卡谷氨酸固体制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及卡谷氨酸固体制剂及其制备方法。


背景技术：

2.nags(乙酰谷氨酸合成酶)缺乏症，是尿素循环代谢异常的其中一种，这种疾病是由于尿素缺乏所造成。nags缺乏使得nag合成不足，影响氨进入尿素循环代谢，导致丙氨酸、谷氨酰氨酸、谷氨酸、氨的堆积。
3.卡谷氨酸，化学名：n-氨基甲酰-l-谷氨酸或(2s)-2-(氨甲酰氨基)戊二酸，化学式：c6h
10
n2o5(结构式如下式(ⅰ)所示)。主要是治疗儿童和成人肝脏n-乙酰谷氨酸合成酶(nags)缺乏所致急性或慢性高氨血症。
[0004][0005]
刻痕片是一种比较特别的片剂，它既可以整片服用，也可以掰片(一片或多片)后服用。刻痕片外观形状与普通片一样，多为圆形、椭圆形或胶囊形，一般是在普通片上多了一道刻痕(一字型)或两道刻痕(十字行)，也有更多道刻痕的。刻痕的作用一方面是用于识别它与非刻痕片，另一方便是为了便于掰片。老年患者、儿童和一些特殊病人在吞服固体片剂时有时比较困难，可通过将整片掰成多片而解决这方面的问题；有些药物比较特殊，生产线无法满足最小剂量的片剂要求，为此可通过刻痕片放大剂量解决。
[0006]
然而，刻痕片也存在很多问题，例如，有些刻痕片不易被掰开，那么大部分患者会选择放弃掰片，刻痕片也就失去了它的刻痕价值，部分剂量也随之放弃使用；刻痕片掰开过程中会出现粉末或碎片从而重量损失，造成掰开片重量不均一，影响药效及安全性。
[0007]
对于卡谷氨酸片剂而言，其正反面沿纵向具3个刻痕，刻痕具有等分剂量的作用，沿刻痕掰片，可将卡谷氨酸片剂掰为1/2片，进一步掰为1/4片。其按患者体重不同，很多情况需要掰成1/4片，如果掰开片重量不均一或重量损失较大，会严重影响药效，另外，按照国家药品监督管理局药品审评中心发布的《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》：分割后的部分的质量应能符合整片的质量标准。结合中国药典2020年版四部通则【重量差异】项的要求，1/4片的重量差异限度应为
±
5％，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。另外，国外市售卡谷氨酸片1/4片片重重量差异不符合中国药典2020年版四部通则【重量差异】项的要求。
[0008]
因此，研发一种掰开片重量均一、重量损失小符合要求的卡谷氨酸固体制剂及其制备方法显得很有必要。


技术实现要素：

[0009]
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了卡谷氨酸固体制剂及其制备方法和卡谷氨酸原料药的制备方法，该卡谷氨酸固体制剂经掰成1/4片后重量损失少，1/4片重量均一，崩解时间短，溶解均一性好，方便服用；卡谷氨酸原料药的制备方法操作简便，所得到的卡谷氨酸原料药粒径可控，适于规模化推广应用。
[0010]
在本发明的一个方面，本发明提出了一种卡谷氨酸固体制剂。根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸固体制剂包括：卡谷氨酸原料药和辅料，所述辅料包括微晶纤维素，所述微晶纤维素包括第一微晶纤维素和第二微晶纤维素，所述第一微晶纤维素的休止角为55度以上，所述第二微晶纤维素的休止角为46度以下。
[0011]
发明人为了解决卡谷氨酸固体制剂经掰成1/4片后重量损失达不到中国药典的要求的技术问题，对卡谷氨酸原料药及辅料进行了研究，尤其是辅料。目前，固体制剂领域中采用的辅料类型众多，复配关系更是多不胜数，在对辅料进行筛选优化过程中惊奇地发现，采用两种不同类型的微晶纤维素进行复配使用，重量损失较小，其中，采用休止角为55度以上的微晶纤维素和休止角为46度以下的微晶纤维素复配使用，所得固体制剂不仅经分割后重量损失较小，效果较佳，而且崩解时间较短，溶解后均一性好，方便服用。
[0012]
根据本发明的实施例，上述卡谷氨酸固体制剂还可以具有下列附加技术特征：
[0013]
根据本发明的实施例，所述第一微晶纤维素的型号选自ph-f20jp和kg1000的至少之一；所述第二微晶纤维素的型号选自ph101、ph102、ph112、ph200、ph301、ph302、uf701和uf702的至少之一。
[0014]
根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸原料药粒径d90为200～600μm。
[0015]
根据本发明的实施例，所述辅料进一步包括崩解剂、粘合剂、润湿剂和助流剂的至少之一。
[0016]
根据本发明的实施例，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的至少之一；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠的至少之一；所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠中的至少之一；所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的至少之一。
[0017]
根据本发明的实施例，所述第一微晶纤维素占药片总重的1～50％、5～45％、10～45％、10～40％、10～35％。
[0018]
根据本发明的实施例，基于所述卡谷氨酸固体制剂的总质量，所述卡谷氨酸固体制剂包括：30～50质量％的卡谷氨酸原料药；以及余量的辅料。
[0019]
根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸固体制剂包括：30～50重量份的卡谷氨酸原料药；50～55重量份的微晶纤维素；2～4重量份的交联羧甲基纤维素钠；1～4重量份的羟丙甲纤维素；0.4～0.8重量份的十二烷基硫酸钠；0.2～0.6重量份的二氧化硅；以及0.1～2重量份的硬脂富马酸钠。
[0020]
根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸固体制剂的剂型为片剂，所述片剂表面设置有刻痕，优选正反面各有三条平行刻痕。
[0021]
根据本发明的实施例，当沿刻痕将所述片剂掰成1/4片时，1/4片的重量差异限度为
±
5％，超出重量差异限度的不多于2片，并且，不多于1片超出限度1倍。
[0022]
在本发明的又一方面，本发明提出了一种制备前面所述卡谷氨酸固体制剂的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将所述卡谷氨酸原料药以及包含第一微晶纤维素和第二微晶纤维素的辅料进行混合和制片。由此，根据本发明实施例的方法所得固体制剂不仅经分割后重量损失较小，效果较佳，而且崩解时间较短，溶解后均一性好，方便服用。另外，该制备方法操作简便、快捷、成本低，适于规模化生产。
[0023]
根据本发明的实施例，上述卡谷氨酸固体制剂的制备方法包括：
[0024]
步骤1：将上述第二微晶纤维素、第一微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素进行干燥处理；
[0025]
步骤2：将卡谷氨酸原料药和上述已干燥的第二微晶纤维素、第一微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素置于混合机中混合均匀；
[0026]
步骤3：将十二烷基硫酸钠过60目筛，加入步骤2的混合物料中，继续混合均匀；
[0027]
步骤4：将二氧化硅、硬脂富马酸钠过80目筛，加入步骤3中混合物料中，在混合均匀后，压片。
[0028]
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备卡谷氨酸原料药的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将卡谷氨酸铵盐、卡谷氨酸粗品与酸液混合，结晶，收集并洗涤晶体，得到所述卡谷氨酸原料药。发明人发现，采用卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品复配进行加酸反应，可以控制所得到的晶体(卡谷氨酸原料药)的d90粒径为200～600μm。并且收率高、纯度高，操作简便、成本低，适于工业化生产。
[0029]
根据本发明的实施例，基于所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的总摩尔量，所述卡谷氨酸铵盐与卡谷氨酸粗品的摩尔比为1～9：1。
[0030]
根据本发明的实施例，所述混合包括：将所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品溶于水中进行搅拌，边搅拌边向混合液中滴加酸液，当反应液达到预定ph值时，停止搅拌，进行结晶；滴加过程中，控制反应液的温度为0～8℃。
[0031]
根据本发明的实施例，所述酸液的滴加速度为10～80g/min，优选为10～66g/min。
[0032]
根据本发明的实施例，所述搅拌的转速控制为50～180转/分，优选为50～150转/分。
[0033]
在本发明的又一方面，本发明提出了一种卡谷氨酸原料药。根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸原料药是由前面所述制备卡谷氨酸原料药的方法所获得的。由此，根据本发明实施例的卡谷氨酸原料药d90粒径为200～600μm。
[0034]
在本发明的又一方面，本发明提出了一种前面所述卡谷氨酸固体制剂。根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸原料药是采用前面所述的方法制备获得的。由此，根据本发明实施例的卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失，崩解时间较短，溶解后均一性好，方便服用。
[0035]
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
[0036]
本发明的有益效果在于：
[0037]
1、本发明卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失少，例如当沿刻痕将片剂掰成1/4片时，1/4片的重量差异限度为
±
5％，超出重量差异限度的不多于2片，并且，不多于1片超出限度1倍；
[0038]
2、本发明卡谷氨酸固体制剂崩解时限短；
[0039]
3、本发明卡谷氨酸原料药的制备方法操作简便，所得到的卡谷氨酸原料药粒径可控，可将卡谷氨酸原料药的d90的粒径控制为200～600μm。
具体实施方式
[0040]
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0041]
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
[0042]
本发明提出了卡谷氨酸固体制剂、制备卡谷氨酸原料药的方法和卡谷氨酸原料药，下面将分别对其进行详细描述。
[0043]
卡谷氨酸固体制剂
[0044]
在本发明的一个方面，本发明提出了一种卡谷氨酸固体制剂。根据本发明的实施例，卡谷氨酸固体制剂包括：卡谷氨酸原料药和辅料，所述辅料包括微晶纤维素，所述微晶纤维素包括第一微晶纤维素和第二微晶纤维素，所述第一微晶纤维素的休止角为55度以上，所述第二微晶纤维素的休止角为46度以下。
[0045]
发明人发现，采用上述两种具有不同休止角的微晶纤维素复配，所得固体制剂不仅经分割后重量损失较小，效果较佳，而且崩解时间较短，溶解后均一性好，方便服用。。
[0046]
根据本发明的实施例，第一微晶纤维素的型号选自ph-f20jp和kg1000的至少之一；第二微晶纤维素的型号选自ph101、ph102、ph112、ph200、ph301、ph302、uf701和uf702的至少之一。上述第一微晶纤维素的休止角为55度以上，第二微晶纤维素的休止角为46度以下，采用上述类型的第一/第二微晶纤维素可以有效地减少卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失。与此同时，该卡谷氨酸固体制剂崩解时间较短，溶解后均一性好，方便服用。
[0047]
根据本发明的实施例，卡谷氨酸原料药粒径d90为200～600μm。发明人发现，卡谷氨酸原料药的粒径会影响卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失，当卡谷氨酸原料药d90的粒径为200～600μm时，卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失较少。与此同时，该卡谷氨酸固体制剂崩解时间较短，溶解性好，方便服用。
[0048]
需要说明的是，本发明所使用的术语“d90”是指样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％。发明人在研究过程中发现，简单地过筛并不能有效地控制卡谷氨酸原料药d90粒径，通过简单地过筛控制粒径，通常会造成卡谷氨酸原料药d90粒径过小，进而导致得到的卡谷氨酸原料药不符合要求。例如，仅仅将卡谷氨酸原料药过40目筛控制粒径，对应筛孔粒径为425μm，然而，很多情况下，其d90粒径会小于200μm。
[0049]
根据本发明的实施例，辅料进一步包括崩解剂、粘合剂、润湿剂和助流剂的至少之一。崩解剂的添加有助于缩短片剂的崩解时间，迅速溶解，提高其生物利用率。粘合剂的添加可以提高片剂的硬度，避免其在压片时产生碎片，并且，可以避免片剂经分割后破碎，减少重量损失。润湿剂的添加可使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成片剂。助流剂
的添加可以降低粒子间的摩擦力而能改善粉末(颗粒)流动性，保证片重差异合格。
[0050]
根据本发明的实施例，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的至少之一。由此，有助于缩短片剂的崩解时间，迅速溶解，提高其生物利用率。
[0051]
根据本发明的实施例，润湿剂选自十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠中的至少之一。由此，可使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成片剂。
[0052]
根据本发明的实施例，助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的至少之一。可以降低粒子间的摩擦力而能改善粉末(颗粒)流动性，保证片重差异合格。
[0053]
根据本发明的实施例，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠的至少之一。由此，可以提高片剂的硬度，避免其在压片时产生碎片，并且，可以避免片剂经分割后破碎，减少重量损失。
[0054]
根据本发明的实施例，基于卡谷氨酸固体制剂的总质量，卡谷氨酸固体制剂包括：30～50质量％的卡谷氨酸原料药；以及余量的辅料。由此，卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失较少，崩解时间较短，溶解性好，方便服用，药物溶出度高，生物利用度高。
[0055]
根据本发明的实施例，卡谷氨酸固体制剂包括：30～50重量份的卡谷氨酸原料药；50～55重量份的微晶纤维素；2～4重量份的交联羧甲基纤维素钠；1～4重量份的羟丙甲纤维素；0.4～0.8重量份的十二烷基硫酸钠；0.2～0.6重量份的二氧化硅；以及0.1～2重量份的硬脂富马酸钠。发明人经过大量实验得到上述较优配比，由此，卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失较少，崩解时间较短，溶解性好，方便服用，药物溶出度高，生物利用度高。
[0056]
根据本发明的实施例，第一微晶纤维素占药片总重的1～50％、5～45％、10～45％、10～40％、10～35％。
[0057]
根据本发明的实施例，卡谷氨酸固体制剂的剂型为片剂，片剂表面设置有刻痕。由此，便于分割。具体地，卡谷氨酸片剂(500mg/片)正反面具有三条平行的刻痕，可以先掰成1/2片，进一步掰成1/4片。当沿刻痕将片剂掰成1/4片时，1/4片的重量差异限度为
±
5％，超出重量差异限度的不多于2片，并且，不多于1片超出限度1倍。
[0058]
制备卡谷氨酸原料药的方法
[0059]
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备卡谷氨酸原料药的方法。利用该方法可以制备前一方面所述卡谷氨酸固体制剂中的卡谷氨酸原料药。根据本发明的实施例，该方法包括：将卡谷氨酸铵盐、卡谷氨酸粗品与酸液混合，结晶，收集并洗涤晶体，得到所述卡谷氨酸原料药。发明人发现，采用卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品复配进行加酸反应，可以控制所得到的晶体(卡谷氨酸原料药)的d90粒径为200～600μm。并且收率高、纯度高，操作简便、成本低，适于工业化生产。
[0060]
本发明所使用的术语“卡谷氨酸粗品”是指经化学合成或生物合成的方法所得的含有卡谷氨酸且杂质偏多的产品。具体地，在本发明实施例中，该卡谷氨酸粗品是通过下列方式获得的：将l-谷氨酸、碱和氰酸盐反应，得到卡谷氨酸盐，然后将卡谷氨酸盐进行加酸反应，获得卡谷氨酸粗品。例如，反应式如下：
[0061][0062]
本发明所使用的术语“卡谷氨酸铵盐”是指将上述卡谷氨酸粗品与碱反应所得。具体地，在本发明实施例中，该卡谷氨酸铵盐是通过下列方式获得的：将上述卡谷氨酸粗品与氨水反应，得到卡谷氨酸铵盐。
[0063]
根据本发明的实施例，基于卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的总摩尔量，卡谷氨酸铵盐与卡谷氨酸粗品的摩尔比为1～9：1。由此，所得卡谷氨酸原料药的d90粒径为200～600μm。并且收率高、纯度高。
[0064]
根据本发明的实施例，混合包括：将所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品溶于水中进行搅拌，边搅拌边向混合液中滴加酸液，当反应液达到预定ph值时，停止搅拌，进行结晶；滴加过程中，控制反应液的温度为0～8℃；酸液的滴加速度为10～80g/min，优选为10～66g/min；搅拌的转速控制为50～180转/分，优选为50～150转/分。发明人发现，滴加过程中反应液的温度、酸液的滴加速、搅拌的转速会影响卡谷氨酸原料药的粒径，当采用上述条件时，所得卡谷氨酸原料药d90的粒径可达200～600μm。
[0065]
卡谷氨酸原料药
[0066]
在本发明的又一方面，本发明提出了一种卡谷氨酸原料药。根据本发明的实施例，卡谷氨酸原料药是由前面所述制备卡谷氨酸原料药的方法所获得的。由此，根据本发明实施例的卡谷氨酸原料药d90粒径为200～600μm。
[0067]
本领域技术人员能够理解的是，前面针对制备卡谷氨酸原料药的方法所描述的特征和优点，同样适用于该卡谷氨酸原料药，在此不再赘述。
[0068]
本发明提出了一种前面所述卡谷氨酸固体制剂。根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸固体制剂中所使用的所述卡谷氨酸原料药是采用前面所述的方法制备获得的。由此，根据本发明实施例的卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失，崩解时间较短，溶解后均一性好，方便服用。
[0069]
本领域技术人员能够理解的是，前面针对制备卡谷氨酸原料药的方法所描述的特征和优点，同样适用于该卡谷氨酸固体制剂，在此不再赘述。
[0070]
卡谷氨酸固体制剂的制备方法
[0071]
在本发明的又一方面，本发明提出了一种制备前面所述卡谷氨酸固体制剂的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将卡谷氨酸原料药以及包含第一微晶纤维素和第二微晶纤维素的辅料进行混合和制片。由此，根据本发明实施例的方法所得固体制剂不仅经分割后重量损失较小，效果较佳，而且崩解时间较短，溶解后均一性好，方便服用。另外，该制备方法操作简便、快捷、成本低，适于规模化生产。
[0072]
上述卡谷氨酸固体制剂的制备方法进一步包括：
[0073]
步骤1：将上述第二微晶纤维素、第一微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素进行干燥处理；
[0074]
步骤2：将卡谷氨酸原料药和上述已干燥的第二微晶纤维素、第一微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素置于混合机中混合均匀；
[0075]
步骤3：将十二烷基硫酸钠过60目筛，加入步骤2的混合物料中，继续混合均匀；
[0076]
步骤4：将二氧化硅、硬脂富马酸钠过80目筛，加入步骤3中混合物料中，在混合均匀后，压片。
[0077]
根据本发明的实施例，卡谷氨酸原料药是通过前面所述制备卡谷氨酸原料药的方法获得的。
[0078]
本领域技术人员能够理解的是，前面针对卡谷氨酸固体制剂和制备卡谷氨酸原料药的方法所描述的特征和优点，同样适用于该制备卡谷氨酸固体制剂的方法，在此不再赘述。
[0079]
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0080]
实施例1
[0081]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料用量如下：
[0082][0083][0084]
其中，所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为556.7μm，微晶纤维素ph101休止角为45度，微晶纤维素kg1000休止角为57度。
[0085]
制备方法：步骤1：将上述第二微晶纤维素(微晶纤维素ph101)、第一微晶纤维素(微晶纤维素kg1000)、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素置于60℃干燥约2h；
[0086]
步骤2：将卡谷氨酸原料药(粒径d90为556.7um)和上述已干燥的第二微晶纤维素(微晶纤维素ph101)、第一微晶纤维素(微晶纤维素kg1000)、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素置于混合机中混合数分钟至均匀；
[0087]
步骤3：将十二烷基硫酸钠过60目筛，加入步骤2的混合物料中，继续混合均匀；
[0088]
步骤4：二氧化硅、硬脂富马酸钠过80目筛，加入步骤3中混合物料中，在混合均匀后，压片。
[0089]
掰片，取20片1/4片(先掰成1/2片，再掰成1/4片)精密称定总重量，求得平均片重
后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表1所示，按照国家药品监督管理局药品审评中心发布的《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》：分割后的部分的质量应能符合整片的质量标准。结合中国药典2020年版四部通则【重量差异】项的要求，1/4片的重量差异限度应为
±
5％，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。按照上述方法检查，应符合规定。
[0090]
由表1可以看出，采用上述配方所得片剂经分割后重量损失较少，符合《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》，且崩解时限仅为15s。
[0091]
表1 1/4片片重与重量差异
[0092][0093][0094]
实施例2
[0095]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料用量如下：
[0096]
原辅料1000片用量(g)比例卡谷氨酸原料药20040.0％微晶纤维素ph11215030.0％微晶纤维素ph-f20jp12525.0％交联羧甲基纤维素钠102.0％羟丙甲纤维素51.0％十二烷基硫酸钠30.6％二氧化硅20.4％硬脂富马酸钠51.0％总重500100％
[0097]
其中，所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为503.2μm，微晶纤维素ph112休止角为33度，微晶纤维素ph-f20jp休止角为60度以上。
[0098]
制备方法如实施例1。
[0099]
掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表2所示。
[0100]
由表2可以看出，采用上述配方所得片剂经分割后重量损失较少，符合《仿制口服
片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》，且崩解时限仅为16s。
[0101]
表2 1/4片片重与重量差异
[0102][0103][0104]
实施例3
[0105]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料用量如下：
[0106]
原辅料1000片用量(g)比例卡谷氨酸原料药20040.0％微晶纤维素ph10215531.0％微晶纤维素kg100010020.0％交联羧甲基纤维素钠204.0％羟丙甲纤维素153.0％十二烷基硫酸钠30.6％二氧化硅20.4％硬脂富马酸钠51.0％总重500100％
[0107]
其中，所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为216.8μm，微晶纤维素ph102的休止角为42度，微晶纤维素kg1000的休止角为57度。
[0108]
制备方法如实施例1。
[0109]
掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表3所示。
[0110]
由表3可以看出，采用上述配方所得片剂经分割后重量损失较少，符合《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》，且崩解时限仅为12s。
[0111]
表3 1/4片片重与重量差异
[0112]
[0113][0114]
实施例4
[0115]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料用量如下：
[0116]
原辅料1000片用量(g)比例卡谷氨酸原料药20040.0％微晶纤维素ph10215531.0％微晶纤维素kg100010020.0％交联羧甲基纤维素钠204.0％羟丙甲纤维素153.0％十二烷基硫酸钠30.6％二氧化硅20.4％硬脂富马酸钠51.0％总重500100％
[0117]
其中，所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为304.3μm，微晶纤维素ph102的休止角为42度，微晶纤维素kg1000的休止角为57度。
[0118]
制备方法如实施例1。
[0119]
掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表4所示。
[0120]
由表4可以看出，采用上述配方所得片剂经分割后重量损失较少，且崩解时限仅为8s。
[0121]
表4 1/4片片重与重量差异
[0122][0123][0124]
实施例4与实施例3对比可知，粒径d90进一步限制范围后，1/4片重量差异更小，达
到2％以内，崩解时限更短。
[0125]
实施例5
[0126]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料用量如下：
[0127]
原辅料1000片用量(g)比例卡谷氨酸原料药20040.0％微晶纤维素ph10215531.0％微晶纤维素kg100010020.0％交联羧甲基纤维素钠204.0％羟丙甲纤维素153.0％十二烷基硫酸钠30.6％二氧化硅20.4％硬脂富马酸钠51.0％总重500100％
[0128]
所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为398.7μm，微晶纤维素ph102的休止角为42度，微晶纤维素kg1000的休止角为57度。
[0129]
制备方法如实施例1。
[0130]
掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表5所示。
[0131]
由表5可以看出，采用上述配方所得片剂经分割后重量损失较少，且崩解时限仅为9s。
[0132]
表5 1/4片片重与重量差异
[0133][0134][0135]
实施例5与实施例3对比可知，粒径d90进一步限制范围后，1/4片重量差异更小，达到3％以内，崩解时限更短。
[0136]
对比例1
[0137]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料及用量如下：
[0138]
原辅料1000片用量(g)比例卡谷氨酸原料药20040.0％微晶纤维素ph10215531.0％
微晶纤维素kg100010020.0％交联羧甲基纤维素钠204.0％羟丙甲纤维素153.0％十二烷基硫酸钠30.6％二氧化硅20.4％硬脂富马酸钠51.0％总重500100％
[0139]
所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为177.8μm，微晶纤维素ph102的休止角为42度，微晶纤维素kg1000的休止角为57度。
[0140]
制备方法如实施例1。
[0141]
掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表6所示。
[0142]
由表6可以看出，采用的原料药卡谷氨酸d90粒径小于200μm时，所得片剂中有10片经分割后重量差异超过
±
5％，不符合《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》。崩解时限为30s。
[0143]
表6 1/4片片重与重量差异
[0144][0145][0146]
对比例2
[0147]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料及用量如下：
[0148]
原辅料1000片用量(g)比例(％)卡谷氨酸原料药20040.0％微晶纤维素ph10215531.0％微晶纤维素kg100010020.0％交联羧甲基纤维素钠204.0％羟丙甲纤维素153.0％十二烷基硫酸钠30.6％二氧化硅20.4％硬脂富马酸钠51.0％总重500100％
[0149]
所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为659.7μm，微晶纤维素ph102的休止角为42度，微晶纤维素kg1000的休止角为57度。
[0150]
制备方法如实施例1。
[0151]
掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表7所示。
[0152]
由表7可以看出，采用的卡谷氨酸d90粒径大于600μm，所得片剂中有12片经分割后重量差异超过
±
5％，不符合规定。崩解时限为27s。
[0153]
表7 1/4片片重与重量差异
[0154][0155][0156]
对比例3
[0157]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料及用量如下：
[0158]
原辅料1000片用量(g)比例(％)卡谷氨酸原料药20040.0％微晶纤维素ph10215531.0％微晶纤维素uf-70210020.0％交联羧甲基纤维素钠204.0％羟丙甲纤维素153.0％十二烷基硫酸钠30.6％二氧化硅20.4％硬脂富马酸钠51.0％总重500100％
[0159]
所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为216.8μm，微晶纤维素ph102的休止角为42度，微晶纤维素uf-702的休止角为34度。
[0160]
制备方法如实施例1。
[0161]
掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表8所示。
[0162]
由下表所示，可以看出，采用的第一微晶纤维素(微晶纤维素uf-702)的休止角低于55度，所得片剂中有5片经分割后重量差异超过
±
5％，不符合规定。崩解时限为30s。
[0163]
表8 1/4片片重与重量差异
[0164][0165]
对比例4
[0166]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料用量如下：
[0167]
原辅料1000片用量(g)比例卡谷氨酸原料药20040.0％微晶纤维素ph10225551.0％交联羧甲基纤维素钠204.0％羟丙甲纤维素153.0％十二烷基硫酸钠30.6％二氧化硅20.4％硬脂富马酸钠51.0％总重500100％
[0168]
其中，所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为216.8μm，微晶纤维素ph102的休止角为42度。
[0169]
制备方法如实施例1。
[0170]
掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表9所示。
[0171]
由表9可以看出，仅采用一种休止角小于46度的微晶纤维素，采用上述配方所得片剂中有5片经分割后重量差异超过
±
5％，不符合规定。崩解时限为33s。
[0172]
表9 1/4片片重与重量差异
[0173][0174]
对比例5
[0175]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料用量如下：
[0176]
原辅料1000片用量(g)比例卡谷氨酸原料药20040.0％微晶纤维素kg100025551.0％交联羧甲基纤维素钠204.0％羟丙甲纤维素153.0％十二烷基硫酸钠30.6％二氧化硅20.4％硬脂富马酸钠51.0％总重500100％
[0177]
其中，所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为216.8μm，微晶纤维素kg1000的休止角为57度。
[0178]
制备方法步骤方法1～3如实施例1。
[0179]
步骤4：二氧化硅、硬脂富马酸钠过80目筛，加入步骤3中混合物料中，在混合均匀后，开始压片，压片过程中，物料下料困难，通过调整参数等仍无法满足生产需求成功压片，即本处方产业化困难。
[0180]
以上结果说明，单独添加一种休止角大于55度的微晶纤维素，压片存在问题。
[0181]
对比例6
[0182]
本实施例的卡谷氨酸片的各原料用量如下：
[0183][0184][0185]
其中，所使用的卡谷氨酸原料药d90粒径为216.8μm，微晶纤维素ph102的休止角为42度，微晶纤维素kg802的休止角为49度。
[0186]
制备方法如实施例1。
[0187]
掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表10所示。
[0188]
由表10可以看出，采用的第一微晶纤维素(微晶纤维素kg802)的休止角为49度，所得片剂中有9片经分割后重量差异超过
±
5％，不符合规定。崩解时限为38s。
[0189]
表10 1/4片片重与重量差异
[0190][0191]
对比例7
[0192]
购买国外市售卡谷氨酸片，掰片，取20片1/4片精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，1/4片片重与重量差异如表12所示。
[0193]
表11 1/4片片重与重量差异
[0194][0195]
由表可知，国外市售卡谷氨酸片1/4片片重重量差异不符合中国药典2020年版四部通则【重量差异】项的要求。
[0196]
实施例6
[0197][0198]
卡谷氨酸粗品的制备：
[0199]
向500l反应釜中加入配制好的氢氧化钾水溶液(18.8kg的氢氧化钾和165kg饮用水)，启动搅拌。在25℃下，向反应釜中加入40kg的l-谷氨酸。加完后，升温，在30℃搅拌溶清，控制反应液ph为8.5。向反应釜中加入20.2kg的氰酸钾，加完通氮气保护，升温至50℃，保温反应10h。得到卡谷氨酸制备液。
[0200]
将得到的卡谷氨酸制备液降温至25℃。向反应釜中加入70kg的二氯甲烷，搅拌15min。静置分层，下层(有机层)弃去；再向反应釜中再加入70kg的二氯甲烷，搅拌15min，静置分层，下层(有机层)弃去。水层(上层)继续搅拌，并降温至10℃。滴加质量分数为37％的浓盐酸，调节反应液ph值至1.5，滴加过程控制反应液温度15℃。滴加完毕后，继续在15℃下搅拌8min。放料，离心。分别用饮用水、无水乙醇各洗涤滤饼一次，离心甩干。滤饼在30℃鼓风干燥15h，得到43.4kg的卡谷氨酸粗品，收率为83.9％。粗品纯度为97.41％。
[0201]
其中卡谷氨酸粗品的收率通过如下方式计算获得(以下实验组采用相同的方式计算获得)：
[0202]
根据l-谷氨酸的质量(在该实验组即为40kg)计算获得卡谷氨酸粗品的质量作为理论上卡谷氨酸的质量(在该实验组经计算为51.7kg)，然后将实际卡谷氨酸粗品的质量(在该实验组即为43.4kg)
÷
理论上卡谷氨酸的质量
×
100％，即为卡谷氨酸粗品的收率。
[0203]
卡谷氨酸铵盐的制备：
[0204]
向500l反应釜中加入132kg的无水甲醇，启动搅拌后，投入37kg的卡谷氨酸粗品(实验组1所得的卡谷氨酸粗品)。缓慢升温，在反应液温度稳定在40℃时，向反应釜中加入94kg的浓氨水。反应釜内固体大部分溶解，再分别加入约8.8kg的饮用水和约11kg的浓氨水，搅拌至固体全部溶解。溶清后，在45℃下反应40min。反应结束后，停止加热与搅拌，自然冷却，在10℃下静置析晶21h。析晶完毕，离心，用无水甲醇洗涤滤饼，离心甩干，得到卡谷氨酸铵盐。
[0205]
实验组1
[0206]
卡谷氨酸原料药产品的制备：
[0207]
向1000l脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品(卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的摩尔比为：4:1)，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000l结晶釜，搅拌，搅拌转速控制为100转/分，向反应釜中滴加配制好的1m的稀盐酸，滴加速度为32.67g/min，滴加过程中，控制反应液温度为4℃，调节反应液ph值至1.5，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。
[0208]
卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入质量为滤饼1.19倍质量的无水乙醇，在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h。所得卡谷氨酸原料药d90粒径为341.6μm。
[0209]
由此，采用该方法所得卡谷氨酸原料药d90粒径控制较好。
[0210]
实验组2
[0211]
卡谷氨酸原料药产品的制备：
[0212]
向1000l脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品(卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的摩尔比为：9:1)，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000l结晶釜，搅拌，搅拌转速控制为150转/分，向反应釜中滴加配制好的1m的稀盐酸，滴加速度为65.33g/min，滴加过程中控制反应液温度为0℃，调节反应液ph值至1.5，停止搅拌，并在0℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。
[0213]
卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入质量为滤饼1.19倍质量的无水乙醇，在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h。所得卡谷氨酸产品粒径为398.7μm。
[0214]
由此，采用该方法所得卡谷氨酸原料药d90粒径控制较好。
[0215]
实验组3
[0216]
卡谷氨酸原料药产品的制备：
[0217]
向1000l脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品(卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的摩尔比为：1:1)，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000l结晶釜，搅拌，搅拌转速控制为50转/分，向反应釜中滴加配制好的1m的稀盐酸，滴加速度控制为10.89g/min，滴加过程中控制反应液温度8℃，调节反应液ph值至1.5，停止搅拌，并在5℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。
[0218]
卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入质量为滤饼1.19倍质量的无水乙醇，在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h。所得卡谷氨酸产品粒径为304.3μm。
[0219]
由此，采用该方法所得卡谷氨酸原料药d90粒径控制较好。
[0220]
实验组4
[0221]
卡谷氨酸原料药产品的制备：
[0222]
向1000l脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品(卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的摩尔比为：4:1)，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000l结晶釜，搅拌，搅拌转速控制为180转/分，向反应釜中滴加配制好的1m的稀盐酸，滴加速度为32.67g/min，滴加过程中，控制反应液温度为4℃，调节反应液ph值至1.5，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。
[0223]
卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入质量为滤饼1.19倍质量的无水乙醇，在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h。所得卡谷氨酸产品粒径为216.8μm。
[0224]
由此，可以看出，搅拌转速会影响最终产品的粒径，若搅拌转速过快，虽然会符合原料药d90在200～600μm的要求，但是粒径偏低。
[0225]
实验组5
[0226]
卡谷氨酸原料药产品的制备：
[0227]
向1000l脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品(卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的摩尔比为4:1)，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000l结晶釜，搅拌，搅拌转速控制为100转/分，向反应釜中滴加配制好的1m的稀盐酸，滴加速度为80g/min，滴加过程中，控制反应液温度为4℃，调节反应液ph值至1.5，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。
[0228]
卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入质量为滤饼1.19倍质量的无水乙醇，在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h。所得卡谷氨酸产品粒径为556.7μm。
[0229]
由此，可以看出，稀盐酸的滴加速度会影响最终产品的粒径，若滴加速度过快，虽然符合原料药d90在200～600μm的要求，但是粒径偏高。
[0230]
实验组6
[0231]
卡谷氨酸原料药产品的制备：
[0232]
向1000l脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品(卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的摩尔比为：45:55)，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000l结晶釜，搅拌，搅拌转速控制为100转/分，向反应釜中滴加配制好的1m的稀盐酸，滴加速度为32.67g/min，滴加过程中，控制反应液温度为4℃，调节反应液ph值至1.5，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。
[0233]
卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入质量为滤饼1.19倍质量的无水乙醇，在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h。所得卡谷氨酸产品粒径为659.7μm。
[0234]
由此，可以看出，卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的摩尔比会影响最终原料药d90粒
径。卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的摩尔比偏低时，卡谷氨酸原料药d90粒径过高。
[0235]
实验组7
[0236]
卡谷氨酸原料药产品的制备：
[0237]
向1000l脱色釜中加入160kg的纯化水，启动搅拌，并向反应釜中加入所得的卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品(卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的摩尔比为：4:1)，搅拌至固体全部溶解。溶清后，加入活性炭，在25℃下脱色25min，过滤。滤液转入1000l结晶釜，搅拌，搅拌转速控制为100转/分，向反应釜中滴加配制好的1m的稀盐酸，滴加速度为32.67g/min，滴加过程中，控制反应液温度为10℃，调节反应液ph值至1.5，停止搅拌，并在3℃下静置析晶22h。析晶完毕，离心，得到卡谷氨酸湿品。
[0238]
卡谷氨酸湿品转入周转桶，加入无水乙醇(无水乙醇的质量为卡谷氨酸湿品质量的1.19倍)在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼加入质量为滤饼1.19倍质量的无水乙醇，在0℃冰浴下进行浆洗约2h并适当搅拌后，离心，所得滤饼于38℃鼓风干燥11h。所得卡谷氨酸产品粒径为177.8μm。
[0239]
由此，可以看出，稀盐酸滴加过程中反应液的温度会影响产品的粒径，若反应液的温度过低，会导致原料药d90粒径过低。
[0240]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0241]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

技术特征：
1.一种卡谷氨酸固体制剂，其特征在于，包括：卡谷氨酸原料药和辅料，所述辅料包括微晶纤维素，所述微晶纤维素包括第一微晶纤维素和第二微晶纤维素，所述第一微晶纤维素的休止角为55度以上，所述第二微晶纤维素的休止角为46度以下。2.根据权利要求1所述的卡谷氨酸固体制剂，其特征在于，所述第一微晶纤维素的型号选自ph-f20jp和kg1000的至少之一；所述第二微晶纤维素的型号选自ph101、ph102、ph112、ph200、ph301、ph302、uf701和uf702的至少之一。3.根据权利要求1所述的卡谷氨酸固体制剂，其特征在于，所述卡谷氨酸原料药粒径d90为200～600μm。4.根据权利要求1所述的卡谷氨酸固体制剂，其特征在于，所述辅料进一步包括崩解剂、粘合剂、润湿剂和助流剂的至少之一；任选地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的至少之一；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠的至少之一；所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠中的至少之一；所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的至少之一；任选地，基于所述卡谷氨酸固体制剂的总质量，所述卡谷氨酸固体制剂包括：30～50质量％的卡谷氨酸原料药；以及余量的辅料；优选地，所述卡谷氨酸固体制剂包括：30～50重量份的卡谷氨酸原料药；50～55重量份的微晶纤维素；2～4重量份的交联羧甲基纤维素钠；1～4重量份的羟丙甲纤维素；0.4～0.8重量份的十二烷基硫酸钠；0.2～0.6重量份的二氧化硅；以及0.1～2重量份的硬脂富马酸钠。5.根据权利要求1所述的卡谷氨酸固体制剂，其特征在于，所述卡谷氨酸固体制剂的剂型为片剂，所述片剂表面设置有刻痕，优选正反面各有三条平行刻痕；任选地，当沿刻痕将所述片剂掰成1/4片时，1/4片的重量差异限度为
±
5％，超出重量差异限度的不多于2片，并且，不多于1片超出限度1倍。6.一种制备卡谷氨酸原料药的方法，其特征在于，所述方法包括：将卡谷氨酸铵盐、卡谷氨酸粗品与酸液混合，结晶，收集并洗涤晶体，得到所述卡谷氨酸原料药，优选地，基于所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的总摩尔量，所述卡谷氨酸铵盐与卡谷氨酸粗品的摩尔比为1～9：1。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述混合包括：将所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品溶于水中进行搅拌，边搅拌边向混合液中滴加酸液，当反应液达到预定ph值时，停止搅拌，进行结晶；滴加过程中，控制反应液的温度为0～8℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸液的滴加速度为10～80g/min，优选为10～66g/min；任选地，所述搅拌的转速控制为50～180转/分，优选为50～150转/分。9.一种卡谷氨酸原料药，其特征在于，所述卡谷氨酸原料药由权利要求6～8任一项所述的方法制备获得的；优选地，所述卡谷氨酸原料药d90粒径为200～600μm。10.一种权利要求1～5任一项所述卡谷氨酸固体制剂，其特征在于，所述卡谷氨酸原料药是采用权利要求6～8任一项所述的方法制备获得的。

技术总结
本发明提出了卡谷氨酸固体制剂及其制备方法和卡谷氨酸原料药的制备方法，所述卡谷氨酸固体制剂包括：卡谷氨酸原料药和辅料，所述辅料包括微晶纤维素，所述微晶纤维素包括第一微晶纤维素和第二微晶纤维素，所述第一微晶纤维素的休止角为55度以上，所述第二微晶纤维素的休止角为46度以下。本发明的卡谷氨酸固体制剂经分割后重量损失少，崩解时间短，溶解性好，方便服用；制备方法操作简便，收率高，纯度好，适于规模化推广应用。适于规模化推广应用。


技术研发人员：张美娜 徐婷 杨政芳 张晓 王亚军 吴晓贺
受保护的技术使用者：武汉武药科技有限公司
技术研发日：2020.11.23
技术公布日：2022/5/25