一种喹啉化合物中间体的合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种喹啉化合物中间体的合成方法。


背景技术：

2.喹啉类化合物常被用于治疗恶性肿瘤，例如中国专利文献cn102977014a在说明书中记载了具有式i的化合物及其盐，说明书中记载了其可用于抑制肺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞、恶性胶质母细胞瘤细胞等多种肿瘤细胞。
[0003][0004]
[0005]
式ii所示的化合物作为上述喹啉化合物的重要中间体，目前该中间体的合成方法，主要采用结构式如式iv所示的化合物经两步合成，第一步：先与氯甲酸苯酯在丙酮的环境下反应，提纯，制得如式iii所示的化合物，第二步：通过式iii所示的反应物与水合肼在1,4-二氧六环的环境下反应，提纯，制得。该工艺不仅需要两次提纯步骤，操作复杂，不适合工艺化生产，而且收率低下，自该路线公开至今，并没有人关注此位置的改进。


技术实现要素：

[0006]
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的喹啉化合物中间体的合成方法存在的收率低，操作复杂、不适宜工业生产的缺陷。
[0007]
为此，本发明提供了一种如式ii所示的喹啉化合物中间体的合成方法，包括如下步骤：(1)取式iv所示化合物、碱性催化剂和氯甲酸苯酯，在nmp环境中接触，反应，得到反应液；
[0008]
(2)将步骤(1)制得的反应液与水合肼混合，反应，即得；
[0009][0010]
其中，nmp为n-甲基吡咯烷酮。
[0011]
作为优选的实施方式，步骤(1)包括，采用nmp溶解式iv所示化合物，形成溶液，取溶液与碱性催化剂和氯甲酸苯酯混合，反应，得到反应液；或者，包括采用nmp溶解式iv所示化合物和碱性催化剂，形成溶液，取溶液和氯甲酸苯酯混合，反应，得到反应液。采用上述两种方式更加有利于反应正向进行，提高反应收率。
[0012]
cn102977014a中采用的合成方法为先制备得到式iii所示化合物，通过式iii所示的反应物与水合肼反应，然而本发明研究发现该方法制得的式ii所示喹啉化合物中间体的收率低下，同时含有较多水合肼残留。研究后得知，原因在于式iii所示化合物与水合肼在1,4-二氧六环中为非均相反应，导致式ii所示喹啉化合物中间体的收率低下，反应体系蒸除溶剂后过滤，所得喹啉化合物中间体残留较多水合肼。而本发明采用一锅反应，式iii所
示反应物无需提纯，不仅操作简单，而且能够提高反应收率，同时能够有效清除式ii所示喹啉化合物中间体的水合肼残留，提高喹啉化合物中间体的纯度。
[0013]
作为优选的实施方式，所述碱性催化剂选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶(dmap)、碳酸钾和吡啶中的至少一种。
[0014]
作为优选的实施方式，式iv所示化合物的质量与nmp的体积比为1.0kg：4.0-6.0l。
[0015]
作为优选的实施方式，式iv所示化合物与水合肼的摩尔比为1：6.0-8.0。
[0016]
作为优选的实施方式，步骤(1)的反应温度为20-30℃，更优选地，时间为至少2h，例如2-3h。
[0017]
作为优选的实施方式，式iv所示化合物与氯甲酸苯酯的摩尔比为1：1.0-1.2。
[0018]
作为优选的实施方式，步骤(2)的反应温度为20-30℃，更优选地，时间为至少2h，例如2-6h。
[0019]
作为优选的实施方式，步骤(1)中，在温度为20-30℃的搅拌条件下溶解，更优选地，溶解时间为0.5-1.0h。
[0020]
作为优选的实施方式，步骤(2)中，在温度不高于30℃的条件下采用滴加的方式混入氯甲酸苯酯。
[0021]
作为优选的实施方式，还包括对步骤(2)反应之后得到的反应液进行提纯的步骤。
[0022]
更优选地，在提纯步骤中，采用碱性水溶液调节反应液的ph为10-12，析晶，固液分离，收集固体，干燥，制得式ii所示的喹啉化合物中间体纯品。
[0023]
其中，固液分离采用常规方式，例如，过滤或者离心。
[0024]
作为优选的实施方式，在加入碱性水溶液之前还包括采用滴加方式加入水的步骤，滴加时间为3-5h，式iv化合物的质量与水的体积比为1kg：15l。
[0025]
作为优选的实施方式，在搅拌下析晶，析晶过程的温度为0-20℃，时间为6-10h；和/或，所述碱性水溶液选自质量百分数为5-15％的氢氧化钠的水溶液。
[0026]
本发明中，式iv化合物可以通过购买，或者采用现有的方法合成制备，例如采用专利文献cn102977014a实施例1中公开的合成方法，通过步骤a-h合成得到。
[0027][0028]
本发明还通过对步骤a-h进行改进，以更加适应工业化大规模生产的需求，例如，步骤a中，现有技术采用向3-甲氧基-4羟基苯乙酮中滴加1-溴-3-氯丙烷的方式，而本发明优选地实施方式采用向1-溴-3-氯丙烷中分次加入3-甲氧基-4羟基苯乙酮(例如平均分三次)。
[0029]
步骤b中，现有技术中采用将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂的方式纯化，而本发明优选地实施方式采用将反应液倒入冰水中，然后水相用ch2cl2萃取两次，合并有机相用水洗至水相近中性，减压蒸除溶剂。
[0030]
步骤f中，现有技术采用将反应液加入到冰水的方式淬灭反应。而本发明优选地实施方式采用向反应体系倒入冰水淬灭。通过上述对各步骤综合改进，使得本发明改进后的合成方法适用于大规模生产。
[0031]
本发明还提供了一种如式i所示的喹啉化合物的合成方法，包括权利要求1-9中任一所述的合成方法，还包括采用式ii所示喹啉化合物中间体与2,4-二氟苯甲醛发生缩合反应，得到式i所示的喹啉化合物。
[0032]
所述的式i所示的喹啉化合物的合成方法，包括，
[0033]
在nmp中，在有机酸催化下，将2，4-二氟苯甲醛与式ii所示的喹啉化合物中间体接触，反应，即得；
[0034][0035][0036]
其中，nmp为n-甲基吡咯烷酮。
[0037]
在喹啉化合物合成过程中，发明人前期考察了多种溶剂，例如乙醇、异丙醇、thf等溶剂，均无法实现均相反应，意外发现采用nmp为反应溶剂将2，4-二氟苯甲醛与式ii所示的喹啉化合物中间体接触，反应，不仅可以实现均相反应，明显提高喹啉化合物的产率，而且也大大提高了粗品纯度，降低了纯化难度，操作方便，有利于工业规模化生产，粗品收率高达95％以上，纯度高达94％以上，经纯化后符合中国药典及ich相关指导原则中原料药质量要求。
[0038]
作为优选的实施方式，所述有机酸选自乙酸、对甲苯磺酸和乙二酸中的至少一种。
[0039]
作为优选的实施方式，2，4-二氟苯甲醛与式ii所示的喹啉化合物中间体的摩尔比为2.8～3.2：1.0。
[0040]
作为优选的实施方式，式ii所示的喹啉化合物中间体的质量与nmp的体积比为
1.0kg：5.0～8.0l。
[0041]
作为优选的实施方式，所述的合成方法具体包括如下步骤：
[0042]
(1)将2，4-二氟苯甲醛、nmp和有机酸混合，得到混合液；
[0043]
(2)将步骤(1)得到的混合液与式ii所示的喹啉化合物中间体混合，反应，制得式i所示的喹啉化合物。
[0044]
作为优选的实施方式，步骤(1)中，在搅拌下混合，混合温度为20-30℃，时间为0.5-1h。
[0045]
作为优选的实施方式，步骤(2)中，在搅拌下反应，反应温度为35-45℃，时间为6-16h。
[0046]
作为优选的实施方式，在反应之后还包括对反应液进行提纯的步骤。
[0047]
作为更优选的实施方式，在提纯步骤中，采用碱性水溶液调节反应液的ph为9-10，析晶，过滤，收集固体，干燥，制得式i所示的喹啉化合物。
[0048]
作为优选的实施方式，在搅拌下析晶，析晶过程的温度为0-30℃，时间为4-6h。
[0049]
作为优选的实施方式，所述碱性水溶液选自质量百分数为5％-15％的碳酸钠的水溶液。
[0050]
作为优选的实施方式，在提纯步骤之后还包括取式i所示的喹啉化合物粗品，加入水混合，固液分离；取固体，加入四氢呋喃，加热溶解；然后加水混合，降温，固液分离，取固体干燥，制得式i所示的喹啉化合物纯品。
[0051]
作为优选的实施方式，第一次加入的水的体积与式ii所示的喹啉化合物中间体的质量比为10:1。第一次加入的水的体积与式ii所示的喹啉化合物中间体的质量比为3:1。
[0052]
作为优选的实施方式，四氢呋喃的体积与式ii所示的喹啉化合物中间体的质量比为10:1。
[0053]
作为优选的实施方式，在提纯步骤之后还包括取式i所示的喹啉化合物粗品，加入水混合，离心；取固体，加入四氢呋喃，55-65℃下加热溶解；然后加水在55-65℃下搅拌混合3h，在7h内缓慢降温至20-30℃，过滤，干燥，制得式i所示的喹啉化合物纯品。
[0054]
本发明技术方案，具有如下优点：
[0055]
1.本发明提供的喹啉化合物中间体的合成方法，步骤(1)和步骤(2)使用同一种溶剂，发明人前期考察了多种溶剂，例如二氯甲烷、thf、1,4-二氧六环、dmso、乙酸乙酯等，无法实现两步均为均相反应，意外发现采用nmp为反应溶剂，将式iv化合物、碱性催化剂和氯甲酸苯酯在nmp接触下反应，然后与水合肼混合反应的合成方法，不仅可以实现两步均相反应，大大提高如式ii所示喹啉化合物中间体的产率，大大提高了粗品纯度，降低了纯化难度，而且仅需要最后一步提纯工艺，中间无需蒸除原反应溶剂后更换新溶剂，操作方便，有利于工业规模化生产，此外，采用nmp为溶剂实现均相反应，还极大降低了水合肼的用量(由60.0eq降低至6.0～8.0eq，即本发明只需要采用现有技术水合肼用量的0.1-0.13倍)，有利于环保和生产安全性。
[0056]
此外，本发明既可以先采用nmp溶解式iv所示化合物，形成溶液，取溶液与碱性催化剂和氯甲酸苯酯混合，反应，得到反应液；也可以采用nmp溶解式iv所示化合物和碱性催化剂，形成溶液，取溶液和氯甲酸苯酯混合，反应，得到反应液。上述两种方式均可以实现反应液与水合肼的均相反应。
[0057]
2.本发明提供的喹啉化合物中间体的合成方法，碱性催化剂选自三乙胺、dmap、碳酸钾和吡啶中的至少一种，这些碱性催化剂作为缚酸剂和催化剂使用。相比于其他碱性催化剂来说，本发明优选吡啶制备喹啉化合物中间体，不仅安全可靠，不会因产生大量二氧化碳气体而影响安全性，更加适宜工业规模化生产，而且收率也明显高于使用其他碱性催化剂的情况。
[0058]
3.本发明提供的喹啉化合物中间体的合成方法，通过控制式iv所示化合物与水合肼的摩尔比为1.0：6.0-8.0，在20～30℃反应条件下，即实现高收率合成式ii所示化合物(式iv到式ii总收率超过94％，纯度超过94％)，同时较专利cn102977014a实施例1中类似化合物的合成，极大降低水合肼使用量(由60.0eq降低至6.0-8.0eq)，提高了生产安全性和环保性。
[0059]
通过控制式iv所示化合物与氯甲酸苯酯的摩尔比为1.0：1.0～1.2，在20～30℃反应条件下，实现式iv化合物高效转化为式iii化合物(纯度＞95％)；因其纯度高(纯度＞95％)无需分离纯化，式iv化合物完全转化为式iii化合物后，即加入水合肼反应得到式ii化合物，两步总收率超过94％，纯度超过94％，减少生产操作步骤，利于工业生产。
[0060]
4.本发明提供的喹啉化合物中间体的合成方法，前期研究还发现采用现有方法制得的喹啉化合物中间体，与2,4-二氟苯甲醛进一步反应得到的喹啉化合物纯度低下，存在较多副产物。通过研究获知在喹啉化合物中间体合成中因为使用大量水合肼，导致部分水合肼残留在喹啉化合物中间体中，导致后续与2,4-二氟苯甲醛产生副反应。本发明研究发现通过采用碱性水溶液调节步骤(2)制得的反应液的ph为10-12，然后析晶，过滤的方法有效清除未反应的水合肼和其他可能的未知杂质(将水合肼和其他水溶性杂质留在碱性水溶液中)，提高喹啉化合物中间体的纯度，进而提高喹啉化合物产品的纯度，降低纯化难度。
[0061]
5.本发明提供的喹啉化合物中间体的合成方法，通过在搅拌下析晶，析晶过程的温度为0-20℃，时间为6-10h，能够进一步脱除杂质，提高产品纯度。
附图说明
[0062]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0063]
图1为实施例4式i喹啉化合物的1h nmr图谱。
具体实施方式
[0064]
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
[0065]
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
[0066]
本发明各实施例和对比例中式i所示的喹啉化合物的纯度通过高效液相法检测，取式i所示的喹啉化合物10mg加甲醇10ml制得供试品溶液，取供试品溶液注入液相中检测，色谱条件如下：
[0067][0068][0069]
式ii所示的喹啉化合物中间体的纯度通过高效液相法检测，取式ii所示的喹啉化合物10mg加甲醇10ml制得供试品溶液，取供试品溶液注入液相中检测，色谱条件如下：
[0070][0071][0072]
式iii所示的喹啉化合物中间体的纯度通过高效液相法检测，取式iii所示的喹啉化合物10mg加甲醇10ml制得供试品溶液，取供试品溶液注入液相中检测，色谱条件如下：
[0073][0074]
中间体iv的纯度通过高效液相法检测，取中间体iv10mg加甲醇10ml制得供试品溶液，取供试品溶液注入液相中检测，色谱条件如下：
[0075][0076]
中间体v、vi、vii、viii、ix和xi的纯度通过高效液相法检测，取中间体10mg加甲醇10ml制得供试品溶液，取供试品溶液注入液相中检测，色谱条件如下：
[0077]
[0078][0079]
实施例1合成式ii所示的喹啉化合物中间体
[0080]
本实施例提供了一种式ii所示的喹啉化合物中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0081]
将式iv化合物15.8kg(36mol，1.0eq)和nmp 79l(5v)加入反应釜中，控制反应釜内温度为20～30℃，搅拌0.75h至反应液溶清，加入吡啶5.7kg(72mol，2.0eq)到反应釜中。控制反应釜内温度为20～30℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯6.2kg(39.6mol，1.1eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应2.5h，采用hplc检查式iv化合物反应完全(＜0.5％)及式iii化合物的纯度(＞95％)，加入80％(w/w)水合肼水溶液15.7kg(252mol，7.0eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应3h。缓慢滴加纯化水237l(15v)到反应釜中(滴加时间4.0h)，控温20～30℃缓慢滴加10％(w/w)naoh水溶液调节反应液ph为10～11(采用ph比色卡测定)。调节反应釜内温0～20℃，搅拌析晶8h。过滤，使用纯化水洗涤滤饼。滤饼45℃真空干燥20h，得产物(式ii所示的喹啉化合物中间体)11.8kg，产率95.2％，纯度95.7％。
[0082]
其中，本实施例中采用的式iv化合物的制备方法如下：
[0083]
(1)步骤a：中间体xi的合成
[0084]
将1-溴-3-氯丙烷91.5kg和无水碳酸钾80.3kg，加入到反应釜中，加入330kg dmf，然后室温加入3-甲氧基-4羟基苯乙酮23.0kg，室温反应3.5h，然后再室温加入3-甲氧基-4羟基苯乙酮23.0kg，室温反应5h，最后室温加入3-甲氧基-4羟基苯乙酮23.0kg，室温反应15.5h，将所得反应液倒入690kg冰水中，搅拌2.0h，过滤干燥得92.0kg固体(中间体xi)，收率92.0％，纯度99.1％。
[0085]
(2)步骤b和c：中间体ix的合成
[0086]
将dcm 740kg，步骤a所得中间体92.0kg加入到反应釜中并冷却至-15～-10℃，然后用蠕动泵将发烟硝酸(89.6kg，3.75eq)缓慢加入到反应釜中，-15～-10℃下反应2.0h，将体系倒入冰水中，然后水相用ch2cl2萃取两次，合并有机相用水洗至水相近中性，减压蒸除溶剂。加入n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛(dmf-dma)153kg和甲苯397kg，在温度为95℃条件下反应16h减压蒸除溶剂，再加入甲基叔丁基醚(mtbe)136kg，降温至-15～-10℃并搅拌3h，过滤干燥得85.0kg固体(中间体ix)，收率65.0％，纯度95.3％。
[0087]
(3)步骤d：中间体viii的合成
[0088]
将乙酸710kg抽入2000l反应釜中，将步骤b和c所得中间体(85.0kg，1.0eq)加入釜中并升温至70℃。将fe(总质量69.2kg)分批加入并控温为95～100℃。反应体系于95～100℃反应40min。过滤收集滤液，滤液在搅拌下加入mtbe 1700l(20v)，在-5～0℃下搅拌0.5h，过滤得滤饼并用水680l(8v)清洗，滤饼在50℃减压干燥，得34.8kg产物(中间体viii)，产率52.5％，纯度97.0％。
[0089]
(4)步骤e：中间体vii的合成
[0090]
将乙腈(ch3cn)174l抽入釜中，将步骤d所得中间体34.7kg及4-甲基哌啶51.4kg加入反应釜中，75～80℃反应4h。减压蒸除溶剂，向浓缩体系中加入乙酸乙酯(etoac)174l，搅拌析晶3.5h，过滤收集滤饼。滤饼在50℃减压干燥，得产物(中间体vii)35.8kg，产率83.5％。
[0091]
(5)步骤f：中间体vi的合成
[0092]
将ch3cn 107l及三氯氧磷5.5kg(pocl3，6.9eq)抽入反应釜，将步骤e所得中间体35.8kg加入反应釜，75-80℃反应4h。45℃减压蒸除溶剂，向反应体系倒入冰水573l淬灭。用50％(w/v)的氢氧化钠水溶液调节ph为11～12。加40～45℃水573l稀释至盐溶解，将料液转移至离心机甩滤，用水14.3l洗涤滤饼5次，滤饼在50℃减压干燥得产物31.5kg(中间体vi)，产率83.6％，纯度98.4％。
[0093]
(6)步骤g：中间体v的合成
[0094]
将乙醇100l抽入到反应釜，加热回流30min后，放出，将氯苯100l抽入到反应釜，洗涤30min后，放出。将氯苯157l(5v)抽入反应釜，将步骤f所得中间体31.4kg及2-氟-4硝基苯酚21kg加入反应釜，135～140℃反应12h。反应体系降温至-10～-5℃析晶2h。过滤得到滤饼，用dcm 628l(20v)溶解滤饼，用10％(w/w)k2co3溶液502l(16v)分5次清洗有机相至水层近无色。用5％(w/w)食盐水(16v)洗涤有机相两次，有机相35～40℃浓缩，加入异丙醚251l(8v)20～30℃析晶4h，抽滤得到滤饼。滤饼用etoh 314l(10v)溶解并加热至80℃搅拌0.5h，降温至20～30℃析晶5h，抽滤得到滤饼，滤饼用少量etoh 9.4l(0.3v)清洗，干燥得产物21.0kg(中间体v)，产率50.0％，纯度97.7％。
[0095]
(7)步骤h：中间体iv的合成
[0096]
将乙醇100l抽入到反应釜，加热回流30min后，放出(重复2次)。将乙醇252l(12v)抽入反应釜。将浓hcl加入反应釜，升温至60～65℃并将fe粉15kg(6eq.)加入反应釜搅拌10min。分批加入步骤g所得中间体21.0kg并升温至75～80℃反应2h。降温至50～55℃加入活性炭的etoh42l(2v)溶液升温至75～80℃反应0.5h，加入水42l(2v)75～80℃回流10min，过滤得到滤液。冷却至10～15℃并用5％(w/w)k2co3调节ph为10～11。加1260l(60v)水稀释并在15～20℃析晶2h。过滤得到滤饼并用水清洗至滤液ph至约7，滤饼在45℃减压干燥得产物(即为式iv化合物)15.8kg，产率80.0％，纯度99.0％。
[0097]
实施例2合成式ii所示的喹啉化合物中间体
[0098]
本实施例提供了一种式ii所示的喹啉化合物中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0099]
将式iv化合物15.8kg(36mol，1.0eq)和nmp 79l(5v)加入反应釜中，控制反应釜内温度为20～30℃，搅拌1h至反应液溶清，加入吡啶5.7kg(72mol，2.0eq)到反应釜中。控制反应釜内温度为20～30℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯6.2kg(39.6mol，1.1eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应2h，采用hplc检查式iv化合物反应完全(＜0.5％)及式iii化合物的纯度(＞
95％)，加入80％(w/w)水合肼水溶液15.7kg(252mol，7.0eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应2h。缓慢滴加纯化水237l(15v)到反应釜中(滴加时间4.0h)，控温20～30℃缓慢滴加10％(w/w)naoh水溶液调节反应液ph为10～11。调节反应釜内温0～20℃，搅拌析晶6h。过滤，使用纯化水洗涤滤饼。滤饼45℃真空干燥20h，得产物(式ii所示的喹啉化合物中间体)12.0kg，产率97.0％，纯度95.1％。
[0100]
实施例3合成式ii所示的喹啉化合物中间体
[0101]
本实施例提供了一种式ii所示的喹啉化合物中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0102]
将式iv化合物15.8kg(36mol，1.0eq)和nmp 79l(5v)加入反应釜中，控制反应釜内温度为20～30℃，搅拌1h至反应液溶清，加入吡啶5.7kg(72mol，2.0eq)到反应釜中。控制反应釜内温度为20～30℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯6.2kg(39.6mol，1.1eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应6h，采用hplc检查式iv化合物反应完全(＜0.5％)及式iii化合物的纯度(＞95％)，加入80％(w/w)水合肼水溶液15.7kg(252mol，7.0eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应6h。缓慢滴加纯化水237l(15v)到反应釜中(滴加时间4.0h)，控温20～30℃缓慢滴加10％(w/w)naoh水溶液调节反应液ph为10～11。调节反应釜内温0～20℃，搅拌析晶10h。过滤，使用纯化水洗涤滤饼。滤饼45℃真空干燥20h，得产物(式ii所示的喹啉化合物中间体)11.78kg，产率95.2％，纯度95.6％。
[0103]
实施例4合成式i喹啉化合物
[0104]
本实施例提供了一种式i喹啉化合物的合成方法，包括如下步骤：
[0105]
向反应釜加入2，4-二氟苯甲醛9.9kg(3.0eq)、nmp 58.5l(5v)及acoh 0.4kg(0.3eq)，20-30℃搅拌0.5小时，加入上文中的实施例1获得的式ii中间体11.7kg(1.0eq)至反应釜。调节温度35～45℃，搅拌反应8h。调节温度20～30℃，缓慢滴加10％(w/w)na2co3溶液调节反应液ph约9～10，20～30℃搅拌析晶5h。过滤，用纯化水漂洗滤饼，干燥后得粗品14.0kg，产率95.6％，纯度94.8％。
[0106]
将滤饼返釜，加入纯化水117l(10v)，20～30℃打浆6h，离心，使用纯化水23.4l(2v)漂洗滤饼。将所得滤饼返釜，加入四氢呋喃117l(10v)到反应釜中，升温至55-65℃，保温搅拌溶清后，缓慢滴加纯化水35.1l(3v)，55-65℃搅拌3h，控制约7h缓慢降温至20～30℃，过滤使用纯化水23.4l(2v)漂洗滤饼，滤饼在45-55℃减压干燥20h，得式i所示的喹啉化合物纯品10.1kg，产率69.1％，纯度99.3％。
[0107]
经检测：
[0108]
esi-ms[m+h]
+
622.2
[0109]1h-nmr(核磁溶剂：dmso-d6)
[0110]
[0111]
表1式i化合物1h-nmr数据及归属
[0112][0113]
对比例1
[0114]
本对比例提供了一种式ii所示的喹啉化合物中间体的合成方法，基本采用实施例1的合成方法，与实施例1的区别仅在于合成规模等比降低，采用相应体积二氯甲烷替代nmp。
[0115]
具体步骤为：将式iv化合物15.8g(36mmol，1.0eq)和二氯甲烷79ml(5v)加入反应釜中，控制反应釜内温度为20～30℃，搅拌0.75h至反应液溶清，加入吡啶5.7g(72mmol，2.0eq)到反应釜中。控制反应釜内温度为20～30℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯6.2g(39.6mmol，1.1eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应2.5h，采用hplc检查式iv化合物反应不完全(＞30％)及式iii化合物的纯度(＜60％)，hplc检测结果提示当前反应液大量式iv化合物剩余，不适合进行后续反应，故而未进行后续反应。
[0116]
对比例2
[0117]
本对比例提供了一种式ii所示的喹啉化合物中间体的合成方法，基本采用实施例1的合成方法，与实施例1的区别仅在于合成规模等比降低，采用相应体积thf替代nmp。
[0118]
具体步骤为：将式iv化合物15.8g(36mmol，1.0eq)和thf79ml(5v)加入反应釜中，
控制反应釜内温度为20～30℃，搅拌0.75h至反应液溶清，加入吡啶5.7g(72mmol，2.0eq)到反应釜中。控制反应釜内温度为20～30℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯6.2g(39.6mmol，1.1eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应2.5h，采用hplc检查式iv化合物反应不完全(＞30％)及式iii化合物的纯度(＜60％)，hplc检测结果提示当前反应液大量式iv化合物剩余，不适合进行后续反应，故而未进行后续反应。
[0119]
对比例3
[0120]
本对比例提供了一种式ii所示的喹啉化合物中间体的合成方法，基本采用实施例1的合成方法，与实施例1的区别仅在于合成规模等比降低，采用相应体积1,4-二氧六环替代nmp。
[0121]
具体步骤为：将式iv化合物15.8g(36mmol，1.0eq)和1,4-二氧六环79ml(5v)加入反应釜中，控制反应釜内温度为20～30℃，搅拌0.75h至反应液溶清，加入吡啶5.7g(72mmol，2.0eq)到反应釜中。控制反应釜内温度为20～30℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯6.2g(39.6mmol，1.1eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应2.5h，采用hplc检查式iv化合物反应不完全(＞30％)及式iii化合物的纯度(＜60％)，hplc检测结果提示当前反应液大量式iv化合物剩余，不适合进行后续反应，故而未进行后续反应。
[0122]
对比例4
[0123]
本对比例提供了一种式ii所示的喹啉化合物中间体的合成方法，基本采用实施例1的合成方法，与实施例1的区别仅在于合成规模等比降低，采用相应体积dmso替代nmp。
[0124]
具体步骤为：将式iv化合物15.8g(36mmol，1.0eq)和dmso 79ml(5v)加入反应釜中，控制反应釜内温度为20～30℃，搅拌0.75h至反应液溶清，加入吡啶5.7g(72mmol，2.0eq)到反应釜中。控制反应釜内温度为20～30℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯6.2g(39.6mmol，1.1eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应2.5h，采用hplc检查式iv化合物反应不完全(＞25％)及式iii化合物的纯度(＜65％)，hplc检测结果提示当前反应液大量式iv化合物剩余，不适合进行后续反应，故而未进行后续反应。
[0125]
对比例5
[0126]
本对比例提供了一种式ii所示的喹啉化合物中间体的合成方法，基本采用实施例1的合成方法，与实施例1的区别仅在于合成规模等比降低，采用相应体积乙酸乙酯替代nmp。
[0127]
具体步骤为：将式iv化合物15.8g(36mmol，1.0eq)和乙酸乙酯79ml(5v)加入反应釜中，控制反应釜内温度为20～30℃，搅拌0.75h至反应液溶清，加入吡啶5.7g(7.2mmol，2.0eq)到反应釜中。控制反应釜内温度为20～30℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯6.2g(39.6mmol，1.1eq)到反应釜中，20～30℃搅拌反应2.5h，采用hplc检查式iv化合物反应不完全(＞30％)及式iii化合物的纯度(＜60％)，hplc检测结果提示当前反应液大量式iv化合物剩余，不适合进行后续反应，故而未进行后续反应。
[0128]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

技术特征：
1.一种如式ii所示喹啉化合物中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取式iv所示化合物、碱性催化剂和氯甲酸苯酯，在nmp环境中接触，反应，得到反应液；(2)将步骤(1)制得的反应液与水合肼混合，反应，即得；2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)包括，采用nmp溶解式iv所示化合物，形成溶液，取溶液与碱性催化剂和氯甲酸苯酯混合，反应，得到反应液；或者，步骤(1)包括采用nmp溶解式iv所示化合物和碱性催化剂，形成溶液，取溶液和氯甲酸苯酯混合，反应，得到反应液。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，在温度为20-30℃的搅拌条件下溶解；和/或，式iv所示化合物的质量与nmp的体积比为1.0kg：4.0-6.0l。4.根据权利要求1-3中任一所述的合成方法，其特征在于，所述碱性催化剂选自三乙胺、dmap、碳酸钾和吡啶中的至少一种。5.根据权利要求1-4中任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为20-30℃；和/或，式iv所示化合物与氯甲酸苯酯的摩尔比为1：1.0-1.2。6.根据权利要求1-5中任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为20-30℃；和/或，式iv所示化合物与水合肼的摩尔比为1：6.0-8.0。7.根据权利要求1-6中任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，在温度不高于30℃的条件下采用滴加的方式混入氯甲酸苯酯。8.根据权利要求1-7中任一所述的合成方法，其特征在于，还包括对步骤(2)反应之后得到的反应液进行提纯的步骤；优选地，在提纯步骤中，采用碱性水溶液调节混合液的ph为10-12，析晶，固液分离，收集固体，干燥，制得式ii所示的喹啉化合物中间体纯品。9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，在加入碱性水溶液之前还包括采用滴
加方式加入水的步骤，滴加时间为3-5h，式iv化合物的质量与加入的水的体积比为1kg：15l；和/或，在搅拌下析晶，析晶过程的温度为0-20℃，时间为6-10h；和/或，所述碱性水溶液选自质量百分数为5-15％的氢氧化钠的水溶液。10.一种如式i所示的喹啉化合物的合成方法，其特征在于，包括权利要求1-9中任一所述的合成方法，还包括采用式ii所示喹啉化合物中间体与2,4-二氟苯甲醛发生缩合反应，得到式i所示的喹啉化合物；

技术总结
本发明涉及有机合成技术领域，具体提供了一种如式II所示的喹啉化合物中间体的合成方法，包括如下步骤：(1)取式IV所示化合物、碱性催化剂和氯甲酸苯酯，在NMP环境中接触，反应，得到反应液；(2)将步骤(1)制得的反应液与水合肼混合，反应，即得，该方法不仅可以实现两步均相反应，大大提高如式II所示喹啉化合物中间体的产率，而且仅需要最后一步提纯工艺，中间无需蒸除原反应溶剂后更换新溶剂，操作方便，有利于工业规模化生产，此外，采用NMP为溶剂实现均相反应，还极大降低了水合肼的用量(摩尔当量由现有技术的60.0eq降低至6.0～8.0eq)，有利于环保和生产安全性。利于环保和生产安全性。利于环保和生产安全性。


技术研发人员：罗枭 陈东 谢鸷生 程婷婷 秦超 马鹏岗
受保护的技术使用者：华润三九医药股份有限公司
技术研发日：2022.03.07
技术公布日：2022/5/25