一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法与流程

1.本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法。


背景技术：

2.化学名：6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐，英文名6-hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidine sulf atehydrate，结构式(ⅰ)如下所示。
[0003][0004]
它是一系列高效低毒的抗疱疹药物阿昔洛韦、泛昔洛韦等药物的重要中间体。
[0005]
由于阿昔洛韦是一种高效低毒的抗疱疹药物，具有广阔的市场前景，引起了各医药界的广泛重视，目前已有很多有关6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐制备方法的报道。
[0006]
6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐制备过程大致分为以下几步：
[0007]
(1)环合
[0008]
氰乙酸甲酯与硝酸胍或盐酸胍在甲醇溶液中，在甲醇钠的催化作用下，环合生成6-羟基-2,4-二氨基嘧啶。
[0009]
(2)亚硝化
[0010]
用亚硝酸钠/酸试剂将6-羟基-2,4-二氨基嘧啶环上5位进行亚硝化。
[0011]
(3)催化氢化
[0012]
将亚硝基还原为氨基
[0013]
(4)酸化成盐
[0014]
用硫酸酸化，制得6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸。
[0015]
6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐中的环合是非常重要的一步，这一步在环境保护及安全风险上具有非常重要的意义。历史上对该环合的研究主要是还是通过硝酸胍或盐酸胍进行环合，由于硝酸胍含有为硝酸盐，盐酸胍含有卤素盐，环合反应过程中会产生大量的硝酸钠或氯化钠，并带入到亚硝化反应中，会产生大量的高氮或高氯废水，给环保处理带来很大压力，同时硝酸胍因带有硝基，属于爆炸品，安全风险较高，盐酸胍稳定性较差，易吸潮，容易引起产品质量风险，降低产品收率，提高生产成本。
[0016]
通过以上分析，而通过硫酸胍进行环合，可以避免生成硝酸钠或氯化钠，降低后续废水中的总氮或总氯，有利于对环境的保护，同时可以避免硝酸胍带来的安全风险或盐酸胍引起的产品质量风险及降低产品收率风险，有利于可持续发展。


技术实现要素：

[0017]
针对上述不足，本发明提供了制备一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的新方法。
[0018]
本发明技术方案如下：
[0019]
一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，以硫酸胍与氰乙酸甲酯为原料，经过环合、亚硝化、催化氢化，再经硫酸酸化成盐后制得6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐。
[0020]
进一步的，所述制备方法具体包括以下步骤：
[0021]
(1)将硫酸胍加入甲醇中，再加入有机强碱醇钠，升温游离1-2小时，游离结束后，将氰乙酸甲酯缓慢滴加上述溶液中，回流环合反应3-4小时，得到环合反应液；
[0022]
(2)将步骤(1)环合反应液进行蒸馏回收甲醇，然后加水，升温至75-85℃搅拌溶清，然后再降温至20-30℃，滴加硫酸，调节ph值至1～2，；
[0023]
(3)将配制好的亚硝酸钠溶液缓慢滴加至步骤(2)的反应体系中，进行亚硝化反应，得到亚硝物溶液；
[0024]
(4)将步骤(3)亚硝物溶液过滤，得到亚硝物废水及亚硝物滤饼。相比传统方法中采用硝酸胍或盐酸胍环合反应过程中产生大量高氮或高氯废水，本发明得到的亚硝物废水中亚硝物废水中总氮量和总氯量大大降低。滤饼用水漂洗，然后加入到氢化釜中进行加氢还原反应，生成三氨物溶液；
[0025]
(5)将步骤(4)三氨物溶液与稀硫酸反应生成6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐。
[0026]
进一步的，所述步骤(1)中有机强碱醇钠为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种的混合；硫酸胍与有机强碱醇钠的摩尔比为1：4-4.4，硫酸胍与氰乙酸甲酯的摩尔比为1：2-2.2。
[0027]
进一步的，步骤(1)中所述游离温度为60-70℃；
[0028]
进一步的，所述步骤(2)中采用的硫酸质量百分比浓度为50-70％，硫酸与硫酸胍的摩尔比为1.1-1.3：1
[0029]
进一步的，步骤(3)中亚硝酸钠溶液的质量百分比浓度为30-50％，亚硝酸钠与步骤(1)中加入的硫酸胍的摩尔比为2-2.4:1。
[0030]
进一步的，所述步骤(3)的亚硝化反应温度为10-20℃，以亚硝物溶液使淀粉ki试纸变蓝作为反应终点的判断标准。
[0031]
进一步的，所述步骤(4)滤饼用水漂洗，以检测漂洗水的ph为6-7为标准。
[0032]
进一步的，步骤(4)的加氢还原反应是将漂洗后的亚硝物滤饼加入加氢釜，加水，开启搅拌，再加入碱液，调节ph值在13-14之间；然后加入活性镍，开启搅拌，用氮气置换后，向加氢釜充入氢气，进行加氢还原反应，得到三氨物溶液；优选的，所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述活性镍用量为理论亚硝物质量的1-2％，所述加氢反应条件为：温度70-80℃，压力为0.4-0.6mpa，反应时间为1-2小时。
[0033]
进一步的，所述步骤(5)具体操作为：将步骤(4)三氨物溶液过滤分离，在滤液中滴加稀硫酸进行酸化，调节ph至1，过滤，干燥得6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体，所述稀硫酸质量百分比浓度为50-70％。
[0034]
本发明有益效果在于：
[0035]
本发明提供了制备一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的新方法，采用硫酸胍替代传统的硝酸胍或盐酸胍，与氰乙酸甲酯进行环合，避免生成硝酸钠或氯化钠，降低后续废水中的总氮或总氯，有利于对环境的保护，同时可以避免硝酸胍带来的反应安全风险或盐酸胍带来的产品质量风险及降低产品收率风险，制备得到的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体收率高于90％，纯度高于98％，有利于可持续发展。
具体实施方式
[0036]
实施例1
[0037]
(1)将硫酸胍40g加入100g的甲醇中，然后加入固体甲醇钠41g，搅拌升温至60℃，游离1个小时。然后将氰乙酸甲酯37g缓慢滴加至反应溶液中，回流环合反应3小时结束，得到环合反应液。
[0038]
(2)将步骤(1)环合反应液进行蒸馏回收溶剂甲醇后，加150g水搅拌，升温至80℃溶清后，然后降温至20℃，滴加质量百分比浓度为50％的硫酸90g酸化，调节ph至1，待用。
[0039]
(3)将27g亚硝酸钠溶于40.5g的水中，配制成质量百分比浓度为40％的亚硝酸钠溶液，缓慢滴加到步骤(2)中进行反应，反应温度为20℃，反应终点为亚硝物溶液使淀粉ki试纸变蓝，得到亚硝物溶液。
[0040]
(4)步骤(3)亚硝化反应结束后，过滤，得到亚硝物废水及亚硝物滤饼，亚硝物压滤水总氮2680，总氯为529。亚硝物滤饼用水漂洗至漂洗水ph为7，不用烘干，直接加入到加氢釜中，然后加入800g水，开启搅拌，用质量百分比浓度30％的氢氧化钠溶液调节ph至13，然后加入活性镍0.6g，用氮气置换后，向加氢釜充入氢气使压力控制在0.4mpa，升温至70℃，反应2小时后结束，得到三氨物溶液。
[0041]
(5)将步骤(4)得到的三氨物溶液过滤分离，在滤液中滴加质量百分比浓度为50％的硫酸调节ph至1，继续搅拌30min进行酸化，过滤，干燥得淡黄色的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体81.9g，纯度为98.6％。
[0042]
实施例2
[0043]
(1)将硫酸胍40g加入100g的甲醇中，然后加入固体乙醇钠51.5g，搅拌升温至60℃，游离1个小时。然后将氰乙酸甲酯36g缓慢滴加至反应溶液中，回流反应3小时结束，得到环合反应液。
[0044]
(2)将步骤(1)环合反应液进行蒸馏回收溶剂甲醇后，加150g水搅拌，升温至80℃溶清后，然后降温至20℃，滴加质量百分比浓度为为50％的硫酸90g酸化，调节ph至1，待用。
[0045]
(3)将27g亚硝酸钠溶于40.5g的水中，配制成质量百分比浓度为40％的亚硝酸钠溶液，缓慢滴加到步骤(2)中进行反应，反应温度为10℃，反应终点为亚硝物溶液使淀粉ki试纸变蓝，得到亚硝物溶液。
[0046]
(4)步骤(3)亚硝化反应结束后，过滤，得到亚硝物废水及亚硝物滤饼，亚硝物压滤水总氮2590，总氯为537，亚硝物滤饼用水漂洗至漂洗水ph为7，不用烘干，直接加入到加氢釜中，然后加入800g水，开启搅拌，用质量百分比浓度为30％氢氧化钠溶液调节ph至13，然后加入活性镍0.6g，用氮气置换后，向加氢釜充入氢气使压力控制在0.4mpa，升温至80℃，反应1小时后结束，得到三氨物溶液。
[0047]
(5)将步骤(4)得到的三氨物溶液过滤分离，在滤液中滴加质量百分比浓度为50％
的硫酸调节ph至1，继续搅拌30min进行酸化，，过滤，干燥得淡黄色的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体81.1g，纯度为98.4％。
[0048]
实施例3
[0049]
(1)将硫酸胍40g加入100g的甲醇中，然后加入固体叔丁醇钠73g，搅拌升温至60℃，游离1个小时。然后将氰乙酸甲酯36g缓慢滴加至反应溶液中，回流反应3小时结束，得到环合反应液。
[0050]
(2)将步骤(1)环合反应液进行蒸馏回收溶剂甲醇后，加150g水搅拌，升温至80℃溶清后，然后降温至10℃，滴加质量百分比浓度为50％的硫酸90g酸化，调节ph至2，待用。
[0051]
(3)将27g亚硝酸钠溶于40.5g的水中，配制成质量百分比浓度为40％的亚硝酸钠溶液，缓慢滴加到步骤(2)中进行反应，反应温度为20℃，反应终点为亚硝物溶液使淀粉ki试纸变蓝，得到亚硝物溶液。
[0052]
(4)步骤(3)亚硝化反应结束后，过滤，得到亚硝物废水及亚硝物滤饼，亚硝物压滤水总氮2720，总氯为552，亚硝物滤饼用水漂洗至漂洗水ph为7，不用烘干，直接加入到加氢釜中，然后加入800g水，开启搅拌，用质量百分比浓度为30％氢氧化钠溶液调节ph至13，然后加入活性镍0.6g，用氮气置换后，向加氢釜充入氢气使压力控制在0.6mpa，升温至70℃，反应2小时后结束，得到三氨物溶液。
[0053]
(5)将步骤(4)得到的三氨物溶液过滤分离，在滤液中滴加质量百分比浓度为70％的硫酸调节ph至1，继续搅拌30min进行酸化，，过滤，干燥得淡黄色的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体82.3g，纯度为98.7％。
[0054]
对比例1
[0055]
(1)将硝酸胍45g加入100g的甲醇中，然后加入固体甲醇钠41g，搅拌升温至60℃，游离1个小时。然后将氰乙酸甲酯36g缓慢滴加至反应溶液中，回流反应3小时结束，得到环合反应液。
[0056]
(2)将步骤(1)环合反应液进行蒸馏回收溶剂甲醇后，加150g水搅拌，升温至80℃溶清后，然后降温至20℃，滴加质量百分比浓度为50％的硫酸90g酸化，调节ph至1，待用。
[0057]
(3)将27g亚硝酸钠溶于40.5g的水中，配制成质量百分比浓度为40％的亚硝酸钠溶液，缓慢滴加到步骤(2)中进行反应，反应温度为20℃，反应终点为亚硝物溶液使淀粉ki试纸变蓝，得到亚硝物溶液。
[0058]
(4)步骤(3)亚硝化反应结束后，过滤，得到亚硝物废水及亚硝物滤饼，亚硝物压滤水总氮31240，总氯为559，亚硝物滤饼用水漂洗至漂洗水ph为7，不用烘干，直接加入到加氢釜中，然后加入800g水，开启搅拌，用质量百分比浓度为30％的氢氧化钠溶液调节ph至13，然后加入活性镍0.6g，用氮气置换后，向加氢釜充入氢气使压力控制在0.4mpa，升温至70℃，反应2小时后结束，得到三氨物溶液。
[0059]
(5)将步骤(4)得到的三氨物溶液过滤分离，在滤液中滴加质量百分比浓度为50％的硫酸调节ph至1，继续搅拌30min进行酸化，过滤，干燥得淡黄色的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体81.5g，纯度为98.3％。
[0060]
对比例2
[0061]
(1)将盐酸胍35.5g加入100g的甲醇中，然后加入固体甲醇钠41g，搅拌升温至60℃，游离1个小时。然后将氰乙酸甲酯36g缓慢滴加至反应溶液中，回流反应3小时结束，得到
环合反应液。
[0062]
(2)将步骤(1)环合反应液进行蒸馏回收溶剂甲醇后，加150g水搅拌，升温至80℃溶清后，然后降温至20℃，滴加质量百分比浓度为50％的硫酸90g酸化，调节ph至1，待用。
[0063]
(3)将27g亚硝酸钠溶于40.5g的水中，配制成质量百分比浓度为40％的亚硝酸钠溶液，缓慢滴加到步骤(2)中进行反应，反应温度为20℃，反应终点为亚硝物溶液使淀粉ki试纸变蓝，得到亚硝物溶液。
[0064]
(4)步骤(3)亚硝化反应结束后，过滤，得到亚硝物废水及亚硝物滤饼，亚硝物压滤水总氮2630，总氯为34580，亚硝物滤饼用水漂洗至漂洗水ph为7，不用烘干，直接加入到加氢釜中，然后加入800g水，开启搅拌，用质量百分比浓度为30％的氢氧化钠溶液调节ph至13，然后加入活性镍0.6g，用氮气置换后，向加氢釜充入氢气使压力控制在0.4mpa，升温至70℃，反应2小时后结束，得到三氨物溶液。
[0065]
(5)将步骤(4)得到的三氨物溶液过滤分离，在滤液中滴加质量百分比浓度为50％的硫酸调节ph至1，继续搅拌30min进行酸化，过滤，干燥得淡黄色的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体77.9g，纯度为98.1％。
[0066]
对比例3
[0067]
(1)将硫酸胍40g加入100g的甲醇中，然后加入固体甲醇钠35g，搅拌升温至50℃，游离1个小时。然后将氰乙酸甲酯36g缓慢滴加至反应溶液中，回流反应3小时结束，得到环合反应液。
[0068]
(2)将步骤(1)环合反应液进行蒸馏回收溶剂甲醇后，加150g水搅拌，升温至80℃溶清后，然后降温至20℃，滴加质量百分比浓度为50％的硫酸90g酸化，调节ph至1，待用。
[0069]
(3)将27g亚硝酸钠溶于40.5g的水中，配制成质量百分比浓度为40％的亚硝酸钠溶液，缓慢滴加到步骤(2)中进行反应，反应温度为20℃，反应终点为亚硝物溶液使淀粉ki试纸变蓝，得到亚硝物溶液。
[0070]
(4)步骤(3)亚硝化反应结束后，过滤，得到亚硝物废水及亚硝物滤饼，亚硝物压滤水总氮3895，总氯为591，亚硝物滤饼用水漂洗至漂洗水ph为4，不用烘干，直接加入到加氢釜中，然后加入800g水，开启搅拌，用质量百分比浓度30％的氢氧化钠溶液调节ph至13，然后加入活性镍0.6g，用氮气置换后，向加氢釜充入氢气使压力控制在0.4mpa，升温至70℃，反应2小时后结束，得到三氨物溶液。
[0071]
(5)将步骤(4)得到的三氨物溶液过滤分离，在滤液中滴加质量百分比浓度为50％的硫酸调节ph至1，继续搅拌30min进行酸化，，过滤，干燥得淡黄色的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体51g，纯度为90.2％。
[0072]
对比例4
[0073]
(1)将硫酸胍40g加入100g的甲醇中，然后加入固体甲醇钠50g，搅拌升温至50℃，游离1个小时。然后将氰乙酸甲酯36g缓慢滴加至反应溶液中，回流反应3小时结束，得到环合反应液。
[0074]
(2)将步骤(1)环合反应液进行蒸馏回收溶剂甲醇后，加150g水搅拌，升温至80℃溶清后，然后降温至20℃，滴加质量百分比浓度为50％的硫酸80g酸化，调节ph至1，待用。
[0075]
(3)将22g亚硝酸钠溶于40.5g的水中，配制成质量百分比浓度为40％的亚硝酸钠溶液，缓慢滴加到步骤(2)中进行反应，反应温度为20℃，反应终点为亚硝物溶液使淀粉ki
试纸变蓝，得到亚硝物溶液
[0076]
(4)步骤(3)亚硝化反应结束后，过滤，得到亚硝物废水及亚硝物滤饼，亚硝物压滤水总氮4765，总氯为535，亚硝物滤饼用水漂洗至漂洗水ph为7，不用烘干，直接加入到加氢釜中，然后加入800g水，开启搅拌，用质量百分比浓度30％的氢氧化钠溶液调节ph至13，然后加入活性镍0.6g，用氮气置换后，向加氢釜充入氢气使压力控制在0.4mpa，升温至70℃，反应2小时后结束，得到三氨物溶液。
[0077]
(5)将步骤(4)得到的三氨物溶液过滤分离，在滤液中滴加质量百分比浓度为30％的硫酸调节ph至1，继续搅拌30min进行酸化，，过滤，干燥得淡黄色的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体60.6g，纯度为89.3％。
[0078]
由对比例可以看出，本发明方法相对于传统的硝酸胍或盐酸胍与氰乙酸甲酯进行环合，能够有效降低后续废水中的总氮或总氯；并且，并非任何操作参数，都能在降低废水中的总氮或总氯的同时获得优异的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体产品收率和纯度。
[0079]
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术邻域的普通技术人员来说，在不脱离本发明精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明保护范围。

技术特征：
1.一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，以硫酸胍与氰乙酸甲酯为原料，经过环合、亚硝化、催化氢化，再经硫酸酸化成盐后制得6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐。2.根据权利要求1所述6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：(1)将硫酸胍加入甲醇中，再加入有机强碱醇钠，升温游离1～2小时，游离结束后，将氰乙酸甲酯缓慢滴加上述溶液中，回流环合反应3～4小时，得到环合反应液；(2)将步骤(1)环合反应液进行蒸馏回收甲醇，然后加水，升温至75～85℃搅拌溶清，然后再降温至20～30℃，滴加硫酸，调节ph值至1～2；(3)将配制好的亚硝酸钠溶液缓慢滴加至步骤(2)的反应体系中，进行亚硝化反应，得到亚硝物溶液；(4)将步骤(3)亚硝物溶液过滤，滤饼用水漂洗，然后加入到氢化釜中进行加氢还原反应，生成三氨物溶液；(5)将步骤(4)三氨物溶液与稀硫酸反应生成6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐。3.根据权利要求2所述6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机强碱醇钠为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种的混合；硫酸胍与有机强碱醇钠摩尔比为1：4-4.4；硫酸胍与氰乙酸甲酯摩尔比为1：2-2.2。4.根据权利要求2所述6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述游离温度为60-70℃。5.根据权利要求2所述6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中采用的硫酸质量百分比浓度为50～70％，所述步骤(2)中硫酸与硫酸胍的摩尔比为2.3～2.6：1。6.根据权利要求2所述6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中亚硝酸钠溶液的质量百分比浓度为30～50％，亚硝酸钠与步骤(1)中加入的硫酸胍的摩尔比为2～2.4:1。7.根据权利要求2所述6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的亚硝化反应温度为10～20℃，以亚硝物溶液使淀粉ki试纸变蓝作为反应终点的判断标准。8.根据权利要求2所述6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)滤饼用水漂洗，以检测漂洗水的ph为6～7为标准。9.根据权利要求2所述6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)的加氢还原反应是将漂洗后的亚硝物滤饼加入加氢釜，加水，开启搅拌，再加入碱液，调节ph值在13～14之间；然后加入活性镍，开启搅拌，用氮气置换后，向加氢釜充入氢气，进行加氢还原反应，得到三氨物溶液；优选的，所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述活性镍用量为理论亚硝物质量的1～2％，所述加氢反应条件为：温度70～80℃，压力为0.4～0.6mpa，反应时间为1～2小时。10.根据权利要求2所述6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)具体操作为：将步骤(4)三氨物溶液过滤分离，在滤液中滴加稀硫酸进行酸化，过滤，干燥得6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐晶体，所述稀硫酸质量百分比浓度为50～
70％。

技术总结
为解决传统6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐制备方法中，以硝酸胍或盐酸胍进行环合的工艺不利于安全环保和产品质量的技术问题，本发明提供一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的新方法，采用硫酸胍替代传统的硝酸胍或盐酸胍，与氰乙酸甲酯进行环合，经过亚硝化、催化氢化，再经硫酸酸化成盐后制得6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐，避免生成硝酸钠或氯化钠，降低后续废水中的总氮或总氯，有利于对环境的保护，同时可以避免硝酸胍带来的反应安全风险或盐酸胍带来的产品质量风险，有利于可持续发展。展。


技术研发人员：程焕达 张进福 申小科 王小明 周子敬
受保护的技术使用者：江苏八巨药业有限公司
技术研发日：2020.11.23
技术公布日：2022/5/25