12,66.31,66.21,61.38, 40.41,21.82,21.69,21.59.hr-esi-ms:392.1975[m+h]+,(calcd for c
23h25
n3o3,392.1969)。
[0122]
实施例9
[0123]
本实施例的hdac抑制剂为2-(4-((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲基)苯 氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-6)
[0124][0125]
结构确证数据如下：
[0126]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.37(s,1h),10.94(s,1h),8.99(s,1h),7.50(dd,j＝10.8, 2.6,1h),7.45(d,j＝2.6,1h),7.37(dd,j＝9.1,4.8,1h),7.31(d,j＝8.0,2h),6.94(tt,j＝9.1, 3.4,3h),6.04(d,j＝3.4,1h),4.46(s,2h),3.61(s,2h),3.14(s,2h),2.81
–
2.61(m,2h),2.58
–ꢀ
2.51(m,2h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:163.67,157.75,157.30,156.37,155.77,142.68, 132.95,129.65,129.55,128.61,124.19,123.96,123.89,120.85,114.57,113.72,112.04,111.97, 108.71,108.54,104.23,104.07,65.11,64.97,51.66,48.76.hr-esi-ms:396.1713[m+h]+,(calcdfor c
22h22
fn3o3,396.1718)。
[0127]
实施例10
[0128]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲 基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-7)
[0129][0130]
结构确证数据如下：
[0131]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.44(s,1h),11.07(s,1h),9.05(s,1h),7.77(dd,j＝12, 6,1h),7.39(s,2h),7.16(dd,j＝12,6,1h),6.95
–
6.77(m,3h),6.10(d,j＝3.5,1h),4.53(s, 2h),3.64(s,2h),3.20(s,2h),2.80(s,2h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.14,162.48, 160.84,160.76,160.68,160.52,158.94,151.64,144.00,138.66,133.96,132.73,129.82,124.45, 122.01,121.64,121.58,121.51,114.69,114.59,112.00,111.20,110.98,110.82,103.44,103.28, 99.92,99.75,66.38,56.11.hr-esi-ms:414.1631[m+h]+,(calcd for c
22h21
f2n3o3,414.1624)。
[0132]
实施例11
[0133]
本实施例的hdac抑制剂为2-(4-((4-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)甲基)苯 氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-8)
[0134][0135]
结构确证数据如下：
[0136]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.16(s,1h),10.83(s,1h),8.98(s,1h),7.77(dd,j＝12, 6,1h),7.36(d,j＝2.4,1h),7.26(d,j＝8.2,2h),7.14(dd,j＝12,6,1h),6.92(d,j＝8.2,2h), 6.86(td,j＝9.2,2.4,1h),6.09(d,j＝3.6,1h),4.45(s,2h),3.51(s,2h),3.07(q,j＝2.8,2h), 2.62(t,j＝5.7,2h),2.47(d,j＝6.3,2h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.81,159.86, 158.31,157.29,137.40,137.32,131.62,130.39,129.77,123.77,
123.75,122.02,121.60,121.54, 118.48,116.58,114.80,108.04,107.88,98.15,97.98,66.36,61.80,53.16,50.07,28.95. hr-esi-ms:396.1712[m+h]+,(calcd for c
22h22
fn3o3,396.1718)。
[0137]
实施例12
[0138]
本实施例的hdac抑制剂为2-(4-(4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)苯氧 基)-n-羟基乙酰胺(dz-10)
[0139][0140]
结构确证数据如下：
[0141]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.29(s,1h),9.01(s,1h),7.57(s,1h),7.52(s,1h),7.44 (d,j＝8.5,2h),7.38(dd,j＝8.8,4.7,1h),7.02(d,j＝8.3,2h),6.96(dt,j＝9.4,5.8,1h),6.12(s, 1h),4.52(s,2h),4.23(s,2h),3.88
–
3.52(m,2h),2.59(d,j＝6.2,2h).
13
c nmr(150mhz, dmso-d6)δ:164.48,159.25,158.52,156.99,134.08,130.29,129.35,125.66,125.02,124.96, 116.89,116.22,116.19,115.37,114.85,113.19,113.13,110.05,109.88,105.44,105.28,66.31. hr-esi-ms:410.1509[m+h]+,(calcd for c
22h20
fn3o4,410.1511)。
[0142]
实施例13
[0143]
本实施例的hdac抑制剂为2-(4-(4-(6-氟-1h-吲哚-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)苯氧 基)-n-羟基乙酰胺(dz-11)
[0144][0145]
结构确证数据如下：
[0146]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.24(s,1h),10.87(s,1h),9.00(s,1h),7.81(s,1h),7.45
ꢀ–
7.42(m,3h),7.15(dd,j＝9.8,6.0,1h),7.02(d,j＝6.0,2h),6.88(s,1h),6.19(s,1h),4.53(s, 2h),4.22(s,2h),3.59(s,2h),2.60
–
2.55(m,2h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.56, 159.93,159.22,158.37,137.46,137.38,131.72,130.41,129.36,124.27,121.86,121.61,121.55, 117.01,116.16,114.95,114.86,108.23,108.07,98.25,98.09,66.27.hr-esi-ms:410.1498 [m+h]+,(calcd for c
22h20
fn3o4,410.1511)。
[0147]
实施例14
[0148]
本实施例的hdac抑制剂为2-(4-((4-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)甲基)苯 氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-13)
[0149][0150]
结构确证数据如下：
[0151]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.82(s,1h),7.40(d,j＝7.8,1h),7.31
–
7.28(m,2h), 7.22(d,j＝8.0,1h),6.96(ddd,j＝8.1,6.6,1.2,1h),6.90(dd,j＝8.1,6.6,3h),5.55(tq,j＝2.7, 1.4,1h),4.43(s,2h),3.74(s,2h),2.82
–
2.72(m,1h),2.48
–
2.42(m,1h),2.42
–
2.37(m,2h), 2.33(s,3h),2.05
–
1.94(m,2h),1.54
–
1.48(m,1h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.82, 156.98,135.47,134.53,132.19,131.55,129.47,129.42,127.67,123.36,120.44,119.05,118.86, 114.76,110.91,66.41,52.08,49.89,33.16,29.70,29.29,13.10.hr-esi-ms:406.2120[m+h]+, (calcd for c
24h27
n3o3,406.2125)。
[0152]
实施例15
[0153]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(6-甲基-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)甲 基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-14)
[0154][0155]
结构确证数据如下：
[0156]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.87(s,1h),7.65(d,j＝8.3,1h),7.40(t,j＝8.8,1h), 7.23(d,j＝2.4,1h),7.14(s,1h),6.84(dd,j＝8.3,1.5,1h),6.81
–
6.76(m,2h),6.06(dt,j＝4.6, 2.4,1h),4.47(s,2h),3.76(s,2h),3.17(s,1h),2.74
–
2.69(m,1h),2.54(t,j＝4.0,1h),2.48(d, j＝5.1,1h),2.37(s,4h),2.02
–
1.97(m,j＝12.0,2h),1.52
–
1.43(m,1h).
13
c nmr(150mhz, dmso-d6)δ:164.42,161.99,160.38,158.28,158.21,137.82,131.78,131.46,131.42,130.54, 123.15,122.29,121.32,120.36,118.18,116.92,111.95,111.09,102.56,102.39,66.55,52.29,49.07, 43.02,32.90,29.35,27.49,21.70.hr-esi-ms:424.2027[m+h]+,(calcd for c
24h26
fn3o3, 424.2031)。
[0157]
实施例16
[0158]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(6-氟-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)甲基) 苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-16)
[0159][0160]
结构确证数据如下：
[0161]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.11(s,1h),7.75(dd,j＝8.9,5.4,1h),7.40(t,j＝8.9, 1h),7.33(d,j＝2.4,1h),7.12(dd,j＝10.0,2.5,1h),6.86(td,j＝9.3,2.5,1h),6.80
–
6.75(m, 2h),6.07(dt,j＝4.5,2.2,1h),4.46(s,2h),3.75(s,2h),2.73
–
2.68(m,1h),2.53(d,j＝4.6,1h), 2.47(t,j＝5.1,1h),2.42
–
2.31(m,1h),2.02
–
1.96(m,2h),1.51
–
1.44(m,1h).
13
c nmr(150 mhz,dmso-d6)δ:164.45,161.97,160.36,159.81,158.25,158.22,158.14,137.33,137.25, 131.39,131.34,123.51,122.11,121.66,121.59,120.91,120.80,119.00,117.31,111.08,107.92, 107.76,102.55,102.38,98.07,97.90,66.57,52.14,43.07,33.01,29.41,27.54.hr-esi-ms: 428.1769[m+h]+,(calcd for c
23h23
f2n3o3,428.1780)。
[0162]
实施例17
[0163]
本实施例的hdac抑制剂为2-(3-氟-4-((4-(5-氟-2-甲基-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨 基)甲基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-17)
[0164][0165]
结构确证数据如下：
[0166]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.96(s,1h),7.42(t,j＝8.8,1h),7.20(dd,j＝8.8,4.7, 1h),7.11(dd,j＝10.5,2.6,1h),6.81(dd,j＝9.0,2.6,2h),6.79(dd,j＝3.5,2.1,1h),5.56
–
5.54 (m,1h),4.47(s,2h),3.78(s,2h),2.79(s,1h),2.46(dd,j＝14.0,9.0,1h),2.42
–
2.36(m,2h), 2.33(s,3h),2.05
–
1.95(m,2h),1.56
–
1.48(m,1h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.45, 162.01,160.39,158.33,158.25,158.03,156.50,133.99,132.08,131.78,131.47,131.43,127.85, 127.79,123.44,115.08,115.05,111.71,111.64,111.12,108.32,108.15,103.84,103.68,102.59, 102.42,66.57,52.15,43.00,32.84,29.40,28.93,13.22.hr-esi-ms:442.1933[m+h]+,(calcd forc
24h25
f2n3o3,442.1937)。
[0167]
实施例18
[0168]
本实施例的hdac抑制剂为2-(4-((4-(1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)甲基)-3-氟苯氧 基)-n-羟基乙酰胺(dz-18)
[0169][0170]
结构确证数据如下：
[0171]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.04(s,1h),10.71(s,1h),8.98(s,1h),7.77(d,j＝8.0, 1h),7.40(t,j＝8.8,1h),7.35(d,j＝8.1,1h),7.33(d,j＝2.5,1h),7.07(t,j＝7.5,1h),7.00(t, j＝7.5,1h),6.81
–
6.76(m,2h),6.08(dt,j＝4.7,2.1,1h),4.47(s,2h),3.77(s,2h),2.73(d,j＝11.4,1h),2.53(t,j＝14.0,2h),2.44
–
2.34(m,1h),2.03
–
1.99(m,2h),1.52
–
1.44(m,1h).
13
cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.42,162.00,160.39,158.32,158.24,137.34,131.70,131.50, 131.45,125.20,122.97,121.57,120.60,119.57,118.49,117.08,112.14,111.11,102.57,102.40, 66.54,52.30,42.99,32.85,29.30,27.63.hr-esi-ms:410.1869[m+h]+,(calcd for c
23h24
fn3o3, 410.1874)。
[0172]
实施例19
[0173]
本实施例的hdac抑制剂为2-(2-氟-4-((4-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)甲 基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(dz-19)
[0174][0175]
结构确证数据如下：
[0176]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.85(s,1h),7.43(d,j＝7.8,1h),7.29(dd,j＝12.4,2.0, 1h),7.26
–
7.22(m,1h),7.14(dd,j＝8.3,2.0,1h),7.06(t,j＝8.5,1h),6.99(ddd,j＝8.0,7.0, 1.1,1h),6.92(ddd,j＝8.0,7.0,1.1,1h),5.59
–
5.57(m,1h),4.53(s,2h),3.78(s,2h),2.81
–ꢀ
2.77(m,1h),2.51
–
2.45(m,1h),2.45
–
2.41(m,2h),2.36(s,3h),2.09
–
1.98(m,2h),1.57
–ꢀ
1.51(m,1h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:164.48,152.83,151.21,144.77,144.70,135.47, 132.20,131.56,127.67,124.17,123.28,120.44,119.06,118.86,116.05,115.93,115.36,114.75, 110.91,67.14,52.06,49.41,33.08,29.65,29.25,13.10.hr-esi-ms:424.2021[m+h]+,(calcd forc
24h26
fn3o3,424.2031)。
[0177]
实施例20
[0178]
本实施例的hdac抑制剂为4-(2-(羟胺基)-2-氧乙氧基)-n-(4-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)环己
ꢀ‑
3-烯-1-基)苯甲酰胺(dz-20)
[0179][0180]
结构确证数据如下：
[0181]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:10.87(s,2h),9.00(s,1h),8.21(d,j＝7.7,1h),7.90
–
7.83(m,2h),7.46(d,j＝7.9,1h),7.24(d,j＝7.9,1h),7.05
–
7.01(m,2h),6.98(ddd,j＝8.1, 7.0,1.2,1h),6.92(ddd,j＝8.1,7.0,1.2,1h),5.62(br,1h),4.53(s,2h),4.20
–
4.11(m,1h),2.64
ꢀ–
2.53(m,1h),2.47(d,j＝5.2,1h),2.38(s,3h),2.34
–
2.28(m,1h),2.03
–
1.94(m,1h),1.83
–ꢀ
1.77(m,1h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ:165.65,164.46,160.39,135.49,132.17,131.74, 129.50,128.17,127.66,123.23,120.51,119.07,118.93,114.55,110.96,66.32,45.75,32.14,29.78, 29.63,13.12.hr-esi-ms:420.1910[m+h]+,(calcd for c
24h25
n3o4,420.1918)。
[0182]
实施例21
[0183]
本实施例的hdac抑制剂为n-(4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-基)-4-(2-(羟胺)-2-氧乙 氧基)苯甲酰胺(dz-21)
[0184][0185]
结构确证数据如下：
[0186]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ:11.21(s,1h),8.19(d,j＝7.7,1h),7.85(d,j＝8.7,2h), 7.54(dd,j＝9.0,2.6,1h),7.47(d,j＝2.1,1h),7.37(dd,j＝8.8,4.8,1h),7.02(d,j＝8.8,2h), 6.95(td,j＝9.0,2.6,1h),6.10
–
6.05(m,1h),4.50(s,2h),4.12
–
4.09(m,1h),2.60(dt,j＝17.9, 3.6,1h),2.56
–
2.51(m,2h),2.35
–
2.24(m,1h),2.03
–
1.95(m,1h),1.80
–
1.73(m,1h).
13
cnmr(150mhz,dmso-d6)δ:165.63,158.42,156.88,134.01,131.15,129.49,125.25,125.19, 118.74,117.21,117.18,114.53,113.07,113.01,109.82,109.64,105.45,105.29,45.75,32.04,29.38, 28.08.hr-esi-ms:424.1666[m+h]+,(calcd for c
23h22
fn3o4,424.1667)。
[0187]
活性测试实施例1
[0188]
本实施例进行的为细胞毒性的评价
[0189]
选取对数生长期的细胞，向96孔板中每个孔加入100μl细胞悬液(0.6
×
104)个细胞 (dmem培养液)，在培养箱中培养12小时。
[0190]
利用dmem将待测化合物稀释至所需浓度，在每个孔中加入100μl待测液。空白组只 加入dmem培养液，在培养箱中继续培养。
[0191]
培养72小时后，每个孔中加入20μl mtt培养液(5mg/ml)。
[0192]
在培养箱中继续培养4小时后，轻轻吸出培养基，每个孔中加入150μl dmso溶解，摇 床震荡5分钟，使结晶紫完全溶解。
[0193]
利用多功能酶标仪在490nm波长下读取od值，计算存活率，绘制ic
50
曲线，其抑制 活性见表1。
[0194]
表1该类化合物对四种肿瘤细胞的抑制活性。
[0195][0196]a实验平行重复三次结果均值。药物均作用于细胞72小时
[0197]
“‑”
未进行测试
[0198]
活性测试实施例2
[0199]
本实施例进行的是hdac抑制活性评价
[0200]
制备1x分析缓冲液(改良tris缓冲液)。
[0201]
在100％dmso中通过回声将化合物转移至96孔板。dmso的最终浓度不大于1％。
[0202]
对于hdac1、hdac2、hdac3和hdac6，在1x中添加胰蛋白酶和ac肽底物。对于 hdac8，在1x分析缓冲液中加入ac肽底物，制成底物溶液。
[0203]
将15μl酶溶液转移至分析板，或将15μl 1x转移至低对照板分析缓冲液。在室温下培 养15分钟。
[0204]
向每个孔中加入10μl底物溶液以开始反应。对于hdac1、hdac2、hdac3和hdac6， 使用355nm激发，460nm发射。对于hdac8，在rt下培养240分钟，然后添加胰蛋白酶 溶液并在rt下培养120分钟。
[0205]
在envison上读取平板，激发波长为355nm，发射波长为460nm。
[0206]
使用公式(1)拟合excel中的数据以获得抑制值
[0207]
方程(1)：inh％＝(最大信号)/(最大最小)*100
[0208]
使用公式(2)对数据进行xl拟合，以获得ic
50
值
[0209]
方程(2)：y＝底部+(顶部-底部)/(1+(ic
50
/x)*斜率)
[0210]
y为％抑制，x为化合物浓度
[0211]
表2化合物lz1对5种hdac亚型的活性。
[0212][0213]
通过酶活力与细胞毒性实验结果表明，本发明具有具有良好的抗肿瘤活性，其中对dz-12 活性最好对hct116的抑制达到了99nm，同时针对hdac的抑制达到了1.6nm(hdac1)。 该类药物为发现新的抗肿瘤hdac抑制剂提供了理论依据。

技术特征：
1.一种hdac抑制剂，其结构通式如(i)所示：其中，a环为苯环，喹啉环，异喹啉环，咔唑环、萘环中的一种；a环为无取代a环或有取代a环，有取代a环中，w，v，u，t分别独立表示为a环上单取代或多取代氮原子；r1为h，c
1-c4烷基，酰基，甲基环丙基，甲基环丁基，甲基环戊基或苄基中的一种；r2为h，c
1-c4烷基，卤素，烷氧基，三氟甲基，氰基中的一种；r3为在结构通式(i)中a环上4，5，6，7位置的无取代、单取代或者多取代的r3取代基，r3取代基为h，卤素，c
1-c4烷基，烷氧基，硝基，氨基，氰基，甲酰胺，磺酰胺，取代或非取代芳基中的一种或多种；r4为芳环上的单取代或者多取代的r4取代基，r4取代基为h，卤素，c
1-c4烷基，烷氧基，硝基，氨基，氰基中的一种或多种；x为-ch
2-nh-，-co-，-so
2-，-ch
2-中的一种；y为n或ch；z为n或ch。2.根据权利要求1所述的hdac抑制剂，其特征在于，结构通式(i)所示的hdac抑制剂及其药学上可接受的盐：其中，r1为h；和/或，r2为h或甲基；和/或，r3为h，单取代5-f，单取代6-f，单取代6-甲基中的一种或几种；和/或，r4为单取代f；和/或，a为苯环；和/或，x为-ch
2-nh-，-co-中的一种；和/或，y为n或ch；和/或，z为ch；和/或，w，v，u，t独立表示为h，即为a环为无取代a环。
3.根据权利要求1所述的hdac抑制剂，其特征在于，hdac抑制剂为以下具体结构中的一种：种：4.根据权利要求2所述的hdac抑制剂，其特征在于，hdac抑制剂与无机酸或有机酸反应形成药学上可接受的盐，其中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸中的一种或几种；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸中的一种或几种。5.权利要求1～3任意一项所述的hdac抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：s1：将结构通式(ii)所示化合物与哌啶-4-酮盐酸盐水合物反应，得到结构通式(iii)的化合物；将结构通式(ii)所示化合物与4-n-boc-氨基环己酮反应，得到结构通式(iv)的
化合物；其中，结构通式(ii)、(iii)、(iv)中r1、r2、r3的定义同结构通式(i)中r1、r2、r3；s2：将结构通式(v)的化合物与溴乙酸乙酯在碱性条件下反应，其中，r＝h时，得到结构通式(vi)的化合物；r＝oh时，得到结构通式(vii)的化合物；其中，结构通式(v)、(vi)、(vii)中r4、z的定义同结构通式(i)中r4、z；s3：将第一反应物和第二反应物发生还原胺化反应或缩合反应，再与羟胺水溶液水解反应，得到结构通式(i)所示化合物；其中，第一反应物选择结构通式(iii)的化合物与第二反应物选择结构通式(vi)或结构通式(vii)的化合物反应；或者第一反应物选择结构通式(iv)的化合物与第二反应物选择结构通式(vi)的化合物。6.根据权利要求5所述的hdac抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤s1中，结构通式(ii)所示的化合物与哌啶-4-酮盐酸盐水合物，或4-n-boc-氨基环己酮反应的反应介质为冰醋酸或2mol/l氢氧化钾的甲醇溶液，反应条件为70～100℃加热回流，反应时间为2-12h：和/或，所述的步骤s2中，所述取代反应介质为乙腈；所述碱性条件为反应体系中加入k2co3；其中，按摩尔比，k2co3：结构通式(v)的化合物＝(1.5-2):1，反应条件为70～100℃回流，反应时间为4-6h。7.根据权利要求5所述的hdac抑制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤s3中，所述还原胺化反应介质为甲醇，还原剂为氰基硼氢化钠，其中，按摩尔比，氰基硼氢化钠：结构通式(vi)化合物＝(1～6)：1，催化剂为冰醋酸，反应条件为室温，反应时间为8-12h；缩合反应介质为dmf，缩合剂为hobt(1-hydroxybenzotriazole，hobt)，碱性条件为反应体系中加入k2co3；水解反应介质为1mol/l koh的甲醇溶液，按摩尔比，羟胺：结构通式(vi)的化合物或结构通式(vii)的化合物为(1～10):1，按体积比，羟胺水溶液：甲醇为1：(1～50)，反应条件为室温，反应时间为2～6h。8.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～4任意一项所述的hdac抑制剂及其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的赋形剂。9.权利要求1～4任意一项所述的hdac抑制剂的用途和权利要求8所述的药物组合物的
用途，用于制备预防和/或治疗肿瘤的抗肿瘤药物中的应用。10.根据权利要求9所述的hdac抑制剂的用途和药物组合物的用途，所述的抗肿瘤药物为治疗和/或预防结直肠癌、乳腺癌、白血病或多发性骨髓瘤疾病的药物。

技术总结
一种HDAC抑制剂及其制备方法和用途，属于医药技术领域。该HDAC抑制剂，其结构通式如(I)所示，该HDAC抑制剂对HDAC具有良好的抑制活性以及抗肿瘤活性，可以作为HDAC抑制药物，用于治疗、预防肿瘤的抗肿瘤药物中的应用。优选于，抗肿瘤药物为治疗或预防结直肠癌、乳腺癌、白血病或多发性骨髓瘤等疾病的药物。结构通式(I)中的R1、R2、R3、R4、A、T、U、V、W、X、Y、Z如权利要求书和说明书所述。求书和说明书所述。求书和说明书所述。


技术研发人员：丁怀伟 朱程泽
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：2022.03.11
技术公布日：2022/5/25