一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶及其制备方法和应用与流程

一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶及其制备方法和应用
1.技术领域
2.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶及其制备方法和应用。


背景技术：

3.婴儿或者是行动不能自理的老年人，会长期使用到尿不湿。尿不湿为一次性卫生护理产品，更换和携带方便，能够定时清理掉人体排泄物，然而，尿不湿的密不透风以及臀部长时间接触在尿液和大便，会诱发细菌真菌的生长，导致出现“尿布疹”，即出现红色的小疹子或大面积发红，严重者会出现破皮。
4.现有技术中用于治疗尿布疹的药物大多直接采用化学制剂，容易对皮肤造成刺激，此外，现有技术中的药物多为油状或是膏状，容易涂抹不均匀，且对于外界细菌真菌的阻隔效果较差，真正能够被皮肤吸收的活性成分较少。
5.温度敏感型凝胶（简称温敏凝胶）是一类对温度变化敏感的原位凝胶，即环境温度低于最低临界相变温度（lcst）时呈现液体状态，高于lcst时呈现半固体凝胶状态。形成的半固体状态凝胶，能够实现药物持续且缓慢释放，并且水凝胶具有良好的生物相容、透湿、吸收组织渗出液以及阻隔外界细菌浸入等特性，可贴敷于创面而不发生黏粘，在更换敷料过程不会对新生组织造成损伤，适宜于体表创面愈合。
6.美洲大蠊为蜚蠊科昆虫，其具有活血散瘀、解毒消疳、利尿消肿的功效，可用于症瘕积聚，小儿疳积，脚气水肿，疔疮、肿毒及虫蛇咬伤。目前，临床上美洲大蠊多为普通的溶液剂，如口服液，但是美洲大蠊提取物的极性大，通过普通的溶液剂给药后活性成分难以透过皮肤屏障，整个治疗的周期较长。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶及其制备方法和应用，该温度敏感型凝胶能够用于制备治疗尿布疹的药物，具有优异的消炎、抑菌和修复作用。
8.为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶在制备治疗尿布疹药物中的应用。
9.一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶，其原料包括：美洲大蠊提取物、松花粉、木瓜提取物、五倍子提取物、薄荷脑、n-异丙基丙烯酰胺（nipam）、丙烯酸(aac)、过硫酸钾(kps)、四甲基乙二胺(tmeda)、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)、n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)、乙二胺、吗啉乙磺酸(mes)、透明质酸(ha)、海藻酸钠（sa）和聚乙烯醇（pva）。
10.一种上述温度敏感型凝胶的制备方法，包括：（1）p (nipam-co-aac)的制备：将1g nipam溶于装有30ml去离子水的三颈烧瓶中，加入0.2gaac，通氮气后加入0.02gkps和0.06gtmeda，油浴至75
°
反应18h后，将产物装入第一透析袋中，透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)；（2）p (nipam-co-aac)
–
ha的制备：称取0.5gp (nipam-co-aac)溶于15mldmf中，加入0.22gedc，15min后加入0.12gnhs，然后加入0.5g乙二胺，搅拌反应24h后，得到p(nipam-aac)-nh2；将p(nipam-aac)-nh2与ha避光控温搅拌反应24h；p(nipam-co-aac)-nh2与ha的投料比为1:0.5-4，将反应混合物装入第二透析袋中，pbs透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)
ꢀ-
ha；（3）温度敏感型凝胶的制备：称取0.3gp (nipam-co-aac)-ha溶于15ml去离子水中，冰浴条件下，加入美洲大蠊提取物、松花粉、木瓜提取物、五倍子提取物和薄荷脑，搅拌混合2h后转入第三透析袋中，去离子水透析12h，美洲大蠊提取物、松花粉、木瓜提取物、五倍子提取物和薄荷脑的质量比为0.2-0.3：0.2-0.3:0.08-0.12:0.03-0.05:0.01-0.03；接着将透析产物转至烧杯中，加入5ml 的0.2gsa和0.05gpva的混合溶液，搅拌混合4h后排尽气泡，即得温度敏感型凝胶。
11.进一步地，在本发明较佳的实施例中，美洲大蠊提取物、松花粉、木瓜提取物、五倍子提取物和薄荷脑的质量比为0.25: 0.25:0.1:0.04:0.02。
12.进一步地，在本发明较佳的实施例中，松花粉的粒径为90-120μm。
13.进一步地，在本发明较佳的实施例中，美洲大蠊提取的制备方法包括：将美洲大蠊粗粉加水回流提取3次取上清液醇沉过滤后浓缩干燥即得。
14.进一步地，在本发明较佳的实施例中，将鲜木瓜割浆并加入水，得到浆液，离心分离后取上清液，将上清液用胶体打磨磨乳化，离心分离后再取上清液，微滤后超滤，冷冻干燥粉碎即得。
15.进一步地，在本发明较佳的实施例中，五倍子提取物的制备方法包括：将五倍子粉末和5mol/l盐酸溶液按照1g:30ml混匀，然后在4℃下于200w频率超声浸提20min，离心、抽滤得五倍子提取液，将五倍子提取液浓缩、干燥即得。
16.进一步地，在本发明较佳的实施例中，第一透析袋的截留率为14000da；第一透析袋的截留率为8000-12000da；第三透析袋的截留率为3000da。
17.本发明提供的该种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶及其制备方法和应用的有益效果是：（1）本发明提供的该种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，利用具有温度响应特征的高分子材料异丙基丙烯酰胺和生物相容性好的透明质酸为原料，通过自由基共聚和化学交联的方式，合成p(nipam-co-aac)-ha温敏材料，并将美洲大蠊提取物、松花粉、木瓜提取物、五倍子提取物、薄荷脑与该水凝胶材料混合，辅以海藻酸钠和聚乙烯醇，能够制备得到富含丰富活性物质的温敏水凝胶。
18.（2）本发明通过上述方法制备得到的该种温敏水凝胶，不仅具有优异的杀菌、消炎和修复作用，而且能够在患处快速形成凝胶，从而延长药物滞留的时间，达到长效作用，能够发挥更好的疗效。
19.（3）上述温敏水凝胶制备过程中，美洲大蠊提取物中含有丰富蛋白质、氨基酸和肽类等活性成分，能够有效修复受损创面，促进肉芽组织生长，帮助创面愈；松花粉能够吸收皮肤表面的水分及导致尿布疹的氨，收敛皮肤，促进皮肤伤口愈合；木瓜提取物中的木瓜蛋
(nipam-co-aac)-ha；（3）温度敏感型凝胶的制备：称取0.3g p (nipam-co-aac)-ha溶于15ml去离子水中，冰浴条件下，加入0.15g美洲大蠊提取物、0.1g松花粉、0.06g木瓜提取物、0.015g五倍子提取物、0.015g薄荷脑，搅拌混合2h后转入截留量为3000 da的第三透析袋中，去离子水透析12h，然后将透析产物转至50ml烧杯中，加入0.2 g sa和0.05 g pva的混合溶液5ml，搅拌混合4h后排尽气泡，即得温度敏感型凝胶。
24.实施例3本实施例提供了一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，包括：（1）p (nipam-co-aac)的制备：将1g nipam溶于装有30ml去离子水的三颈烧瓶中，加入0.2g aac，通氮气10min后加入0.02g kps和0.06g tmeda，油浴至75
°
反应18h后，将产物装入截留量为14000da的第一透析袋中，透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)；（2）p (nipam-co-aac)-ha的制备：称取0.5g p (nipam-co-aac)溶于15ml dmf中，加入0.22gedc，15min后加入0.12gnhs，然后缓慢加入0.5g乙二胺，搅拌反应24h后，得到p(nipam-aac)-nh2；p(nipam-aac)-nh2与ha避光控温搅拌反应24h， p(nipam-co-aac)-nh2温敏材料与ha的投料比为1:3，将反应混合物装入截留量8000-12000da的第二透析袋中，pbs透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)-ha；（3）温度敏感型凝胶的制备：称取0.3g p (nipam-co-aac)-ha溶于15ml去离子水中，冰浴条件下，加入0.125g美洲大蠊提取物、0.125g松花粉、0.05g木瓜提取物、0.02g五倍子提取物、0.01g薄荷脑，搅拌混合2h后转入截留量为3000 da的第三透析袋中，去离子水透析12h，然后将透析产物转至50ml烧杯中，加入0.2 g sa和0.05 g pva的混合溶液5ml，搅拌混合4h后排尽气泡，即得温度敏感型凝胶。
25.实施例4本实施例提供了一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，包括：（1）p (nipam-co-aac)的制备：将1g nipam溶于装有30ml去离子水的三颈烧瓶中，加入0.2g aac，通氮气10min后加入0.02g kps和0.06g tmeda，油浴至75
°
反应18h后，将产物装入截留量为14000da的第一透析袋中，透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)；（2）p (nipam-co-aac)-ha的制备：称取0.5g p (nipam-co-aac)溶于15ml dmf中，加入0.22gedc，15min后加入0.12gnhs，然后缓慢加入0.5g乙二胺，搅拌反应24h后，得到p(nipam-aac)-nh2；p(nipam-aac)-nh2与ha避光控温搅拌反应24h， p(nipam-co-aac)-nh2温敏材料与ha的投料比为1:0.5，将反应混合物装入截留量8000-12000da的第二透析袋中，pbs透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)-ha；（3）温度敏感型凝胶的制备：称取0.3g p (nipam-co-aac)-ha溶于15ml去离子水中，冰浴条件下，加入0.125g美洲大蠊提取物、0.125g松花粉、0.05g木瓜提取物、0.02g五倍子提取物、0.01g薄荷脑，搅拌混合2h后转入截留量为3000 da的第三透析袋中，去离子水透析12h，然后将透析产物转至50ml烧杯中，加入0.2 g sa和0.05 g pva的混合溶液5ml，搅拌混合4h后排尽气泡，即得温度敏感型凝胶。
26.实施例5本实施例提供了一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，包括：（1）p (nipam-co-aac)的制备：将1g nipam溶于装有30ml去离子水的三颈烧瓶中，加入0.2g aac，通氮气10min后加入0.02g kps和0.06g tmeda，油浴至75
°
反应18h后，将产物装入截留量为14000da的第一透析袋中，透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)；（2）p (nipam-co-aac)-ha的制备：称取0.5g p (nipam-co-aac)溶于15ml dmf中，加入0.22gedc，15min后加
入0.12gnhs，然后缓慢加入0.5g乙二胺，搅拌反应24h后，得到p(nipam-aac)-nh2；p(nipam-aac)-nh2与ha避光控温搅拌反应24h， p(nipam-co-aac)-nh2温敏材料与ha的投料比为1:4，将反应混合物装入截留量8000-12000da的第二透析袋中，pbs透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)-ha；（3）温度敏感型凝胶的制备：称取0.3g p (nipam-co-aac)-ha溶于15ml去离子水中，冰浴条件下，加入0.125g美洲大蠊提取物、0.125g松花粉、0.05g木瓜提取物、0.02g五倍子提取物、0.01g薄荷脑，搅拌混合2h后转入截留量为3000 da的第三透析袋中，去离子水透析12h，然后将透析产物转至50ml烧杯中，加入0.2 g sa和0.05 g pva的混合溶液5ml，搅拌混合4h后排尽气泡，即得温度敏感型凝胶。
27.对比例1本实施例提供了一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，包括：（1）p (nipam-co-aac)的制备：将1g nipam溶于装有30ml去离子水的三颈烧瓶中，加入0.2g aac，通氮气10min后加入0.02g kps和0.06g tmeda，油浴至75
°
反应18h后，将产物装入截留量为14000da的第一透析袋中，透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)；（2）p (nipam-co-aac)-ha的制备：称取0.5g p (nipam-co-aac)溶于15ml dmf中，加入0.22gedc，15min后加入0.12gnhs，然后缓慢加入0.5g乙二胺，搅拌反应24h后，得到p(nipam-aac)-nh2；p(nipam-aac)-nh2与ha避光控温搅拌反应24h， p(nipam-co-aac)-nh2温敏材料与ha的投料比为1:5，将反应混合物装入截留量8000-12000da的第二透析袋中，pbs透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)-ha；（3）温度敏感型凝胶的制备：称取0.3g p (nipam-co-aac)-ha溶于15ml去离子水中，冰浴条件下，加入0.125g美洲大蠊提取物、0.125g松花粉、0.05g木瓜提取物、0.02g五倍子提取物、0.01g薄荷脑，搅拌混合2h后转入截留量为3000 da的第三透析袋中，去离子水透析12h，然后将透析产物转至50ml烧杯中，加入0.2 g sa和0.05 g pva的混合溶液5ml，搅拌混合4h后排尽气泡，即得温度敏感型凝胶。
28.对比例2本实施例提供了一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，包括：（1）p (nipam-co-aac)的制备：将1g nipam溶于装有30ml去离子水的三颈烧瓶中，加入0.2g aac，通氮气10min后加入0.02g kps和0.06g tmeda，油浴至75
°
反应18h后，将产物装入截留量为14000da的第一透析袋中，透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)；（2）p (nipam-co-aac)-ha的制备：称取0.5g p (nipam-co-aac)溶于15ml dmf中，加入0.22gedc，15min后加入0.12gnhs，然后缓慢加入0.5g乙二胺，搅拌反应24h后，得到p(nipam-aac)-nh2；p(nipam-aac)-nh2与ha避光控温搅拌反应24h， p(nipam-co-aac)-nh2温敏材料与ha的投料比为1:3，将反应混合物装入截留量8000-12000da的第二透析袋中，pbs透析3天，冷冻干燥，即得p (nipam-co-aac)-ha；（3）温度敏感型凝胶的制备：称取0.3g p (nipam-co-aac)-ha溶于15ml去离子水中，冰浴条件下，加入0.1g美洲大蠊提取物、0.4g松花粉、0.07g木瓜提取物、0.06g五倍子提取物、0.008g薄荷脑，搅拌混合2h后转入截留量为3000 da的第三透析袋中，去离子水透析12h，然后将透析产物转至50ml烧杯中，加入0.2 g sa和0.05 g pva的混合溶液5ml，搅拌混合4h后排尽气泡，即得温度敏感型凝胶。
29.实验例1尿布疹治愈率的临床试验数据：患者资料：尿布疹患者180名，符合诊断标准，随机分为9组，每组20人；
分组：将实施例1-5和对比例1-2提供的温度敏感型凝胶、生理盐水、空白凝胶（sa-pva-p(nipam-co-aac)-ha混合空白凝胶）设置为实验组1-9；治疗方法：分别取实验组1-9的产品均匀地涂擦于对应组患者的患处，每日3次，疗程为5天，结果见表1所：表1由表1数据可知，采用实验组1-5（本发明实施例1-5）所提供的温度敏感型凝胶具有更加优异的杀菌、消炎和修复作用，5天的总愈合率为100%。
30.实验组6中p(nipam-co-aac)-nh2温敏材料与ha的投料比不在本技术的范围内，其5天的治愈效果较本技术实施例略差，愈合率达到95%；实验组7中美洲大蠊提取物、松花粉、木瓜提取物、五倍子提取物、薄荷脑的配比不在本技术范围内，其5天的治愈效果较本技术实施例略差，愈合率为90%；实验组8为采用生理盐水，生理盐水仅具有杀菌的作用，5天没有人完全愈合，且只对其中5名患者有效果；实验组9为采用空白凝胶，空白凝胶具有生物相容、透湿、吸收组织渗出液以及阻隔外界细菌浸入等作用，因此虽然5天没有人痊愈，对其中6名患者具有一定效果。
31.综上所述，采用本发明提供的制备方法制备得到的温度敏感型凝胶，该温度敏感型凝胶能够用于制备治疗尿布疹的药物，具有优异的消炎、抑菌和修复作用。
32.以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶在制备治疗尿布疹药物中的应用。2.一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶，其特征在于，所述的温度敏感型凝胶的原料包括：美洲大蠊提取物、松花粉、木瓜提取物、五倍子提取物、薄荷脑、nipam、aac、kps、tmeda、dmf、edc、nhs、乙二胺、mes、ha、sa和pva。3.一种权利要求1-2任意一项所述的温度敏感型凝胶的制备方法，其特征在于，包括：（1）p (nipam-co-aac)的制备：将1g所述nipam溶于装有30ml去离子水的三颈烧瓶中，加入0.2g所述aac，通氮气后加入0.02g所述kps和0.06g所述tmeda，油浴至75
°
反应18h后，将产物装入第一透析袋中，透析3天，冷冻干燥，即得所述p (nipam-co-aac)；（2）p (nipam-co-aac)
–
ha的制备：称取0.5g所述p (nipam-co-aac)溶于15ml所述dmf中，加入0.22g所述edc，15min后加入0.12g所述nhs，然后加入0.5g乙二胺，搅拌反应24h后，得到p(nipam-aac)-nh2；将所述p(nipam-aac)-nh2与所述ha避光控温搅拌反应24h；所述p(nipam-co-aac)-nh2与所述ha的投料比为1:0.5-4，将反应混合物装入第二透析袋中，pbs透析3天，冷冻干燥，即得所述p (nipam-co-aac)
ꢀ-
ha；（3）温度敏感型凝胶的制备：称取0.3g所述p (nipam-co-aac)-ha溶于15ml去离子水中，冰浴条件下，加入所述美洲大蠊提取物、所述松花粉、所述木瓜提取物、所述五倍子提取物和所述薄荷脑，搅拌混合2h后转入第三透析袋中，去离子水透析12h，所述美洲大蠊提取物、所述松花粉、所述木瓜提取物、所述五倍子提取物和所述薄荷脑的质量比为0.2-0.3: 0.2-0.3:0.08-0.12:0.03-0.05:0.01-0.03；接着将透析产物转至烧杯中，加入5ml 的0.2 g所述sa和0.05 g所述pva的混合溶液，搅拌混合4h后排尽气泡，即得所述温度敏感型凝胶。4. 根据权利要求3所述的含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，其特征在于，所述美洲大蠊提取物、所述松花粉、所述木瓜提取物、所述五倍子提取物和所述薄荷脑的质量比为0.25: 0.25:0.1:0.04:0.02。5.根据权利要求3所述的含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，其特征在于，所述松花粉的粒径为90-120μm。6.根据权利要求3所述的含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，其特征在于，所述美洲大蠊提取的制备方法包括：将美洲大蠊粗粉加水回流提取3次取上清液醇沉过滤后浓缩干燥即得。7.根据权利要求3所述的含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，其特征在于，所述木瓜提取物的制备方法包括：将鲜木瓜割浆并加入水，得到浆液，离心分离后取上清液，将上清液用胶体打磨磨乳化，离心分离后再取上清液，微滤后超滤，冷冻干燥粉碎即得。8.根据权利要求3所述的含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，其特征在于，所述五倍子提取物的制备方法包括：将五倍子粉末和5mol/l盐酸溶液按照1g:30ml混匀，然后在4℃下于200w频率超声浸提20min，离心、抽滤得五倍子提取液，将五倍子提取液浓缩、干燥即得。9.根据权利要求3所述的含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶的制备方法，其特征在于，所述第一透析袋的截留率为14000da；所述第一透析袋的截留率为8000-12000da；所述第三透析袋的截留率为3000da。

技术总结
本发明公开了一种含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶及其制备方法和应用。该温度敏感型凝胶主要以高分子材料异丙基丙烯酰胺和生物相容性好的透明质酸为原料，合成P(NIPAM-co-AAC)-HA温敏材料，并将美洲大蠊提取物、松花粉、木瓜提取物、五倍子提取物和薄荷脑按照一定配比与该温敏材料混合，辅以海藻酸钠和聚乙烯醇，制备得到温敏水凝胶。该含有美洲大蠊提取物的温度敏感型凝胶能够用于制备治疗尿布疹药物，具有优异的阻隔细菌、杀菌、消炎和修复的功效。复的功效。


技术研发人员：耿福能 林庆华 罗尧尧 沈咏梅 马秀英 章津铭
受保护的技术使用者：四川好医生攀西药业有限责任公司
技术研发日：2020.11.19
技术公布日：2022/5/25