具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物及其在抗菌中的应用

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物及其作为acrb外排泵抑制剂在抗菌中的应用。


背景技术：

2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.近些年来由于抗菌药物在全球范围内的广泛应用甚至滥用，细菌耐药性问题日益严重。其中，多药耐药的革兰阴性菌引起的感染已成为威胁人类健康的主要因素之一。临床上有几种最常见的多重耐药革兰阴性菌，如全球范围内传播流行的大肠埃希菌、铜绿假单胞、鲍曼不动杆菌等等，目前常用的抗菌药物对这些耐药菌引起的感染性疾病均不能提供有效的治疗，致使病人的死亡率逐年增长。其中大肠埃希菌在icu病房的多重耐药率高达44％，常引起人体呼吸道、消化道、泌尿道和皮肤等各个部位的严重感染，已成为当今细菌感染中最严重的条件致病菌。因此，未来几年甚至几十年里，研发新型有效的抗菌药物或者具有提高现有抗菌药物效能的药物(抗菌增敏剂)已成为当今新药开发领域中的研究热点。
4.外排泵是一类广泛存在于细菌细胞膜上的蛋白质，在正常的生理条件下，它可以将对自身的有害物质排出体外，起到一种自我保护的作用。外排泵的过度表达导致细菌细胞内的抗菌药物被排出体外，从而使达到作用部位的药物浓度降低而无法起到有效的抗菌作用。
5.acrab-tolc外排泵是一类广泛存在于革兰阴性菌细胞膜上的蛋白质，它是由存在于细菌胞质间隙的融合蛋白(acra)、内膜转运蛋白(acrb)和外膜通道蛋白(tolc)三部分构成的复合物。其中，acra主要通过连接acrb和tolc对转运过程起到辅助作用；acrb负责捕获存在于细菌内膜或胞浆内的底物，从而决定外排底物的特异性，对于外排底物的识别和能量转导发挥关键作用；tolc负责提供通向细胞外部环境的通路，将底物外排至细胞外。acrab-tolc外排系统一般通过以下两种途径将抗菌药物排出胞外，一种是将胞质内的药物分子捕获直接透过磷脂双分子层将其泵出，例如四环素和氯霉素等耐药性的产生；二是将周浆间隙捕获的药物通过tolc转运到细胞外，一些β-内酰胺类抗生素的外排是这一机制的代表。由于acrb蛋白在三组分外排系统中发挥决定性作用，其晶体结构和功能已成为人们研究的焦点，因此抑制acrb蛋白的相关功能似乎是恢复现有抗菌药物功能的有效方法。
6.外排泵抑制剂(epis)是新兴的替代疗法，它可以恢复或提高现有抗生素的活性并控制抗生素耐药性的传播，这为多重耐药菌的感染治疗提供了一条新的思路。由于acrb外排泵的过表达与多种抗菌药物的多药耐药和交叉耐药性密切相关，因此，新的acrb外排泵抑制剂联合使用抗菌药物将是降低细菌固有耐药水平，恢复或增强现有抗菌药物效能的有效方法。研究证明，acrb外排泵抑制剂可以减弱耐药菌对抗菌药物的外排作用，从而一定程度的逆转获得性耐药，改善耐药菌感染的临床疗效。同时，外排泵抑制剂在改良一些药物的
药动学参数(如口服吸收度，肝、肾清除率)方面也有一定的作用。因此寻找新的acrb外排泵抑制剂对解决革兰氏阴性菌感染具有重要意义。


技术实现要素：

7.为了解决上述问题，本发明提供一类具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物及其制备方法。同时，本发明所涉及到的双芳基衍生物作为acrb外排泵抑制剂对过表达acrb的革兰氏阴性菌做了体外抗菌增敏活性研究，发现目标化合物表现出较好的抗菌增敏活性。
8.为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
9.本发明的第一个方面，提供了一种具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐，包括：
10.所述化合物具有式i所示结构：
[0011][0012]
式中ar1选自苯基、苯并吡喃基；
[0013]
ar2选自芳基、芳杂基，其中所述芳基选自苯基、萘基、联苯基，芳杂基选自喹唑啉-4-酮基；
[0014]
r3选自偕二甲基、异丙基、叔丁基；
[0015]
r4各自独立的选自氢、吗啉甲酰基、噁二唑基；
[0016]
x选自-nhco-、-nhcoch
2-、-och
2-、-och2ch
2-、-och2co-；
[0017]
r5选自氢、甲基、卤素、三氟甲基、硝基、酯基、其中r6选自选自
[0018]
本发明的第二个方面，提供了一种具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐的制备方法，包括：
[0019]
反应路线1进行：
[0020][0021]
反应路线2进行：
[0022][0023]
反应路线3进行:
[0024][0025]
反应路线4进行：
[0026][0027]
本发明的第三个方面，提供了式(i)化合物或其可药用盐在制备治疗携带acrb外
排泵的革兰氏阴性细菌感染的药物中的应用；所述式(i)化合物可以是具有式(ii)、(iii)、(iv)或(v)结构的化合物。
[0028]
本发明的有益效果在于：
[0029]
(1)本发明所涉及到的双芳基衍生物作为acrb外排泵抑制剂对过表达acrb的革兰氏阴性菌做了体外抗菌增敏活性研究，发现目标化合物表现出较好的抗菌增敏活性。
[0030]
(2)本技术的双芳基化合物与现有抗菌药物联合应用时，具有很好的抗菌增敏活性。尤其对过表达acrb的革兰氏阴性菌效果显著，可用于制备治疗细菌感染的药物。
附图说明
[0031]
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
[0032]
图1为化合物a9的氢谱。
具体实施方式
[0033]
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0034]
一种式(i)所示化合物或其可药用盐：
[0035][0036]
其中式(i)化合物中,ar1选自苯基、苯并吡喃基；
[0037]
ar2选自芳基、芳杂基，其中所述芳基选自苯基、萘基、联苯基，芳杂基选自喹唑啉-4-酮基；
[0038]
r3选自偕二甲基、异丙基、叔丁基；
[0039]
r4各自独立的选自氢、吗啉甲酰基、噁二唑基；
[0040]
x选自-nhco-、-nhcoch
2-、-och
2-、-och2ch
2-、-och2co-；
[0041]
r5选自氢、甲基、卤素、三氟甲基、硝基、酯基、其中r6选自选自
[0042]
在一些实施例中，式(i)所示化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(ii)所示结构：
[0043][0044]
其中，ar2选自苯基、萘基、联苯基；
[0045]
m选自-ch
2-、-ch2co-；
[0046]
r5选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、甲基、甲酯基；
[0047]
在一些实施例中，式(i)所示化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(iii)所示结构：
[0048][0049]
其中，ar2选自苯基、萘基、联苯基；
[0050]
x选自-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2co-；
[0051]
r5选自氢、氟、氯、溴、甲基、叔丁氧甲酰胺基；
[0052]
在一些实施例中，式(i)所示化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(iv)所示结构：
[0053][0054]
其中，r6选自选自
[0055]
在一些实施例中，式(i)所示化合物或其可药用盐，所述化合物具有式(v)所示结构：
[0056][0057]
其中，r6选自选自
[0058]
在一些实施例中，式(i)所示化合物或其可药用盐，其选自以下结构：
[0059]
[0060][0061]
另一方面，本发明提供了多种制备式(i)所示化合物的方法。
[0062]
在一些实施例中，式(i)化合物具有式(ii)所示结构；进一步地，所述方法按如下反应路线1进行：
[0063][0064]
反应条件：(a)异戊二烯，二甲苯,正磷酸,室温；(b)苄氯，n，n-二甲基甲酰胺，80℃；(c)氢氧化钠，甲醇/水，回流；(d)吗啉，tbtu,n,n-二异丙基乙胺，乙腈，室温；(e)pd/c，氢气，甲醇/乙酸乙酯，室温；(f)碳酸钾,乙腈,br-m-ar
2-r5,70℃。
[0065]
其中，ar2、r5、m的定义如上方式(ii)中所述；
[0066]
在一些实施例中，所述方法包括以化合物1为起始原料，其与异戊二烯经环加成反应得到化合物2；化合物2与苄氯反应得到化合物3；化合物3在碱性条件下水解得到化合物4；化合物4与吗啉经酰胺缩合反应得到化合物5；化合无5经脱保护得到化合物6；化合物6与br-m-ar
2-r5反应制得式(ii)化合物。
[0067]
在一些实施例中，式(i)化合物具有式(iii)所示结构；进一步地，所述方法按如下
反应路线2进行：
[0068][0069]
反应条件：(a)水合肼,回流；(b)原甲酸三乙酯，回流；(c)pd/c，氢气，甲醇/乙酸乙酯，室温；(d)碳酸钾,乙腈,br-m-ar
2-r5,70℃。
[0070]
其中，ar2、r5、m的定义如上方式(iii)中所述；
[0071]
在一些实施例中，所述方法包括以化合物3为起始原料，其与水合肼回流反应得到化合物7；化合物7与原甲酸三乙酯环合制得化合物8；化合物8在氢气条件下脱去保护基得到化合物9；化合物9与br-m-ar
2-r5反应制得式(iii)化合物。
[0072]
在一些实施例中，式(i)化合物具有式(iv)所示结构；进一步地，所述方法按如下反应路线3进行:
[0073][0074]
反应条件：(a)二碳酸二叔丁酯，碳酸钠，水/1,4-二氧六环，室温；(b)4-异丙基苯胺,pybop，n,n-二异丙基乙胺，乙腈，室温；(c)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃；(d)r6cooh，tbtu，n,n-二异丙基乙胺，乙腈，室温；(e)三光气,三乙胺，二氯甲烷，60℃；(f)三光气,二氯甲烷，r6h，室温。
[0075]
其中，r6的定义定义如上方式(iv)中所述；
[0076]
在一些实施例中，所述方法包括以对氨基苯乙酸10为起始原料，经boc保护其氨基制得化合物11；化合物11与对异丙基苯胺经酰胺缩合反应制得化合物12；化合物12在酸性条件下脱去boc保护基得到化合物13；化合物13与脂肪酸r6cooh发生酰胺缩合得产物c1-c3；化合物13在弱碱条件下与三光气反应制得异氰酸酯14；化合物14与脂肪胺r6h亲核进攻异氰酸酯得到相应的脲类化合物c4-c11。
[0077]
在一些实施例中，式(i)化合物具有式(v)所示结构；进一步地，所述方法按如下反应路线3进行：
[0078][0079]
反应条件：(a)回流；(b)硝酸，硫酸，98℃；(c)氢氧化钾，甲醇/水，70℃；(d)对叔丁基苯胺，tbtu，n,n-二异丙基乙胺，乙腈，室温；(e)pd/c,氢气，甲醇/乙酸乙酯，室温；(f)r6cooh，tbtu，n,n-二异丙基乙胺，乙腈，室温；(g)溴乙酰溴,三乙胺，四氢呋喃，0℃；(h)r6h，碳酸钾，n，n-二甲基甲酰胺，60℃。
[0080]
其中，r6的定义定义如上方式(v)中所述；
[0081]
在一些实施例中，所述方法包括以2-氨基苯甲酰胺为起始原料，与化合物16回流反应得到化合物17；化合物17经硝化反应得到化合物18；化合物18在碱性条件下水解得到化合物19；化合物19与对叔丁基苯胺经酰胺缩合反应制得化合物20；化合物20经还原反应得到化合物21；化合物21与不同的脂肪酸发生酰胺缩合得目标产物d1-d2；同时化合物21在三乙胺的弱碱条件下与溴乙酰溴反应制得化合物22；化合物22与相应的胺经亲取代反应得目标化合物d3-d8。
[0082]
另一方面，本技术还提供了一种药物组合物，其包含上述式(i)化合物或其可药用盐。所述式(i)化合物可以是具有式(ii)、(iii)、(iv)或(v)结构的化合物。
[0083]
再一方面，本技术还提供了式(i)化合物或其可药用盐，或权利要求15所述的药物组合物在制备治疗携带acrb外排泵的革兰氏阴性细菌感染的药物中的应用；所述式(i)化合物可以是具有式(ii)、(iii)、(iv)或(v)结构的化合物。
[0084]
在一些实施例中，本技术还提供了一种治疗携带acrb外排泵的细菌感染的联合用药组合。
[0085]
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
[0086]
实施例1.
[0087]
化合物2的制备
[0088]
将化合物1(2.18g,13.00mmol)和正磷酸(85％，4ml)溶解于二甲苯(12ml)中，缓慢滴加异戊二烯(1.36g,20.00mmol)，室温反应6h，tlc监测反应完全，减压蒸干溶剂，加水60ml，用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取，合并有机相，过滤，减压蒸干得粗品，硅胶柱层析纯化得无色油状物1.32g,产率：43％。
[0089]
实施例2.
[0090]
化合物3的制备
[0091]
称取化合物2(7.08g,30.00mmol)，苄氯(5.67,45.00mmol)，和碳酸钾(6.22,45.00mmol)溶于50ml dmf中，70℃反应5h，反应完全后，加入水100ml，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，过滤，减压蒸干得粗品，硅胶柱层析纯化得白色固体8.31g,产率：89％。
[0092]
实施例3.
[0093]
化合物4的制备
[0094]
称取化合物3(8.00g,24.51mmol)溶解于60ml甲醇和水的混合溶液(1:1)中，加入氢氧化钠(4.90g,122.59mmol)，70℃反应6h，tlc监测反应完全，减压蒸干甲醇溶剂，用浓盐酸调节ph《2，析出大量固体，过滤，水洗两次，烘干得7.04g黄色固体，产率：92％。
[0095]
实施例4.
[0096]
化合物5的制备
[0097]
称取化合物4(5.98g,19.14mmol)和tbtu(7.37g,19.14mmol)溶解于60ml乙腈中，室温搅拌30min，加入吗啉(1.67g,19.14mmol)和n,n-二异丙基乙胺(4.91g,38.28mmol)，室温反应4h，减压蒸干溶剂，加水60ml，用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取，合并有机相，依次用1n盐酸、5％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，硅胶柱层析纯化得黄色固体5.91g，产率:81％。
[0098]
实施例5.
[0099]
化合物6的制备
[0100]
将化合物5(4.00g,10.48mmol)溶解于100ml甲醇和乙酸乙酯混合溶液(1:1)中，加入pd/c 150mg，加氢气球，室温反应12h，反应完全后，过滤，滤液减压旋干得白色粗品，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得白色固体2.62g，产率：90％。
[0101]
实施例6.
[0102]
式(ii)化合物的制备
[0103]
称取化合物6(500mg,1.72mmol)，br-m-ar
2-r5(3.43mmol)和碳酸钾(474mg,3.43mmol)溶解于15ml乙腈中，65℃反应6h，反应完全后，加入30ml水，乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，硅胶柱层析纯化得到式(ii)化合物。
[0104]
a1:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.52
–
7.47(m,4h),7.40
–
7.32(m,4h),7.28
–
7.22(m,1h),6.39(d,j＝2.5hz,1h),6.32(d,j＝2.5hz,1h),4.95(s,2h),3.70(d,j＝57.3hz,4h),3.43(t,j＝4.6hz,2h),3.17(s,2h),2.69(dt,j＝34.4,7.7hz,1h),2.41
–
2.28(m,1h),1.70(q,j＝7.0hz,2h),1.24(s,6h).
[0105]
a2:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.1hz,2h),7.51(d,j＝8.1hz,2h),6.43(d,j＝2.5hz,1h),6.38(d,j＝2.5hz,1h),5.06(s,2h),3.78(d,j＝43.4hz,4h),3.54(t,j＝4.6hz,2h),3.31
–
3.19(m,2h),2.87
–
2.76(m,1h),2.50
–
2.37(m,1h),1.79(dt,j＝13.6,6.8hz,2h),1.32(s,6h).
[0106]
a3:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝8.7hz,2h),7.57(d,j＝8.7hz,2h),6.42
–
6.38(m,2h),5.11(s,2h),3.79(d,j＝38.5hz,4h),3.56(t,j＝4.6hz,2h),3.33
–
3.21(m,2h),2.79(dd,j＝18.2,10.8hz,1h),2.50
–
2.39(m,1h),1.80(dq,j＝13.3,6.8hz,2h),1.32(s,6h).
[0107]
a4:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.16(d,j＝7.9hz,2h),6.44(d,j＝2.5hz,1h),6.37(d,j＝2.5hz,1h),4.95(s,2h),3.90
–
3.67(m,4h),3.52(t,j＝4.6hz,2h),3.30
–
3.16(m,2h),2.87
–
2.74(m,1h),2.50
–
2.37(m,1h),2.34(s,3h),1.77(q,j＝6.7hz,2h),1.32(s,6h).
[0108]
a5:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.07
–
8.01(m,2h),7.46(d,j＝6.9hz,2h),6.40(dd,j＝17.7,2.2hz,2h),5.07(s,2h),3.92(d,j＝2.0hz,3h),3.79(d,j＝43.4hz,4h),3.54(s,2h),3.34
–
3.15(m,2h),2.88
–
2.74(m,1h),2.50
–
2.33(m,1h),1.79(q,j＝6.8,6.4hz,2h),1.32(s,6h).
[0109]
a6:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.3hz,2h),7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.67
–
7.59(m,2h),7.48(t,j＝7.5hz,2h),7.41(t,j＝7.3hz,1h),6.40(dd,j＝13.0,2.3hz,2h),5.24(s,2h),3.83(s,4h),3.63
–
3.51(m,2h),3.28(d,j＝24.7hz,2h),2.89
–
2.73(m,1h),2.42(d,j＝15.5hz,1h),1.82
–
1.75(m,2h),1.32(s,6h).
[0110]
a7:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝8.4hz,2h),7.46(d,j＝8.3hz,2h),6.43
–
6.32(m,2h),5.16(s,2h),3.78(d,j＝40.6hz,4h),3.56(s,2h),3.26(d,j＝20.4hz,2h),2.87
–
2.72(m,1h),2.42(d,j＝15.4hz,1h),1.77(d,j＝6.5hz,2h),1.31(s,6h).
[0111]
a8:黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.06
–
7.97(m,2h),7.17(t,j＝7.6hz,2h),6.37(d,j＝18.2hz,2h),5.17(s,2h),3.79(d,j＝48.8hz,4h),3.57(s,2h),3.27(d,j＝21.3hz,2h),2.88
–
2.73(m,1h),2.49
–
2.33(m,1h),1.88
–
1.70(m,2h),1.31(s,6h).
[0112]
a9：黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.84(dd,j＝8.5,1.8hz,2h),7.64(dd,j＝8.5,1.8hz,2h),6.40
–
6.32(m,2h),5.15(d,j＝1.6hz,2h),3.78(d,j＝41.0hz,4h),3.57(s,2h),3.26(d,j＝21.1hz,2h),2.80
–
2.71(m,1h),2.51
–
2.34(m,1h),1.81
–
1.74(m,2h),1.31(s,6h).
[0113]
实施例7.
[0114]
化合物7的制备
[0115]
将化合物3(4.00g,12.25mmol)溶解于水合肼30ml中，回流反应8h，反应完全后，减压除去溶剂得到黄色油状物2.72g，产率：68％。
[0116]
实施例8.
[0117]
化合物8的制备
[0118]
将化合物3(2.00g,6.13mmol)溶解于原甲酸三乙酯(4.54g,30.65mmol)中，回流反应12h，反应完全后，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化得到黄色油状物1.69g，产率：82％。
[0119]
实施例9.
[0120]
化合物9的制备
[0121]
所用原料为化合物8，制备方法同实施例5。
[0122]
实施例10.
[0123]
式(iii)的制备
[0124]
所用原料为化合物9，制备方法同实施例6。
[0125]
b1:白色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),7.65
–
7.57(m,4h),7.50(d,j＝8.1hz,2h),7.44(t,j＝7.6hz,2h),7.35(t,j＝7.4hz,1h),7.22(d,j＝2.6hz,1h),6.67(d,
j＝2.6hz,1h),5.11(s,2h),3.15(t,j＝6.8hz,2h),1.85(t,j＝6.8hz,2h),1.36(s,6h).
[0126]
b2：黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),8.04
–
7.97(m,2h),7.69
–
7.62(m,2h),7.59
–
7.52(m,2h),7.44
–
7.38(m,2h),7.34(td,j＝7.0,3.2hz,1h),7.13(d,j＝2.7hz,1h),6.51(d,j＝2.7hz,1h),5.24(s,2h),3.07(t,j＝6.8hz,2h),1.76(t,j＝6.8hz,2h),1.27(s,6h).b3:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.47(s,1h),7.94(d,j＝8.6hz,2h),7.48(d,j＝8.6hz,2h),7.17(d,j＝2.7hz,1h),6.55(d,j＝2.6hz,1h),5.24(s,2h),3.14(t,j＝6.8hz,2h),1.84(t,j＝6.8hz,2h),1.34(s,6h).
[0127]
b4:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.54(d,j＝7.1hz,1h),8.46(s,1h),8.04(d,j＝8.5hz,1h),7.99(d,j＝8.2hz,1h),7.94(d,j＝8.6hz,1h),7.90(d,j＝8.1hz,1h),7.64(t,j＝7.4hz,1h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),7.23(s,1h),6.62(s,1h),5.44(s,2h),3.15(t,j＝6.7hz,2h),1.84(t,j＝6.7hz,2h),1.35(s,6h).
[0128]
b5:白色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝2.2hz,1h),7.89(d,j＝6.2hz,2h),7.30(d,j＝6.7hz,2h),7.19(t,j＝2.2hz,1h),6.56(s,1h),5.28(d,j＝2.1hz,2h),3.14(dd,j＝6.6,4.9hz,2h),2.44(d,j＝1.5hz,3h),1.84(dd,j＝6.6,5.0hz,2h),1.34(s,6h).
[0129]
b6:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.47(d,j＝1.5hz,1h),8.04(dd,j＝7.2,5.4hz,2h),7.18(t,j＝7.8hz,3h),6.55(s,1h),5.25(d,j＝1.1hz,2h),3.14(t,j＝6.6hz,2h),1.84(t,j＝6.6hz,2h),1.35(s,6h).
[0130]
b7:黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.47(s,1h),7.91
–
7.84(m,2h),7.68
–
7.62(m,2h),7.17(d,j＝2.4hz,1h),6.54(s,1h),5.24(s,2h),3.14(t,j＝6.7hz,2h),1.84(t,j＝6.7hz,2h),1.35(s,6h).
[0131]
b8:白色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.45(s,1h),7.26
–
7.21(m,2h),7.09(d,j＝2.6hz,1h),7.02
–
6.95(m,2h),6.55(d,j＝2.6hz,1h),4.15(t,j＝6.8hz,2h),3.13(t,j＝6.8hz,2h),3.06(t,j＝6.8hz,2h),1.84(t,j＝6.8hz,2h),1.35(s,6h).
[0132]
b9:白色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.45(s,1h),7.32
–
7.25(m,5h),7.10(s,1h),6.57(s,1h),4.18(dd,j＝7.6,6.3hz,2h),3.15
–
3.08(m,4h),1.84(t,j＝6.3hz,2h),1.35(s,6h).
[0133]
b10:淡黄色固体，1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),7.30(d,j＝7.3hz,2h),7.19(d,j＝6.8hz,2h),7.08(s,1h),6.55(s,1h),6.44(s,1h),4.18
–
4.11(m,2h),3.13(t,j＝6.0hz,2h),3.03(t,j＝6.3hz,2h),2.05(d,j＝1.9hz,1h),1.84(dd,j＝6.7,5.3hz,2h),1.51(s,9h),1.35(d,j＝1.7hz,6h).
[0134]
实施例11.
[0135]
化合物11的制备
[0136]
称取化合物10(2.00g,13.23mmol)和碳酸钠(1.55g,14.56mmol)溶解于水和1,4-二氧六环的混合溶液(1:1,50ml)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(3.18g,14.56mmol)，滴毕，0℃反应1h，升至室温反应4h，tlc监测反应完全后，减压旋干二氧六环溶剂，用1n hcl调ph＝4，乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，用乙醇重结晶得白色固体2.50g，产率：76％。
[0137]
实施例12.
[0138]
化合物12的制备
[0139]
将化合物11(2.40g,9.60mmol)和pybop(5.25g,10.08mmol)溶解于40ml乙腈中，室温搅拌0.5h，加入4-异丙基苯胺(1.36g,10.08mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.48g,19.20mmol)，室温反应4h，减压蒸干溶剂，加水40ml，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，依次用1n盐酸、5％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60:1)纯化得黄色固体3.21g，产率：91％。
[0140]
实施例13.
[0141]
化合物13的制备
[0142]
称取化合物12(3.00g,8.14mmol)溶解于三氟乙酸和二氯甲烷的混合液(1:1,20ml)中，室温反应12h，反应完全后减压旋干溶剂，加入30ml水，加氢氧化钠(0.40g,10.00mmol)室温搅拌0.5h，用乙酸乙酯(25ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得黄色固体1.88g，产率：86％。
[0143]
实施例14.
[0144]
化合物c1-c3的制备
[0145]
称取相应的脂肪酸(0.75mmol)和tbtu(250mg,0.78mmol)溶解于20ml乙腈中，室温搅拌0.5h，加入化合物13(200mg,0.75mmol)和n,n-二异丙基乙胺(200mg,1.50mmol)，室温反应3h，减压蒸干溶剂，加水20ml，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，依次用1n盐酸、5％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)纯化得到相应的目标化合物c1-c3。
[0146]
c1:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.11(s,1h),10.05(s,1h),7.64
–
7.58(m,2h),7.52
–
7.46(m,2h),7.30
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.12(m,2h),6.43(dd,j＝17.0,10.1hz,1h),6.24(dd,j＝16.9,2.1hz,1h),5.77
–
5.71(m,1h),3.57(s,2h),2.82(hept,j＝6.9hz,1h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0147]
c2:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.03(s,1h),9.79(s,1h),7.59
–
7.46(m,4h),7.23(dd,j＝8.3,5.3hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),5.95
–
5.71(m,1h),3.54(d,j＝2.0hz,2h),3.03(s,1h),2.82(hept,j＝6.8hz,1h),2.14(d,j＝1.2hz,2h),1.89
–
1.82(m,2h),1.76(s,1h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0148]
c3:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),10.03(s,1h),7.49(t,j＝8.1hz,4h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),3.54(s,2h),2.81(h,j＝6.9hz,1h),2.57(d,j＝7.9hz,2h),2.48
–
2.29(m,6h),1.50(p,j＝5.6hz,4h),1.38(d,j＝6.7hz,2h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0149]
实施例15.
[0150]
化合物14的制备
[0151]
称取化合物13(500mg,1.86mmol)和三光气(586mg,1.86mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢滴加三乙胺(566mg,5.59mmol)溶液，60℃反应10h，tlc监测反应完全，减压
[0152]
蒸干溶剂得类白色固体550mg，不经纯化直接用于下一步。
[0153]
实施例16.
[0154]
化合物c4-c11的制备
[0155]
将化合物14(250mg,0.85mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢滴加具有不同取代基的脂肪胺(0.85mmol)，40℃反应2h，tlc监测反应完全，加入20ml水，二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，用乙酸乙酯重结晶得到相应的目标化合物c4-c11。
[0156]
c4：白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),8.23(s,1h),7.55
–
7.44(m,2h),7.35
–
7.26(m,2h),7.21
–
7.09(m,4h),5.95(d,j＝7.6hz,1h),3.74(dq,j＝13.3,6.6hz,1h),3.50(s,2h),2.82(hept,j＝6.9hz,1h),1.16(d,j＝6.9hz,6h),1.08(d,j＝6.5hz,6h).
[0157]
c5:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),8.59(s,1h),7.49(d,j＝8.5hz,2h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.20
–
7.10(m,4h),6.05(t,j＝5.3hz,1h),3.50(s,2h),3.16(q,j＝5.9hz,2h),2.81(hept,j＝6.9hz,1h),2.31(t,j＝6.2hz,2h),2.16(s,6h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0158]
c6:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),9.05(s,1h),7.53
–
7.44(m,2h),7.33(d,j＝8.5hz,2h),7.16(dd,j＝8.6,7.3hz,4h),3.51(s,2h),3.39
–
3.31(m,2h),2.91(s,3h),2.81(hept,j＝6.9hz,1h),2.43(t,j＝5.9hz,2h),2.23(s,6h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0159]
c7:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),8.33(s,1h),7.51
–
7.45(m,2h),7.31(d,j＝8.5hz,2h),7.19
–
7.11(m,4h),6.18(d,j＝7.7hz,1h),3.80(d,j＝13.3hz,2h),3.62(d,j＝7.4hz,1h),3.50(s,2h),2.98
–
2.75(m,3h),1.85
–
1.72(m,2h),1.40(s,9h),1.25(ddd,j＝14.4,7.4,3.0hz,2h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0160]
c8:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),10.00(s,1h),8.38(s,1h),7.49(d,j＝8.5hz,2h),7.36
–
7.28(m,2h),7.21
–
7.11(m,4h),6.17(t,j＝5.7hz,1h),3.50(s,2h),3.08(q,j＝6.6hz,2h),2.81(h,j＝6.9hz,1h),2.23(t,j＝7.4hz,2h),1.65(q,j＝7.1hz,2h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0161]
c9:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),8.37(s,1h),7.54
–
7.45(m,2h),7.35
–
7.28(m,2h),7.21
–
7.12(m,4h),6.09(t,j＝5.7hz,1h),3.57(t,j＝4.6hz,4h),3.50(s,2h),3.09(q,j＝6.6hz,2h),2.82(hept,j＝6.9hz,1h),2.30(dd,j＝15.9,8.8hz,6h),1.58(q,j＝7.0hz,2h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0162]
c10:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),8.37(s,1h),7.54
–
7.44(m,2h),7.34
–
7.28(m,2h),7.20
–
7.11(m,4h),6.09(t,j＝5.7hz,1h),3.50(s,2h),3.07(q,j＝6.5hz,2h),2.81(h,j＝6.9hz,1h),2.26(dd,j＝16.5,9.4hz,6h),1.56(q,j＝7.0hz,2h),1.48(p,j＝5.5hz,4h),1.37(d,j＝6.2hz,2h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0163]
c11:白色固体,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.03(s,1h),9.89(s,1h),7.50(t,j＝8.0hz,4h),7.23(d,j＝8.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),3.54(s,2h),2.82((hept,j＝6.9hz,1h),2.02(s,3h),1.16(d,j＝6.9hz,6h).
[0164]
实施例17.
[0165]
化合物17的制备
[0166]
称取邻氨基苯甲酰胺15(5.00g,32.72mmol)和草酸二乙酯(11.88g,80.78mmol)氮气保护，升温至185℃反应5h，反应完全后，减压蒸干溶剂，用乙醇重结晶得白色固体6.12g，
产率：76％。
[0167]
实施例18.
[0168]
化合物18的制备
[0169]
将化合物17(6.00g,27.50mmol)溶解于20ml浓硫酸中，冰浴下搅拌，缓慢滴加10ml发烟硝酸，滴毕，升温至98℃反应3h。将反应液倒入冰水中搅拌，析出大量白色固体，抽滤，烘干得白色固体6.12g，产率：81％。
[0170]
实施例19.
[0171]
化合物19的制备
[0172]
称取中间体iif-4(5.50g,20.90mmol)溶解于60ml甲醇和水的混合溶液(1:1)中，加入氢氧化钾(5.86g,104.48mmol)，70℃反应6h，tlc监测反应完全，减压蒸干甲醇溶剂，用浓
[0173]
盐酸调节ph《2，析出大量固体，过滤，水洗两次，烘干得4.85g黄色固体，产率：99％。
[0174]
实施例20.
[0175]
化合物20的制备
[0176]
称取化合物19(4.50g,19.14mmol)和tbtu(7.37g,19.14mmol)溶解于60ml乙腈中，室温搅拌30min，加入4-叔丁基苯胺(3.43g,19.14mmol)和n,n-二异丙基乙胺(4.91g,38.28mmol)，室温反应4h，减压蒸干溶剂，加水60ml，用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取，合并有机相，依次用1n盐酸、5％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化得黄色固体6.14g，产率:87％。
[0177]
实施例21.
[0178]
化合物21的制备
[0179]
将化合物20(6.14g,16.73mmol)溶解于100ml甲醇和乙酸乙酯混合溶液(1:1)中，加入pd/c 150mg，加氢气球，室温反应12h，反应完全后，过滤，滤液减压旋干得白色粗品，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得黄色固体5.03g，产率：89％。
[0180]
实施例22.
[0181]
化合物d1-d2的制备
[0182]
所用原料为化合物21，制备方法同实施例14。
[0183]
d1:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.36(s,1h),10.67(s,1h),10.41(s,1h),8.52(d,j＝2.4hz,1h),8.05(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.85(d,j＝8.8hz,1h),7.79(d,j＝2.0hz,1h),7.78(d,j＝2.2hz,1h),7.42(d,j＝2.0hz,1h),7.40(d,j＝2.1hz,1h),2.12(s,3h),1.29(s,9h).
[0184]
d2:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.40(s,1h),10.69(s,1h),10.61(s,1h),8.60(d,j＝2.5hz,1h),8.15(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.88(d,j＝8.8hz,1h),7.82
–
7.76(m,2h),7.45
–
7.38(m,2h),6.48(dd,j＝17.0,10.0hz,1h),6.34(dd,j＝17.0,2.0hz,1h),5.84(dd,j＝10.0,2.0hz,1h),1.29(s,9h).
[0185]
实施例23.
[0186]
化合物22的制备
[0187]
称取化合物21(500mg,1.49mmol)和三乙胺(181mg,1.79mmol)溶解于20ml四氢呋
喃中，冰浴下缓慢滴加溴乙酰溴溶液(601mg,2.98mmol)，滴毕，反应5h，反应完全后，减压蒸干溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝35:1)纯化得黄色固体551mg，产率：75％。
[0188]
实施例24.
[0189]
化合物d3-d8制备
[0190]
称取化合物22(150mg,0.33mmol)，具有不同取代基的脂肪胺(0.66mmol)和碳酸钾(91mg,0.66mmol)溶解于10ml乙腈中，70℃反应6h，反应完全后，加入50ml水，乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得粗品，硅胶柱层析纯化得目标产物d3-d8。
[0191]
d3:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),8.59(d,j＝2.5hz,1h),8.11(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.85(d,j＝8.8hz,1h),7.81
–
7.74(m,2h),7.45
–
7.36(m,2h),3.34(d,2h),2.35(s,3h),1.29(s,9h).
[0192]
d4:白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.37(s,1h),10.68(s,1h),10.24(s,1h),8.62(d,j＝2.4hz,1h),8.14(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.85(d,j＝8.8hz,1h),7.78(d,j＝8.6hz,2h),7.41(d,j＝8.6hz,2h),3.15(s,2h),2.30(s,6h),1.29(s,9h).
[0193]
d5：白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),8.56(d,j＝2.6hz,1h),8.10(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.83
–
7.75(m,2h),7.47
–
7.37(m,2h),3.33(d,2h),2.77(p,j＝6.2hz,1h),1.29(s,9h),1.03(d,j＝6.2hz,6h).
[0194]
d6：白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),10.26(s,1h),8.57(d,j＝2.5hz,1h),8.11(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.79(d,j＝8.6hz,2h),7.41(d,j＝8.6hz,2h),3.41(s,2h),2.20(tt,j＝6.7,3.6hz,1h),1.29(s,9h),0.39(dh,j＝6.5,2.9hz,2h),0.32(q,j＝6.8,5.1hz,2h).
[0195]
d7：白色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.39(s,1h),10.68(s,1h),10.22(s,1h),8.57(d,j＝2.5hz,1h),8.14(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.81
–
7.76(m,2h),7.44
–
7.39(m,2h),3.66(t,j＝4.6hz,4h),3.20(s,2h),2.54(t,j＝4.6hz,4h),1.29(s,9h).
[0196]
d8：黄色固体，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),10.27(s,1h),8.58(d,j＝2.5hz,1h),8.11(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.79(d,j＝8.8hz,2h),7.41(d,j＝8.8hz,2h),3.84(d,j＝13.3hz,2h),3.40(s,2h),2.81(s,2h),2.61(tt,j＝9.7,3.8hz,1h),1.79(dd,j＝12.9,3.8hz,2h),1.39(s,9h),1.29(s,9h),1.19(d,j＝10.7hz,2h).
[0197]
实施例25.
[0198]
体外抗菌测试实验原理：在96孔板(已灭菌)内加入一定量的液体培养基，将一定浓度的目标化合物和对照品的dmso溶液依次加入至96孔板a
–
h各行，采用连续微孔二倍稀释法稀释，然后接种适量的过表达acrb的菌液，37℃恒温孵育24h，观察各孔细菌生长情况，读取各个目标化合物的最低抑菌浓度(mic)。采用该方法测定化合物的固有抗菌活性，从而确定目标化合物与抗菌剂联合用药时的浓度范围，以排除联合用药时目标化合物本身对抗菌活性的影响。
[0199]
实验方法：(1)细菌的复苏和传代：从-80℃的冰箱中取出冻存的e.coli bw25113菌种，采用平板划线法接种到lb培养基上，37℃恒温培养箱培养18-24h后，挑取生长状况良好的单菌落接种于10ml lb液体培养基中，37℃恒温摇床振荡培养4h。
[0200]
(2)稀释菌液：紫外分光光度计测菌液的od
660
为0.3时，用lb液体培养基稀释至浓度为1
×
105cfu/ml。
[0201]
(3)加样：采用连续微孔二倍稀释法稀释法，分别倍比稀释至不同的浓度梯度，加入到含有菌液的lb液体培养基中，设立对照，37℃孵育24h。
[0202]
(4)最小抑菌浓度(mic)的读取：孵育完毕后，观察96孔板上细菌生长情况，从每行的第一个孔读起，以该行第一个未出现浑浊的孔所对应的浓度为该待测化合物的mic，同法测定其它目标化合物的mic。
[0203]
实验结果：对于野生型e.coli bw25113，所有目标化合物的mic值均大于512μg/ml，表明这些化合物单独使用时几乎没有抗菌作用。
[0204]
实施例26.
[0205]
体外抗菌增敏活性测试实验原理：通过测定不同种类抗菌剂(红霉素、氯霉素、四苯基氯化膦)单独使用及与亚浓度的目标化合物联合应用时对抗野生型e.coli bw25113菌株的mic值，比较两种情况下抗生素的mic值，确定目标化合物的抗菌增敏活性。目标化合物的抗菌增敏活性的大小可根据相应抗生素的mic降低程度来判断。根据联合用药的结果，我们可以初步筛选出具有较好增敏活性的潜在acrb抑制剂。
[0206]
实验方法：(1)细菌培养：在lb培养基上挑取生长状况良好的单菌落接种于10ml lb液体培养基中，37℃培养24h。
[0207]
(2)稀释菌液：紫外分光光度计测菌液的od
660
为0.3时，用lb液体培养基稀释至浓度为1
×
105cfu/ml。
[0208]
(3)加样：采用连续微孔二倍稀释法，将配制好的抗生素(红霉素、氯霉素、四苯基氯化膦)沿着纵坐标连续稀释为7种不同的测试浓度，目标化合物沿着横坐标作二倍递减稀释为11种测试浓度，加入1
×
105cfu/ml的菌液，接种于96孔无菌培养板中，37℃孵育18h。
[0209]
(4)mic的读取：孵育完毕后，观察96孔板上各浓度下药物联合对细菌生长的抑制作用，读取mic。
[0210]
实验结果：
[0211]
表1.目标化合物与抗菌剂联合应用的体外抗菌活性测试结果
[0212][0213][0214]
由实验结果可知，本发明的双芳基化合物对过表达acrb的大肠埃希菌具有良好的抗菌增效活性，这在此类化合物中是第一次被发现。
[0215]
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐，其特征在于，包括：所述化合物具有式i所示结构：式中ar1选自苯基、苯并吡喃基；ar2选自芳基、芳杂基，其中所述芳基选自苯基、萘基、联苯基，芳杂基选自喹唑啉-4-酮基；r3选自偕二甲基、异丙基、叔丁基；r4各自独立的选自氢、吗啉甲酰基、噁二唑基；x选自-nhco-、-nhcoch
2-、-och
2-、-och2ch
2-、-och2co-；r5选自氢、甲基、卤素、三氟甲基、硝基、酯基、其中r6选自选自2.如权利要求1所述的具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物具有式(ii)所示结构：其中，ar2选自苯基、萘基、联苯基；m选自-ch
2-、-ch2co-；r5选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、甲基、甲酯基。3.如权利要求1所述的具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物具有式(iii)所示结构：其中，ar2选自苯基、萘基、联苯基；
x选自-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2co-；r5选自氢、氟、氯、溴、甲基、叔丁氧甲酰胺基。4.如权利要求1所述的具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物具有式(iv)所示结构：其中，r6选自选自5.如权利要求1所述的具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物具有式(v)所示结构：其中，r6选自选自6.如权利要求1所述的具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐，所述化合物选自以下结构：
r5反应制得式(iii)化合物；所述化合物3的结构式为或，以对氨基苯乙酸10为起始原料，经boc保护其氨基制得化合物11；化合物11与对异丙基苯胺经酰胺缩合反应制得化合物12；化合物12在酸性条件下脱去boc保护基得到化合物13；化合物13与脂肪酸r6cooh发生酰胺缩合得产物c1-c3；化合物13在弱碱条件下与三光气反应制得异氰酸酯14；化合物14与脂肪胺r6h亲核进攻异氰酸酯得到相应的脲类化合物c4-c11；或，以2-氨基苯甲酰胺为起始原料，与化合物16回流反应得到化合物17；化合物17经硝化反应得到化合物18；化合物18在碱性条件下水解得到化合物19；化合物19与对叔丁基苯胺经酰胺缩合反应制得化合物20；化合物20经还原反应得到化合物21；化合物21与不同的脂肪酸发生酰胺缩合得目标产物d1-d2；同时化合物21在三乙胺的弱碱条件下与溴乙酰溴反应制得化合物22；化合物22与相应的胺经亲取代反应得目标化合物d3-d8。8.一种药物组合物，其包含权利要求1～6中任一项所述的具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐。9.权利要求1～6中任一项所述的具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物或其可药用盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗携带acrb外排泵的革兰氏阴性细菌感染的药物中的应用。10.一种治疗携带acrb外排泵的细菌感染的联合用药组合，所述联合用药组合包含权利要求1～6中任一项所述的式(i)化合物或其可药用盐，或权利要求8所述的药物组合物和另外抗菌药物的联合应用。

技术总结
本发明属于药物化学领域，涉及具有抗菌增敏活性的双芳基衍生物及其在抗菌中的应用，该类化合物具有式I所示结构：该类化合物可作为AcrB外排泵抑制剂，具有广谱的抗菌增敏活性，式中Ar1、Ar2、R3、R4、R5、X如说明书所定义。明书所定义。明书所定义。


技术研发人员：王印虎 陈军节 刘方全 薛洁
受保护的技术使用者：聊城大学
技术研发日：2022.03.07
技术公布日：2022/5/25