4-溴-2-氟联苯合成方法与流程

1.本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及4-溴-2-氟联苯合成方法。


背景技术：

2.4-溴-2-氟联苯在密封、阴凉、干燥的条件下保存，4-溴-2-氟联苯用于制备非甾体抗炎药以及其他生物活性化合物的中间体，常用作医药中间体。目前，4-溴-2-氟联苯通常采用邻氟苯胺经溴化、重氮化、催化联苯反应合成，所用的溴化原料为n-溴代琥珀酰亚胺，成本较高。


技术实现要素：

3.本发明所要解决的技术问题是提供一种4-溴-2-氟联苯合成方法。
4.为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
5.1.4-溴-2-氟联苯合成方法，包括以下步骤：
6.在室温条件下，向溴化反应釜中投入二氯甲烷、四丁基溴化铵，降温至10～15℃，匀速滴加溴素和二氯甲烷混合物；匀速滴加邻氟苯胺，在10～15℃范围内保温2小时，取样分析，要求邻氟苯胺的质量分数小于0.5％，否则，继续保温；然后进行过滤，滤液用于下批循环使用，滤饼加水和苯，质量分数为30％的氢氧化钠进行中和，要求水相ph值为12，分层，油层用水进行洗涤，共沸脱水，得到2-氟-4-溴苯胺苯溶液；
7.向2-氟-4-溴苯胺苯溶液中加入无水硫酸镁、三氟乙酸、氯化亚铜，降温至0～5℃，在此温度下匀速滴加亚硝酸异丙酯，在10～15℃下保温2小时，过滤，用苯进行淋洗，加水进行洗涤，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液进行中和，然后分层，油层在85～90℃下进行减压蒸馏，得到4-溴-2-氟联苯粗品，对粗品进行精馏，最终得到产品。
8.作为本发明进一步的方案：所述向溴化反应釜中投入的二氯甲烷和四丁基溴化铵之间的质量比为640-655：167.5。
9.作为本发明进一步的方案：所述溴素和二氯甲烷混合物的添加量为四丁基溴化铵添加量的0.881倍。
10.作为本发明进一步的方案：所述溴素和二氯甲烷混合物中溴素和二氯甲烷之间的质量比为82-83：65。
11.作为本发明进一步的方案：所述邻氟苯胺的添加量为四丁基溴化铵添加量的0.33-0.34倍。
12.作为本发明进一步的方案：所述溴素和二氯甲烷混合物的滴加速度为1小时匀速滴完，所述邻氟苯胺的滴加速度为30分钟匀速滴完。
13.作为本发明进一步的方案：所述亚硝酸异丙酯在0～5℃的条件下的滴加速度为30分钟匀速滴完。
14.与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供了4-溴-2-氟联苯合成方法，本发明与现有技术相比将溴化原料变更为溴素，溴素为最基本的化工原料，易得，而且价格
远低于现有技术的溴化原料n-溴代琥珀酰亚胺，降低了合成成本。
具体实施方式
15.实施例1
16.在室温条件下，向溴化反应釜中投入二氯甲烷650kg、四丁基溴化铵167.5kg,降温至10～15℃,将82.5kg溴素跟65kg二氯甲烷混合，在此温度范围内进行滴加,1小时匀速滴完，滴加邻氟苯胺56.5kg,30分钟内匀速滴完，在10℃范围内保温2小时，取样分析，邻氟苯胺的质量分数小于0.5％，否则，继续保温，过滤，滤液用于下批循环使用，滤饼加水120kg,苯258kg,用质量分数为30％氢氧化钠80kg进行中和，要求水相ph值为12，分层，油层用水100kg进行洗涤，共沸脱水，得到2-氟-4-溴苯胺苯溶液。
17.向2-氟-4-溴苯胺苯溶液中加入无水硫酸镁30kg、三氟乙酸39.2kg、氯化亚铜6.7kg，降温至5℃，在此温度下滴加亚硝酸异丙酯22.9kg,30分钟内匀速滴完，在10℃下保温2小时，过滤，用40kg苯进行淋洗，加水180kg进行洗涤，用100kg的质量分数为30％的氢氧化钠溶液进行中和，然后分层，油层在85℃下进行减压蒸馏，得到4-溴-2-氟联苯粗品，对粗品进行精馏，最终得到产品。
18.实施例2
19.在室温条件下，向溴化反应釜中投入二氯甲烷640kg、四丁基溴化铵167.5kg,降温至15℃,将82.3kg溴素跟65.2kg二氯甲烷混合，在此温度范围内进行滴加,1小时匀速滴完，滴加邻氟苯胺55.3kg,30分钟内匀速滴完，在15℃范围内保温2小时，取样分析，邻氟苯胺的质量分数小于0.5％，否则，继续保温，过滤，滤液用于下批循环使用，滤饼加水120kg,苯258kg,用质量分数为30％氢氧化钠80kg进行中和，要求水相ph值为12，分层，油层用水100kg进行洗涤，共沸脱水，得到2-氟-4-溴苯胺苯溶液。
20.向2-氟-4-溴苯胺苯溶液中加入无水硫酸镁30kg、三氟乙酸39.2kg、氯化亚铜6.7kg，降温至0℃，在此温度下滴加亚硝酸异丙酯22.9kg,30分钟内匀速滴完，在15℃下保温2小时，过滤，用40kg苯进行淋洗，加水180kg进行洗涤，用100kg的质量分数为30％的氢氧化钠溶液进行中和，然后分层，油层在90℃下进行减压蒸馏，得到4-溴-2-氟联苯粗品，对粗品进行精馏，最终得到产品。
21.实施例3
22.在室温条件下，向溴化反应釜中投入二氯甲烷655kg、四丁基溴化铵167.5kg,降温至15℃,将82.7kg溴素跟64.8kg二氯甲烷混合，在此温度范围内进行滴加,1小时匀速滴完，滴加邻氟苯胺56.9kg,30分钟内匀速滴完，在15℃范围内保温2小时，取样分析，邻氟苯胺的质量分数小于0.5％，否则，继续保温，过滤，滤液用于下批循环使用，滤饼加水120kg,苯258kg,用质量分数为30％氢氧化钠80kg进行中和，要求水相ph值为12，分层，油层用水100kg进行洗涤，共沸脱水，得到2-氟-4-溴苯胺苯溶液。
23.向2-氟-4-溴苯胺苯溶液中加入无水硫酸镁30kg、三氟乙酸39.2kg、氯化亚铜6.7kg，降温至0℃，在此温度下滴加亚硝酸异丙酯22.9kg,30分钟内匀速滴完，在10℃下保温2小时，过滤，用40kg苯进行淋洗，加水180kg进行洗涤，用100kg的质量分数为30％的氢氧化钠溶液进行中和，然后分层，油层在90℃下进行减压蒸馏，得到4-溴-2-氟联苯粗品，对粗品进行精馏，最终得到产品。
24.本发明实施例中4-溴-2-氟联苯合成反应式如下：
[0025][0026]
综上所述：本发明4-溴-2-氟联苯合成方法采用溴素代替溴化原料，溴素为最基本的化工原料，易得，而且价格远低于现有技术的溴化原料n-溴代琥珀酰亚胺，降低了合成成本。


技术特征：
1.4-溴-2-氟联苯合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在室温条件下，向溴化反应釜中投入二氯甲烷、四丁基溴化铵，降温至10～15℃，匀速滴加溴素和二氯甲烷混合物；匀速滴加邻氟苯胺，在10～15℃范围内保温2小时，取样分析，要求邻氟苯胺的质量分数小于0.5%，否则，继续保温；然后进行过滤，滤液用于下批循环使用，滤饼加水和苯，质量分数为30%的氢氧化钠进行中和，要求水相ph值为12，分层，油层用水进行洗涤，共沸脱水，得到2-氟-4-溴苯胺苯溶液；向2-氟-4-溴苯胺苯溶液中加入无水硫酸镁、三氟乙酸、氯化亚铜，降温至0～5℃，在此温度下匀速滴加亚硝酸异丙酯，在10～15℃下保温2小时，过滤，用苯进行淋洗，加水进行洗涤，用质量分数为30%的氢氧化钠溶液进行中和，然后分层，油层在85～90℃下进行减压蒸馏，得到4-溴-2-氟联苯粗品，对粗品进行精馏，最终得到产品。2.根据权利要求1所述的4-溴-2-氟联苯合成方法，其特征在于，所述向溴化反应釜中投入的二氯甲烷和四丁基溴化铵之间的质量比为640-655：167.5。3.根据权利要求2所述的4-溴-2-氟联苯合成方法，其特征在于，所述溴素和二氯甲烷混合物的添加量为四丁基溴化铵添加量的0.881倍。4.根据权利要求3所述的4-溴-2-氟联苯合成方法，其特征在于，所述溴素和二氯甲烷混合物中溴素和二氯甲烷之间的质量比为82-83：65。5.根据权利要求2所述的4-溴-2-氟联苯合成方法，其特征在于，所述邻氟苯胺的添加量为四丁基溴化铵添加量的0.33-0.34倍。6.根据权利要求1所述的4-溴-2-氟联苯合成方法，其特征在于，所述溴素和二氯甲烷混合物的滴加速度为1小时匀速滴完，所述邻氟苯胺的滴加速度为30分钟匀速滴完。7.根据权利要求1所述的4-溴-2-氟联苯合成方法，其特征在于，所述亚硝酸异丙酯在0～5℃的条件下的滴加速度为30分钟匀速滴完。

技术总结
本发明公开了4-溴-2-氟联苯合成方法，属于化学合成技术领域，包括以下步骤：向溴化反应釜中投入二氯甲烷、四丁基溴化铵，降温，滴加溴素和二氯甲烷混合物；滴加邻氟苯胺，保温2小时后，取样分析；然后进行过滤，滤饼加水、苯、氢氧化钠进行中和，油层用水进行洗涤，共沸脱水，得到2-氟-4-溴苯胺苯溶液；向2-氟-4-溴苯胺苯溶液中加入无水硫酸镁、三氟乙酸、氯化亚铜，降温，滴加亚硝酸异丙酯，保温、过滤、淋洗、洗涤、中和、分、减压蒸馏、精馏，最终得到产品；本发明将溴化原料变更为溴素，溴素价格远低于现有技术的溴化原料N-溴代琥珀酰亚胺，降低了合成成本；解决了现有4-溴-2-氟联苯合成方法中成本较高的问题。较高的问题。


技术研发人员：王作平 郭振伟 马雪 张继军 孙凤涛
受保护的技术使用者：营口兴福化工有限公司
技术研发日：2022.03.09
技术公布日：2022/5/25