一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法

1.本发明涉及药物合成的技术领域，尤其是涉及一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法。


背景技术：

2.电压门控钾离子通道kv7由kcnq基因编码表达，其在生物体内广泛分布，参与多种生命，包括细胞膜电位的维持、动作电位的形成、神经递质的释放、胞内钙信号的调控、激素分泌和细胞增殖等。电压门控钾离子通道kv7一共包括5个亚型(kv7.1～kv7.5)，kv7.1主要在心肌细胞中表达，kv7.2～kv7.5主要分布于中枢和外周神经系统。其中，电压门控钾通道kv7.2(kcnq2)主要调节神经元中的m电流，是治疼痛、癫痫和与神经元过度兴奋有关的其他疾病(帕金森氏病、局部缺血、精神分裂症等)的重要药物靶标。
3.目前，国内外较多的制药公司参与kcnq钾离子通道激动剂的研发，但是至今仅有瑞替加滨和氟吡汀上市，且这两款药物在使用时存在诸多副作用。这是由于制备得到的化合物均未降低电子云密度，由于富电子特性，使得上述化合物的中间芳香环更加容易被氧化，导致一系列药物副作用。且现有的仿制药还存在激动活性低、针对kv7.2钾离子通道的选择性不够等问题。因此，现亟需对钾离子通道激动剂的制备方法进行改进，在保证产率的同时，以获得高激动活性且不易氧化钾离子通道激动剂。


技术实现要素：

4.本发明要解决的问题是针对现有技术中所存在的上述不足而提供一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其具有产率高的优点，达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。
5.本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：
6.一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，所述制备方法的路线如下，
[0007][0008]
所述制备方法包括以下步骤，
[0009]
s1上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂a中，于缩合剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；
[0010]
s2在有机溶剂b中，上式(3)化合物和劳森试剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(4)化合物；
[0011]
s3上式(4)化合物在有机溶剂c中，于氯化铁、过硫酸盐和吡啶作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物；
[0012]
s4上式(5)化合物在混合溶剂作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(6)化合物；
[0013]
s5在有机溶剂d中，上式(6)化合物和上式(7)化合物反应结束后经后处理，于缚酸剂存在下进行反应，得到上式(8)化合物；
[0014]
其中，r1和r2各自独立地选自h或烷基；
[0015]
r3选自氨基保护基；
[0016]
r4选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自烷氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素；
[0017]
r5、r6和r7各自独立地选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、卤素或卤代烷基。
[0018]
通过采用上述技术方案，采用苯并噻吩环等代替现有kcnq钾离子通道激动剂的中间芳香环，使得维持结构的同时降低电子云密度，因此物理性质更加稳定，不易氧化变质，表现在上式(5)化合物的溶液即使暴露在空气中也不易氧化变色，进而使得瑞替加滨以及氟吡汀相关的副作用也随之降低；同时，上式(5)化合物的激动活性为瑞替加滨的90～99％，解决了现有制备方法得到的kcnq钾离子通道激动剂激动活性低、针对kv7.2钾离子通道的选择性不够的问题；在制备过程中，通过五步反应即可完成苯并噻吩环上的多位点取代，且产率能达到95％以上，并达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。
[0019]
具体地，在本发明的所述上式化合物中，所述“烷基”的含义是指直链或支链烷基，优选为c1～c6烷基，非限定地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基或正己基等；
[0020]
所述“氨基保护基”的含义是叔丁氧羰基(boc)、对甲苯磺酰基(ts)、苄氧羰基(cb z)、苄基(bn)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)等。
[0021]
所述“环烷基”的含义是指环烷烃中除去一个h原子后所构成的基团，优选为c3～c6环烷基，非限定地例如可为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基等；
[0022]
所述“烷氧基”的含义是指上述定义的“烷基”和o原子相连后的基团；
[0023]
所述“呋喃基”的含义是指含o原子的五元杂环中除去一个h原子后所构成的基团，非限定地例如可为呋喃或四氢呋喃中除去一个h原子后所构成的基团；
[0024]
所述“二烷基氨基”的含义是指上述定义的两个“烷基”和n原子相连后的基团；
[0025]
所述“烷氧基羰基”的含义是指上述定义的“烷氧基”和羰基相连后的基团；
[0026]
所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为f、cl、br或i；
[0027]
所述“卤代烷基”的含义是指上述定义的若干个“卤素”和“烷基”相连后的基团，非限定地例如可为三氟甲基等。
[0028]
具体地，在所述s1中，式(2)化合物投料后，将式(1)化合物在氩气保护和冰水浴条件下滴加于有机溶剂a中。
[0029]
具体地，在所述s1中，有机溶剂a为二氯甲烷，反应时间3.5～4.5h，反应温度为20～25℃；式(2)化合物、式(1)化合物和缩合剂的摩尔比为1.0：(1.3～1.7)：(1.8～2.2)。
[0030]
具体地，在所述s2中，有机溶剂b为1，4-二氧六环，反应时间为2.5～3.5h，反应温度为75～85℃；式(3)化合物和劳森试剂的摩尔比为1.0：(0.5～0.9)。
[0031]
具体地，在所述s3中，有机溶剂c为二甲基亚砜，过硫酸盐为过硫酸钠或过硫酸钾，反应时间为3.5～4.5h，反应温度为70～90℃；式(4)化合物、氯化铁、过硫酸盐和吡啶的摩尔比为1.0：(0.3～0.5)：(0.9～1.1)：(1.8～2.2)。
[0032]
具体地，在所述s4中，混合溶剂为体积比(8～12)：1的二氯甲烷/tfa溶液或tfa/水溶液，反应时间为50～70min，反应温度为20～25℃；式(5)化合物在混合溶剂中的浓度为0.02～0.04mol/l。
[0033]
具体地，在所述s5中，有机溶剂d为二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺，反应时间为10～12h，反应温度为20～25℃；式(6)化合物、式(7)化合物和缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.3～1.7):(1.8～2.2)。
[0034]
具体地，在所述s1～s5中，后处理依次为萃取分液、水洗、干燥、过滤、浓缩和柱层析中的一种或几种的组合处理。
[0035]
进一步地，所述萃取分液过程采用二氯甲烷/水、乙酸乙酯/水、稀盐酸和二氯甲烷中的一种或几种依次进行萃取。
[0036]
进一步地，所述水洗的水洗液为饱和碳酸氢钠溶液和/或饱和食盐水；干燥的干燥剂为无水硫酸钠；柱层析采用硅胶柱，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(4～6)：1。
[0037]
综上所述，本发明的有益技术效果为：通过五步反应即可完成苯并噻吩环上的多位点取代，且产率能达到95％以上，并达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。
具体实施方式
[0038]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与作用更加清楚及易于了解，下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述。
[0039]
下述实施例中，核磁共振(nmr)用瓦里安(varian)生产的mercury-vx300m仪器测定，nmr定标：δh7.26ppm(cdcl3)，2.50ppm(dmso-d6)，3.15ppm(cd3od)；各试剂由上海化学试剂公司提供；薄层层析(tlc)硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产，型号hsgf254；化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-11，400-500目。
[0040]
实施例
[0041]
实施例1：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，制备方法的路线如下，
[0042]
[0043]
制备方法包括以下步骤，
[0044]
s1上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂a中，于缩合剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；
[0045]
s2在有机溶剂b中，上式(3)化合物和劳森试剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(4)化合物；
[0046]
s3上式(4)化合物在有机溶剂c中，于氯化铁、过硫酸盐和吡啶作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物；
[0047]
s4上式(5)化合物在混合溶剂作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(6)化合物；
[0048]
s5在有机溶剂d中，上式(6)化合物和上式(7)化合物反应结束后经后处理，于缚酸剂存在下进行反应，得到上式(8)化合物；
[0049]
其中，r1和r2各自独立地选自h或烷基；
[0050]
r3选自氨基保护基；
[0051]
r4选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自环氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素；
[0052]
r5、r6和r7各自独立地选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、卤素或卤代烷基。
[0053]
实施例2：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
[0054][0055]
制备方法包括以下步骤，
[0056]
s1先将1.0mol上式(2)化合物在5l二氯甲烷(有机溶剂a)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
[0057]
s2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5l的1，4-二氧六环(有机溶剂b)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
[0058]
s3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5l二甲基亚砜(有机溶剂c)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无
水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
[0059]
s4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50l的体积比10：1的二氯甲烷/tfa溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
[0060]
s5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15l二氯甲烷(有机溶剂d)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物，收率97％。
[0061]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15
–
8.00(m,2h),7.79(s,1h),7.48(d,j＝3.7hz,3h),6.24(s,1h),4.31
–
4.14(m,2h),2.49(s,3h),2.40(s,3h),1.23(d,j＝15.9hz,3h)。
[0062]
实施例3：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
[0063][0064]
制备方法包括以下步骤，
[0065]
s1先将1.0mol上式(2)化合物在5l二氯甲烷(有机溶剂a)中，加入1.8mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.3mol上式(1)化合物，在20℃下反应3.5h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
[0066]
s2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5l的1，4-二氧六环(有机溶剂b)，逐份加入0.5mol劳森试剂，在75℃下回流2.5h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
[0067]
s3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5l二甲基亚砜(有机溶剂c)中，依次加入1.8mol吡啶、0.9mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.3mol氯化铁，在75℃下反应3.5h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无
水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
[0068]
s4先在冰水浴条件下，将1.00mol上式(5)化合物滴加并溶于50l的体积比8：1的二氯甲烷/tfa溶液(混合溶剂)中，在20℃下反应50min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
[0069]
s5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15l二氯甲烷(有机溶剂d)中，加入1.8mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.3mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在20℃下反应10h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
[0070]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.09
–
8.04(m,2h),7.78(s,1h),7.50
–
7.46(m,3h),6.06(s,1h),2.51(s,3h),2.41(s,3h),1.53(s,9h)。
[0071]
实施例4：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
[0072][0073]
制备方法包括以下步骤，
[0074]
s1先将1.0mol上式(2)化合物在5l二氯甲烷(有机溶剂a)中，加入2.2mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.3～1.7mol上式(1)化合物，在25℃下反应4.5h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
[0075]
s2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5l的1，4-二氧六环(有机溶剂b)，逐份加入0.9mol劳森试剂，在85℃下回流3.5h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
[0076]
s3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5l二甲基亚砜(有机溶剂c)中，依次加入2.2mol吡啶、1.1mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.5mol氯化铁，在85℃下反应4.5h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚
和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
[0077]
s4先在冰水浴条件下，将2.00mol上式(5)化合物滴加并溶于50l的体积比12：1的二氯甲烷/tfa溶液(混合溶剂)中，在25℃下反应70min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为5：1，得到上式(6)化合物；
[0078]
s5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15l二氯甲烷(有机溶剂d)中，加入2.2mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.7mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在25℃下反应12h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为5：1，得到上式(8)化合物。
[0079]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.07(dt,j＝6.8,3.3hz,2h),7.78(s,1h),7.48(p,j＝3.0hz,3h),6.98(s,1h),2.44(s,3h),2.37(s,3h),2.26(s,3h)。
[0080]
实施例5：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
[0081][0082]
制备方法包括以下步骤，
[0083]
s1先将1.0mol上式(2)化合物在5l二氯甲烷(有机溶剂a)中，加入1.9mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.4mol上式(1)化合物，在21℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
[0084]
s2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5l的1，4-二氧六环(有机溶剂b)，逐份加入0.6mol劳森试剂，在77℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
[0085]
s3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5l二甲基亚砜(有机溶剂c)中，依次加入1.9mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.3mol氯化铁，在78℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
[0086]
s4先在冰水浴条件下，将1.30mol上式(5)化合物滴加并溶于50l的体积比9：1的二氯甲烷/tfa溶液(混合溶剂)中，在21℃下反应55min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(6)化合物；
[0087]
s5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15l二氯甲烷(有机溶剂d)中，加入1.9mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.4mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
[0088]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.02(dt,j＝5.9,2.6hz,2h),7.71(s,1h),7.47
–
7.43(m,3h),7.00(s,1h),2.39(d,j＝2.1hz,3h),2.33(d,j＝3.6hz,3h),2.32(s,3h),1.15(s,9h)。
[0089]
实施例6：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
[0090][0091]
制备方法包括以下步骤，
[0092]
s1先将1.0mol上式(2)化合物在5l二氯甲烷(有机溶剂a)中，加入2.1mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.6mol上式(1)化合物，在23℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
[0093]
s2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5l的1，4-二氧六环(有机溶剂b)，逐份加入0.8mol劳森试剂，在82℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
[0094]
s3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5l二甲基亚砜(有机溶剂c)中，依次加入2.1mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在82℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
[0095]
s4先在冰水浴条件下，将1.80mol上式(5)化合物滴加并溶于50l的体积比11：1的二氯甲烷/tfa溶液(混合溶剂)中，在23℃下反应65min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(6)化合物；
[0096]
s5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15l二氯甲烷(有机溶剂d)中，加入2.1mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.6mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在24℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
[0097]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.08
–
7.98(m,2h),7.74(s,1h),7.15(t,j＝8.6hz,2h),6.96(s,1h),2.42(s,3h),2.36(s,3h),1.17(s,9h)。
[0098]
实施例7：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
[0099][0100]
制备方法包括以下步骤，
[0101]
s1先将1.0mol上式(2)化合物在5l二氯甲烷(有机溶剂a)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
[0102]
s2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5l的1，4-二氧六环(有机溶剂b)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
[0103]
s3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5l二甲基亚砜(有机溶剂c)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
[0104]
s4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50l的体积比10：1的
二氯甲烷/tfa溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
[0105]
s5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15l二氯甲烷(有机溶剂d)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
[0106]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.11
–
8.06(m,2h),7.78(d,j＝1.9hz,1h),7.48(dt,j＝3.8,1.8hz,3h),6.86(s,1h),3.32(t,j＝8.5hz,1h),2.52
–
2.43(m,2h),2.41(d,j＝2.0hz,3h),2.35(d,j＝1.8hz,3h),2.33
–
2.27(m,2h),2.04
–
1.93(m,2h)。
[0107]
实施例8：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
[0108][0109]
制备方法包括以下步骤，
[0110]
s1先将1.0mol上式(2)化合物在5l二氯甲烷(有机溶剂a)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
[0111]
s2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5l的1，4-二氧六环(有机溶剂b)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
[0112]
s3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5l二甲基亚砜(有机溶剂c)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
[0113]
s4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50l的体积比10：1的
二氯甲烷/tfa溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
[0114]
s5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15l二氯甲烷(有机溶剂d)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
[0115]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.14
–
8.07(m,2h),7.82(s,1h),7.22
–
7.14(m,2h),5.06
–
5.01(m,1h),2.41(d,j＝2.1hz,3h),2.31(s,3h),1.19
–
1.16(m,6h)。
[0116]
实施例9：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
[0117][0118]
制备方法包括以下步骤，
[0119]
s1先将1.0mol上式(2)化合物在5l二氯甲烷(有机溶剂a)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
[0120]
s2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5l的1，4-二氧六环(有机溶剂b)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
[0121]
s3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5l二甲基亚砜(有机溶剂c)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
[0122]
s4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50l的体积比10：1的二氯甲烷/tfa溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3
次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
[0123]
s5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15l二氯甲烷(有机溶剂d)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
[0124]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.83
–
7.74(m,3h),7.43(tdd,j＝7.9,5.8,2.0hz,1h),7.20
–
7.12(m,1h),6.98(s,1h),2.43(d,j＝2.5hz,3h),2.37(t,j＝1.9hz,3h),2.36(d,j＝1.1hz,2h),1.18
–
1.16(m,9h)。
[0125]
实施例10：为本发明公开的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，与实施例1的不同之处在于，制备方法的路线如下，
[0126][0127]
制备方法包括以下步骤，
[0128]
s1先将1.0mol上式(2)化合物在5l二氯甲烷(有机溶剂a)中，加入2.0mol(缩合剂)，在氩气保护和冰水浴条件下，逐滴加入1.5mol上式(1)化合物，在22℃下反应4.0h；反应完成后，用二氯甲烷/水溶液萃取3次，合并有机相，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(3)化合物；
[0129]
s2先将1.0mol上式(3)化合物溶于5l的1，4-二氧六环(有机溶剂b)，逐份加入0.7mol劳森试剂，在80℃下回流3.0h；回流结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(4)化合物；
[0130]
s3先将1.0mol上式(4)化合物在溶于5l二甲基亚砜(有机溶剂c)中，依次加入2.0mol吡啶、1.0mol过硫酸钠或过硫酸钾(过硫酸盐)和0.4mol氯化铁，在80℃下反应4.0h；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3次，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(5)化合物；
[0131]
s4先在冰水浴条件下，将1.50mol上式(5)化合物滴加并溶于50l的体积比10：1的二氯甲烷/tfa溶液(混合溶剂)中，在22℃下反应60min；反应完成后，用乙酸乙酯/水萃取3
次，再用饱和食盐水洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1，得到上式(6)化合物；
[0132]
s5先将1.0mol上式(6)化合物溶于15l二氯甲烷(有机溶剂d)中，加入2.0mol三乙胺(缚酸剂)，在冰水浴条件下缓慢滴加1.5mol上式(7)化合物，反应体系自然升至室温，在22℃下反应11h；薄层色谱显示原料反应完全后，向反应体系缓慢加入1％盐酸，搅拌分层，分液得到第一份有机相，并向水相中加入二氯甲烷，分液得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相，再用饱和食盐水洗涤合并的有机相3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，将浓缩液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4：1，得到上式(8)化合物。
[0133]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.78(m,3h),7.46(q,j＝7.8,7.3hz,1h),7.19(t,j＝8.7hz,1h),7.01(s,1h),2.46(s,3h),2.39(s,3h),2.29(s,3h)。
[0134]
性能检测试验
[0135]
1.细胞培养
[0136]
稳定转染人源kv7.2通道蛋白的hek293细胞采用含10％fbs、900μg/mlg418、100μg/mlhygromycinb的dmem培养基培养，0.25％胰酶消化传代，细胞铺于8mm玻片上，24h后用于膜片钳记录。
[0137]
2.膜片钳电生理
[0138]
kv7.2钾通道电流的记录：
[0139]
kv7.2电流记录使用的刺激程序为：首先将细胞钳制在-80mv静息电位，步阶电流从-100mv增加到50mv，间隔10mv，持续5s，随后电流降至-120mv，持续2s。
[0140]
细胞外液(mm)：nacl160，kcl2.5，mgcl21，cacl22，glucose10，hepes20，ph7.4。
[0141]
细胞内液(mm)：kcl150，mgcl25，hepes10，ph7.4。
[0142]
3.测试结果
[0143]
10μm测试化合物在-40mv下对最大激活电流的增加倍数，％control@10μm＝i
agonist
/
icontrol
。
[0144]
表1
[0145]
[0146][0147]
由表1可以得出，本专利实施例中所涉及化合物在激动活性上与瑞替加滨接近，显示出优秀的kv7.2激动活性。此外，实施例中化合物物理化学性质稳定，可见本专利涉及的多取代苯并噻吩类化合物具有良好的药物应用前景。
[0148]
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

技术特征：
1.一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法的路线如下，所述制备方法包括以下步骤，s1上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂a中，于缩合剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；s2在有机溶剂b中，上式(3)化合物和劳森试剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(4)化合物；s3上式(4)化合物在有机溶剂c中，于氯化铁、过硫酸盐和吡啶作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物；s4上式(5)化合物在混合溶剂作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(6)化合物；s5在有机溶剂d中，上式(6)化合物和上式(7)化合物反应结束后经后处理，于缚酸剂存在下进行反应，得到上式(8)化合物；其中，r1和r2各自独立地选自h或烷基；r3选自氨基保护基；r4选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自环氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素；r5、r6和r7各自独立地选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、卤素或卤代烷基。2.根据权利要求1所述的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述s1中，式(2)化合物投料后，将式(1)化合物在氩气保护和冰水浴条件下滴加于有机溶剂a中。3.根据权利要求1所述的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述s1中，有机溶剂a为二氯甲烷，反应时间3.5～4.5h，反应温度为20～25℃；式(2)化合物、式(1)化合物和缩合剂的摩尔比为1.0：(1.3～1.7)：(1.8～2.2)。4.根据权利要求1所述的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述s2中，有机溶剂b为1，4-二氧六环，反应时间为2.5～3.5h，反应温度为75～85℃；式(3)化合物和劳森试剂的摩尔比为1.0：(0.5～0.9)。5.根据权利要求1所述的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述s3中，有机溶剂c为二甲基亚砜，过硫酸盐为过硫酸钠或过硫酸钾，反应时间为3.5～4.5h，反应温度为70～90℃；式(4)化合物、氯化铁、过硫酸盐和吡啶的摩尔比为1.0：(0.3～0.5)：(0.9～1.1)：(1.8～2.2)。6.根据权利要求1所述的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特
征在于：在所述s4中，混合溶剂为体积比(8～12)：1的二氯甲烷/tfa溶液或tfa/水溶液，反应时间为50～70min，反应温度为20～25℃；式(5)化合物在混合溶剂中的浓度为0.02～0.04mol/l。7.根据权利要求1所述的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述s5中，有机溶剂d为二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺，反应时间为10～12h，反应温度为20～25℃；式(6)化合物、式(7)化合物和缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.3～1.7):(1.8～2.2)。8.根据权利要求1所述的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述s1～s5中，后处理依次为萃取分液、水洗、干燥、过滤、浓缩和柱层析中的一种或几种的组合处理。9.根据权利要求8所述的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述萃取分液过程采用二氯甲烷/水、乙酸乙酯/水、稀盐酸和二氯甲烷中的一种或几种依次进行萃取。10.根据权利要求8所述的一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述水洗的水洗液为饱和碳酸氢钠溶液和/或饱和食盐水；干燥的干燥剂为无水硫酸钠；柱层析采用硅胶柱，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(4～6)：1。

技术总结
本发明涉及一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其包括以下步骤，上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂A中，于缩合剂存在下进行反应，得到上式(3)化合物；在有机溶剂B中，上式(3)化合物和劳森试剂进行反应，得到上式(4)化合物；上式(4)化合物在有机溶剂C中，于氯化铁、过硫酸盐和吡啶作用下进行反应，得到上式(5)化合物；上式(5)化合物在混合溶剂作用下进行反应，得到上式(6)化合物；在有机溶剂D中，上式(6)化合物和上式(7)化合物于缚酸剂存在下进行反应，得到上式(8)化合物。本发明制备方法的产率能达到95％以上，并达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。动剂的目的。


技术研发人员：王健 邵黎明
受保护的技术使用者：台州学院
技术研发日：2022.03.09
技术公布日：2022/5/25