本技术提供了用于靶向治疗的喜树碱类似物与细胞-表面受体-结合分子的缀合物，以及包含这种缀合物的药物组合物。本技术还提供了喜树碱类似物、该喜树碱类似物的缀合物的中间体及它们的制备方法。本技术还提供了喜树碱类似物、喜树碱类似物的缀合物、包含喜树碱类似物的药物组合物和包含喜树碱类似物与细胞结合分子的缀合物的药物组合物用于靶向治疗癌症的应用。
背景技术：
1、癌症是全球死亡的主要原因。手术、化疗、放疗和靶向治疗是护理治疗的标准。尽管化疗应用广泛，但大多数化疗的使用都受到不良副作用的限制，主要是通过对肿瘤及其环境以外的细胞的作用，导致全身毒性和狭窄的治疗窗口。癌症细胞表面独特组成的发现，结合对抗体与细胞表面抗原之间强的和选择性的相互作用的理解，为利用抗体作为化疗靶向递送剂开辟了道路，包括高毒性药物(drago,j.z.et al.,nat.rev.clin.oncol.2021.；khongorzul,p.et al.,mol.cancer res.2020,18,3–19.；joubert,n.et al.；the lastdecade.pharmaceuticals2020,13,245.；ravi v.j.chari et al.,angew.chem.int.ed.2014,53,3796–3827.)。由此产生的分子实体，也被称为抗体-药物缀合物(adc)，由三个主要部分组成：负责选择性识别能够使adc内化的癌症细胞表面抗原的抗体，负责杀死一旦释放到体内的癌症细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷部分的连接子。
2、抗体-药物缀合物(adcs)结合了通过抗原-定向识别对肿瘤细胞的选择性靶向和通过细胞毒性有效载荷的强效细胞-杀伤，近年来已成为治疗各种癌症的有效治疗方法(nature review drug discovery，2013，12，329-332)。第一个adc(mylotarg)于2000年获得批准(在2010年退市后，于2017年重新批准)，第二个adc(adcetris)于2011年获得加速批准，并于2015年获得全面批准。第三个(kadcyla)和第四个(besponsa)adcs分别于2013年和2017年获得批准。kadcyla是第一个被批准用于实体瘤治疗的adc。自2019年以来，已有十多种adcs获批，临床开发中的adcs超过100种。
3、已经知道，adc中的有效载荷-连接子组分对adc的均一性、循环稳定性、药代动力学特征、耐受性和整体治疗效果起关键作用(acchionea,m.et al.,mabs.2012,4,362.；zhao,r.y.et al.,j.med.chem.2011,54,3606)。尽管进行了广泛的研究来改善这些特性，但迄今为止使用的大多数有效载荷包括dna损伤剂(如卡奇霉素、pbd和多卡霉素(duocarmysins))、微管破坏剂(如美登素，如dm1或dm4；澳瑞他汀(auruistatins)，如mmae或mmaf；微管溶素(tubulysins))和拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱，如dxd或sn-38)(leung,d.,et al.,antibodies(basel).2020,9,2.；khongorzul,p.,et al.,mol.cancer.res.,2020,18,3.；chau,c.h.,et al.,lancet.2019,394,793.)。
4、在这些有效载荷中，喜树碱类化合物已被证明是一种很有前途的选择，具有比用于adc构建的许多其他有效载荷更宽的治疗指数。两种获批的adcs，enhertu和trodelvy，分别使用喜树碱有效载荷dxd和sn-38，已在许多临床试验中证明对实体瘤具有显著的临床益处(无进展生存期(pfs)和总生存期(os))(pondé,n.,et al.,curr treat optionsoncol.2019,20,37.；kaplon,h.,et al.,mabs.2020,12,1703531.)。通过与dna酶拓扑异构酶i相互作用，然后积累可逆的酶-喜树碱-dna三元复合物，喜树碱可以诱导细胞死亡。
5、喜树碱是1958年从喜树(camptotheca acuminata)提取物中分离得到的一种强效抗肿瘤抗生素，其中该植物在传统中药中的广泛应用已有数百年的历史。已经公开了许多喜树碱类似物，例如下面所示的那些：
6、
7、
8、喜树碱及其大部分类似物在生理缓冲液中极不溶，自20世纪70年代以来，在初步临床试验中表现出高度的药物不良反应。喜树碱的低溶解度可导致它们的adc缀合物聚集(burke,p.,et al.bioconjugate chem.2009,20,6,1242)，这对于规模化制造生产是有问题的，并且可能导致聚集引起的系统性副作用。到目前为止，美国fda只批准了三种水溶性喜树碱类似物：拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)和倍罗替康(belotecan)用于癌症治疗(palakurthi，s.，expert opin drug deliv.2015，12(12)，1911)。迄今为止用于adc开发的大多数喜树碱有效载荷具有低溶解度，这进一步限制了药物与抗体的比率并导致低效力。
9、本技术提供了一系列喜树碱类似物的配体-药物缀合物。
技术实现思路
1、本技术提供了连接到细胞-结合分子的喜树碱类似物的缀合物(偶联物)、喜树碱类似物-连接子化合物和喜树碱类似物、制备它们的方法和使用它们的方法，以及用于制备它们的中间体。本技术的喜树碱类似物缀合物是水溶性的，在循环中稳定，并且一旦游离的喜树碱类似物或喜树碱类似物-连接子化合物的代谢产物在紊乱细胞附近或在紊乱细胞内从缀合物释放，就提供高的细胞毒性。
2、方面1：这些化合物具有通式i：
3、
4、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
5、其中：
6、y和z独立地选自h和由以下基团组成的组：卤素、羟基、氰基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、(c1-c8烷氧基)-c1-c8烷基、氨基、(c1-c8烷基)nhc(o)o-、(c3-c6环烷基)nhc(o)o-、(c1-c8烷基)nh-、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、(c1-c8烷基)c(o)o-和(c1-c8烷基)c(o)nh-；或y和z与它们所连接的原子一起形成包含1至3个独立地选自n、o、s、s(o)和s(o)2的杂原子的5至8元杂环烷基或5至8元杂芳基；其中氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、5至8元杂环烷基、5至8元杂芳基和每个“c1-c8烷基”独立地任选被1-3个r9取代；
7、r3选自h和由以下基团组成的组：卤素、羟基、氰基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、(c1-c8烷氧基)-c1-c8烷基、氨基、(c1-c8烷基)氨基、(c1-c6烷基)nhc(o)o-、(c3-c6环烷基)nhc(o)o-、(c1-c6烷基)c(o)o-、(c1-c6烷基)c(o)nh-、芳基、杂芳基和硝基；其中每个“c1-c8烷基”、环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被1至3个r9取代；
8、每个r1和每个r2独立地选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基；或者每对r1和r2与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；其中每个r1、r2和r1/r2环基团独立地任选被1至4个r9取代；
9、n3是选自0至6的整数；
10、x1不存在；或x1和r8与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或者x1和r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；3至6元环烷基和4至8元杂环烷基中的每一个任选地被1至3个r9取代；
11、x2包含一个或多个独立地选自由-o-、-s-、-nh-、c1-c6亚烷基、c3-c6亚环烷基、亚芳基和亚杂芳基组成的组的基团；其中x2中连接到式(i)中的的端基是o或s；c1-c6亚烷基、c3-c6亚环烷基、亚芳基和亚杂芳基中的每一个独立地任选被1至3个r9取代；
12、r4、r5、r6、r7和r8在每次出现时独立地选自h和由以下基团组成的组：卤素、羟基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基，其中c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基中的每一个独立地任选地被1至4个r9取代；或
13、r4和r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或r4和r7与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或r6和r7与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或r7和r8与它们所连接的原子一起形成氧代、3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；其中3至6元环烷基和4至8元杂环烷基中的每一个独立地任选被1至4个r9取代；r4、r5、r6、r7和r8中的其余部分在每次出现时独立地选自h和由以下基团组成的组：卤素、羟基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基，其中c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被1至4个r9取代；r9每次出现时独立地选自卤素、氧代、羟基、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、芳基和杂芳基；或者两个r9基团当连接到相邻的碳上时与它们所连接的碳一起形成稠合的c3-c6环烷基；或两个r9基团当连接到相同的碳上时与它们所连接的碳一起形成螺合的c3-c6环烷基；其中c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、稠合c3-c6环烷基和螺合的c3-c6环烷基中的每一个任选独立地被1-3个氟或羟基和c1-c3烷基取代；n1和n2各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数；条件是n1+n2是2、3、4或5；和n是选自0和1的整数。在一些实施方式中，当一个r4和一个r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基时，r4和r5位于不同但相邻的碳原子上；当一个r6和一个r7与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基时，r6和r7位于不同但相邻的碳原子上；其中3至6元环烷基和4至8元杂环烷基中的每一个独立地任选被1至4个r9取代。
14、在本技术的一些实施方式或方面中，该组合物或方法的前提条件是权利要求不包括下述任何子结构：
15、
16、实施方式a：在本技术的一些实施方式中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n1和n2是独立选自0、1和2的整数，并且条件是n1+n2≥2；所有其他变量如方面1中所定义。
17、方面2：在本技术的一些实施方式中，所提供的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是式(ii)的化合物或其配体-药物缀合物或其医学上可接受盐或溶剂化物：
18、
19、其中：y、z、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、n1和n2如方面1中的式(i)所定义或如实施方式a中所定义。
20、方面2-a：在本技术的一些实施方式中，所提供的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是式(iia)的化合物或其配体-药物缀合物或其医学上可接受盐或溶剂化物：
21、
22、其中：y、z、r3、每个r4(独立地)、每个r6(独立地)，r5、r7、r8、x1和x2如方面1中的式(i)所定义；n1和n2a各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数，条件是n1+n2a为2、3或4。在一些实施方式中，y、z、r3、每个r4(独立地)、每个r6(独立地)、r7、r9和x2如方面1中的式(i)所定义；并且其中x1不存在；或x1和r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基，条件是r4和r5也不形成环，其中3至6元环烷基和4至8元杂环烷基任选被1至3个r9取代；r8选自h和由卤素、羟基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基中的每一个独立地任选被1至4个r9取代；以及n1和n2a各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数，条件是n1+n2a为2、3或4。
23、方面3：在本技术的一些实施方式中，所提供的配体药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是根据式(iii)：
24、
25、其中：
26、y和z独立地选自h和由以下基团组成的组：卤素、羟基、氰基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、(c1-c8烷氧基)-c1-c8烷基、氨基、(c1-c8烷基)nhc(o)o-、(c3-c6环烷基)nhc(o)o-、(c1-c8烷基)nh-、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、(c1-c8烷基)c(o)o-和(c1-c8烷基)c(o)nh-；或y和z与它们所连接的原子一起形成包含1至3个独立地选自n、o、s、s(o)和s(o)2的杂原子的5至8元杂环烷基或5至8元杂芳基；其中氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、5至8元杂环烷基、5至8元杂芳基和每个“c1-c8烷基”独立地任选被1至3个r9取代；
27、r3选自h和由以下基团组成的组：卤素、羟基、氰基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、(c1-c8烷氧基)-c1-c8烷基、氨基、(c1-c8烷基)氨基、(c1-c8烷基)nhc(o)o-、(c3-c6环烷基)nhc(o)o-、(c1-c8烷基)c(o)o-、(c1-c8烷基)c(o)nh-、芳基、杂芳基和硝基；其中每个“c1-c8烷基”、环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被1至3个r9取代；
28、每个r1和每个r2独立地选自h、c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基；或者每对r1和r2与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；其中每个r1、r2和r1/r2环基团独立地任选被1至4个r9取代；
29、n3是选自0至6的整数；
30、x1不存在；或x1和r8与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或者x1和r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；3至6元环烷基和4至8元杂环烷基中的每一个任选地被1至3个r9取代；
31、x2包含一个或多个独立地选自由-o-、-s-、-nh-、c1-c8亚烷基、c3-c6亚环烷基、亚芳基和亚杂芳基组成的组的基团；其中，x2中连接到l的端基是o或s；c1-c8亚烷基、c3-c6亚环烷基、亚芳基和亚杂芳基中的每一个独立地任选被1至3个r9取代；
32、r4、r5、r6、r7和r8在每次出现时独立地选自h和由卤素、羟基、c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基中的每一个独立地任选地被1至4个r9取代；或
33、r4和r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或r4和r7与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或r6和r7与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或r7和r8与它们所连接的原子一起形成氧代、3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；其中3至6元环烷基和4至8元杂环烷基中的每一个独立地任选被1至4个r9取代；r4、r5、r6、r7和r8中的其余部分在每次出现时独立地选自h和由卤素、羟基、c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂环基独立地任选地被1至4个r9取代；
34、r9每次出现时独立地选自由卤素、氧代、羟基、氰基、c1-c8烷基、c3-c6环烷基、c1-c8烷氧基、芳基和杂芳基组成的组；或者两个r9基团当连接到相邻的碳上时与它们所连接的碳一起形成稠合的c3-c6环烷基；或者两个r9基团当连接到相同的碳上时与它们所连接的碳一起形成螺合的c3-c6环烷基；其中c1-c8烷基、c3-c6环烷基、c1-c8烷氧基、芳基、杂芳基、稠合c3-c6环烷基和螺合c3-c6环烷基中的每一个任选独立地被1-3个氟或羟基和c1-c3烷基取代；
35、n1和n2各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数，条件是n1+n2是2、3或4；和
36、n是选自0和1的整数；
37、t是靶向或结合配体；
38、l是可释放的连接子；
39、m是选自1至10的整数或分数。
40、实施方式b：在本技术的一些实施例中，式iii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n1和n2是独立选自0、1和2的整数，并且条件是n1+n2≥2；所有其他变量如方面3中所定义。
41、方面3-a：在本技术的一些实施例中，所提供的配体药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物根据式(iiia)：
42、
43、其中：y、z、r1、r2、r3、每个r4(独立地)、每个r6(独立地)、r5、r7、r8、x1、x2、l、t、m和n如方面3中的式(iii)所定义；n1和n2a各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数，条件是n1+n2a为2、3或4。在一些实施方式中，y、z、r1、r2、r3、每个r4(独立地)、r5、每个r6(独立地)，r7、x2、l、t、m和n如方面3中的式(iii)所定义；并且其中x1不存在；或者x1和r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基，条件是r4和r5也不形成环，其中3至6元环烷基和4至8元杂环烷基任选被1至3个r9取代；r8选自h和由卤素、羟基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基中的每一个独立地任选被1至4个r9取代；n1和n2a各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数，条件是n1+n2a为2、3或4。在一些实施方式中，r1和r2各自为氢。
44、方面3-b：在本技术的一些实施方式中，所提供的配体药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是根据式(iiib)：
45、
46、其中：y、z、r1、r2、r3、x2、l、t、m和n如方面3-a中的式(iiia)及其任何实施方式所定义；r4、r5、r6、r7和r8在每次出现时独立地选自h和由卤素、羟基、c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基中的每一个独立地任选地被1至4个r9取代；x1不存在；n1和n2a各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数，条件是n1+n2a为2、3或4。在一些实施方式中，r1和r2各自为氢，为
47、在本技术的一些实施方式中，所提供的式(i)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)中任一种的配体药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括如方面1、实施方式a、方面2、方面2-a、方面3、方面3-a和实施方式b中所定义，其中：
48、式i、ii和iii中的和式iia和iiia中的是从以下结构中选择的结构：
49、
50、在一些实施方式中，式(i)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)中任一种的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括如方面1、实施方式a、方面2、方面2-a、方面3、方面3-a和实施方式b中所定义的，其中
51、式i、ii和iii中的和式iia和iiia中的选自以下结构：
52、
53、在一些实施方式中，式(i)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)中任一种的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括如方面1、实施方式a、方面2、方面2-a、方面3、方面3-a和实施方式b中所定义的，其中
54、式i、ii和iii中的和式iia和iiia中的选自以下结构：
55、
56、在一些实施方式中，式(i)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)中任一种的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括如方面1、实施方式a、方面2、方面2-a、方面3、方面3-a和实施方式b中所定义的，其中
57、式i、ii和iii中的和式iia和iiia中的选自以下结构：
58、
59、在一些实施方式中，式(i)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)中任一种的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括如方面1、实施方式a、方面2、方面2-a、方面3、方面3-a和实施方式b中所定义的，其中
60、式i、ii和iii中的和式iia和iiia中的选自以下结构：
61、在本技术的另一个优选实施方式中，在根据本技术的配体药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，包括式(i)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)和(iiib)中的任一种及其任何实施方式，包括如方面1、实施方式a、方面2、方面2-a、方面3、方面3-a和实施方式b中所定义的，连接子单元l是-l1-l2-l3-l4-，其中
62、l1选自包括以下的组：-ch2-c(o)-nr10-w-c(o)-、-c(o)-w-c(o)-、和-w-，其中w和w1独立地选自包括以下的基团的组：c1-c8亚烷基、-(c1-c8亚烷基)-环亚烷基、亚芳基、亚杂芳基和直链亚杂烷基，其中所述直链杂亚烷基包含1至8个碳原子和1至3杂原子，所述杂原子选自n、o、s、so和so2，其中所述-(c1-c8亚烷基)-环烷基-、直链亚杂烷基、亚芳基和亚杂芳基中的每一个独立地任选进一步被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基组成的组中的取代基取代；其中上述提供的l1基团中的每一个的左侧连接到t；
63、l2选自由以下基团组成的组：-nr11(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr11(ch2ch2o)p1ch2ch2-、-nr11(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-和化学键，其中p1在每次出现时为选自1至20的整数；l2优选为化学键；其中上述提供的l2基团中的每一个的左侧连接到l1；
64、l3为由2至7个氨基酸组成的肽残基，其中所述氨基酸任选地进一步被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基组成的组中的取代基取代；其中，上述提供的l3基团中的每一个的左侧连接到l2；
65、l4选自由以下的基团组成的组：-nr12(cr13r14)t-、-c(o)nr12-、-c(o)nr12(ch)t-、和化学键，其中t在每次出现时为选自l至6的整数；l4优选为-nr12(cr13r14)t；其中上述提供的每个l4基团中的每一个的左侧连接到l3的右侧，并且l4基团中的每一个的右侧连接到x2；
66、r10、r11和r12各自独立地选自h、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；
67、r13和r14各自独立地选自h、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；和
68、r15选自-ch2ch2so2ch3和-ch2ch2n(ch3)2。
69、在本技术的另一个优选实施方式中，包括式(i)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)和(iiib)中的任一种及其任何实施方式，包括如方面1、实施方式a、方面2、方面2-a、方面3、方面3-a和实施方式b中所定义的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述连接单元l1选自由以下的基团组成的组：-ch2-c(o)-nr10-(ch2)s3-c(o)-(其中该基团的左侧连接到t)、-c(o)-(ch2)s4-c(o)-(其中该基团的左侧连接到t)和-c6h4-，其中s1是选自2至8的整数；s2是选自1至3的整数；s3是选自1至8的整数；s4是选自1至8的整数；其中s1是5是优选的；
70、l2选自由以下的基团组成的组：-nr11(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr11(ch2ch2o)p1ch2ch2-、-nr11(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-和化学键；其中p1在每次出现时为选自6至12的整数；l2优选为化学键；其中，上述提供的l2基团中的每一个的左侧连接到l1；
71、l3为由2至7个氨基酸组成的肽残基。其中所述氨基酸选自苯丙氨酸(f)、甘氨酸(g)、缬氨酸(v)、赖氨酸(k)、瓜氨酸、丝氨酸(s)、谷氨酸(e)和天冬氨酸(n)；优选为由1个、2个或更多个苯丙氨酸和甘氨酸组成的肽残基；更优选为由4个氨基酸组成的肽残基；最优选的为由ggfg组成的肽残基；其中上述提供的l3基团中的每一个的左侧连接到l2；
72、l4为-nr12(cr13r14)t-，r12为h或烷基，r13和r14各自独立地选自h和烷基，t为1或2；l4任选地为-nr12cr13r14-；或l4优选为-nhch2-；其中上述提供的l4基团中的每一个的左侧连接到l3的右侧；并且l4基团中的每一个的右侧连接到x2；
73、r10、r11和r12各自独立地由选自h、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基组成的组；和r13和r14各自独立地选自由h、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基组成的组。
74、方面4：在本技术的一些实施方式中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地作为互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，其中所述化合物为式(iv)：
75、
76、其中：y、z、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、l2、l3、l4、w、n1、n2、t和m如式(iii)及其任何实施方式中所定义，包括如实施方式b中所定义的，并且n3为选自0至6的整数。
77、方面4-a：在本技术的一些实施方式中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地作为其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，其中所述化合物具有式(iva)：
78、
79、其中：y、z、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、l2、l3、l4、w、n1、n2a、t和m如式(iiia)及其任何实施方式中所定义，n3为选自0至6的整数。
80、在本技术的一些实施方式中，所提供的式(iv)或(iva)的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
81、式(iv)中的和式(iva)中的是从以下结构中选择的结构：
82、在一些实施方式中，式(iv)或(iva)中任一种的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
83、式(iv)中的和(iva)中的选自以下结构：
84、
85、在一些实施方式中，式(iv)或(iva)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
86、式(iv)中的和式(iva)中的选自以下结构：
87、
88、在一些实施方式中，式(iv)或(iva)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
89、式(iv)中的和式(iva)中的选自以下结构：
90、
91、在一些实施方式中，式(iv)或(iva)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
92、式(iv)中的和式(iva)中的选自以下结构：
93、
94、在一些实施方式中，所述配体-药物缀合物包括但不限于：
95、
96、
97、
98、
99、
100、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
101、其中t和m如式(iii)或(iiia)及其任何实施方式中所定义，包括如实施方式b中所定义；其中t的进一步实施方式在下面提供。
102、在本技术的一些实施方式中，提供了配体药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
103、t是与抗原结合的靶向抗体或配体；其中所述抗体选自嵌合抗体、人源化抗体和人源抗体；任选地，其中t是单克隆抗体。
104、在本技术的一些实施方式中，提供了配体药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
105、t选自抗her2(erbb2)抗体、抗egfr抗体、抗b7h3抗体、抗c-met抗体、抗her3(erbb3)抗体、抗her4(erbb4)抗体，抗cd20抗体、抗cd22抗体、抗cd30抗体、抗cd33抗体、抗cd44抗体、抗cd56抗体、抗cd70抗体、抗cd73抗体、抗cd105抗体、抗cea抗体、抗a33抗体，抗cripto抗体、抗epha2抗体、抗g250抗体、抗mici抗体、抗lewis y抗体、抗vegfr抗体、抗gpnmb抗体、抗整合素抗体、抗psma抗体、抗细胞粘合素(tenascin)-c抗体、抗slc44a4抗体或抗间皮素(mesothelin)抗体、以及抗ror1抗体或与抗原结合的片段。
106、在本技术的一些实施方式中，提供了配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：t选自曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、依诺妥珠单抗(enoblituzumab)、依玛妥珠单抗(emibetuzumab)、伊妥珠单抗(inotuzumab)、匹纳妥珠单抗(pinatuzumab)、本妥昔单抗(brentuximab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、比伐珠单抗(bivatuzumab)、洛沃妥珠单抗(lorvotuzumab)、cbr96和格巴妥木单抗(glembatumumab)或与抗原结合的片段。
107、在一些实施例中，所述配体-药物缀合物包括但不限于：
108、
109、
110、
111、
112、
113、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
114、其中m如式(iii)或(iiia)及其任何实施方式中定义，包括如实施例方式中定义。
115、方面5：在本技术的一些其他实施方式中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地作为互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，其中该化合物为其式(v)：
116、
117、其中：y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、n1和n2如式(iii)及其任何实施方式所定义，包括如实施方式b所定义，和
118、l2选自-nr11(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr11(ch2ch2o)p1ch2ch2-、-nr11(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-和化学键，其中p1是选自1至20的整数；l2优选为化学键；其中，上述提供的l2基团中的每一个的左侧连接到l1；
119、l3是由2至7个氨基酸组成的肽残基，其中所述氨基酸任选地进一步被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基组成的组中的取代基取代；其中，上述提供的l3基团中的每一个的左侧连接到l2；
120、l4选自由以下的基团组成的组：-nr12(cr13r14)t-、-c(o)nr12-、-c(o)nr12(ch)t-、和化学键，其中t是选自l至6的整数；l4优选为-nr12(cr13r14)t-；其中，上述提供的l4基团中的每一个的左侧连接到l3的右侧，并且l4基团中的每一个的右侧连接到x2；
121、r11和r12各自独立地选自由h、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基组成的组；
122、r13和r14各自独立地选自由h、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基组成的组；和
123、r15选自-ch2ch2so2ch3和-ch2ch2n(ch3)2；
124、w选自由以下基团组成的组：c1-c8亚烷基、-(c1-c8亚烷基)-环亚烷基、亚芳基、亚杂芳基和直链亚杂烷基，其中所述直链亚杂烷基包含1至8个碳原子和1至3个杂原子，所述杂原子选自n、o、s、so和so2，其中所述-(c1-c8亚烷基)-环烷基-、直链亚杂烷基、亚芳基和亚杂芳基中的每一个独立地任选进一步被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基组成的组中的取代基取代；和
125、n3选自0至6的整数。在一些实施方式中，
126、l2选自-nr11(ch2ch2o)p1ch2ch2c(o)-、-nr11(ch2ch2o)p1ch2ch2-、-nr11(ch2ch2o)p1ch2c(o)-、-s(ch2)p1c(o)-和化学键；其中，p1在每次出现时选自6至12的整数；l2优选为化学键；其中，上述提供的每个l2基团的左侧连接到l1；
127、l3为由2至7个氨基酸组成的肽残基。其中所述氨基酸选自苯丙氨酸(f)、甘氨酸(g)、缬氨酸(v)、赖氨酸(k)、瓜氨酸、丝氨酸(s)、谷氨酸(e)、天冬氨酸(n)；优选为由1个、2个或更多个苯丙氨酸和甘氨酸组成的肽残基；更优选为由4个氨基酸组成的肽残基；最优选的为由ggfg组成的肽残基；其中，上述提供的l3基团中的每一个的左侧连接到l2；
128、l4为-nr12(cr13r14)t-，r12为h或烷基，r13和r14各自独立地选自h和烷基，t为1或2；l4任选地为-nr12cr13r14-；或l4优选为-nhch2-；其中上述提供的l4基团中的每一个的左侧连接到l3的右侧，并且l4基团中的每一个的右侧连接到x2；
129、r11和r12各自独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基组成的组；和r13和r14各自独立地选自由氢、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基组成的组。
130、在方面5-a：在本技术的一些其他实施方式中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地作为互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，其中该化合物为其式(va)：
131、
132、其中：y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、n1和n2a如式(iiia)及其任何实施方式中所定义，l2、l3、l4、w和n3如方面5中式(v)及其实施方式所定义。
133、在本技术的一些实施方式中，所提供的式(v)或(va)的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
134、式(v)中的和式(va)中的是从以下结构中选择的结构：
135、
136、在一些实施方式中，式(v)或(va)中任一种的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
137、式(v)中的和(va)中的选自以下结构：
138、
139、在一些实施方式中，式(v)或(va)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
140、式(v)中的和(va)中的选自以下结构：
141、
142、在一些实施方式中，式(v)或(va)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
143、式(v)中的和(va)中的选自以下结构，
144、
145、在一些实施方式中，式(v)或(va)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
146、式(v)中的和(va)中的选自以下结构
147、
148、在一些实施例中，所述化合物包括但不限于：
149、
150、
151、
152、
153、
154、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
155、方面6：在本技术的一些实施方式中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地作为互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其组合，其中式(vi)的化合物：
156、
157、其中：
158、y和z独立地选自h和和由以下基团组成的组：卤素、羟基、氰基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、(c1-c8烷氧基)-c1-c8烷基、氨基、(c1-c8烷基)nhc(o)o-、(c3-c6环烷基)nhc(o)o-、(c1-c6烷基)nh-、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、(c1-c8烷基)c(o)o-和(c1-c8烷基)c(o)nh-；或y和z与它们所连接的原子一起形成包含1至3个独立地选自n、o、s、s(o)和s(o)2的杂原子的5至8元杂环烷基或5至8元杂芳基；其中氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、5至8元杂环烷基、5至8元杂芳基和每个“c1-c8烷基”独立地任选被1-3个r9取代；
159、每个r1和每个r2独立地选自h、c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基、杂芳基；或者每对r1和r2与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；其中每个r1、r2和r1/r2环基团独立地任选被1至4个r9取代；
160、n3是选自0至6的整数；
161、r3选自h和由以下基团组成的组：卤素、羟基、氰基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、(c1-c8烷氧基)-c1-c8烷基、氨基、(c1-c8烷基)氨基、(c1-c8烷基)nhc(o)o-、(c3-c6环烷基)nhc(o)o-、(c1-c8烷基)c(o)o-、(c1-c8烷基)c(o)nh-、芳基、杂芳基和硝基；其中每个“c1-c8烷基”、环烷基、芳基和杂芳基独立地任选被1至3个r9取代；
162、x1不存在；或x1和r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或者x1和r8与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；3至6元环烷基和4至8元杂环烷基中的每一个任选地被1至3个r9取代；
163、x2包含一个或多个独立地选自由-o-、-s-、-nh-、c1-c8亚烷基、c3-c6亚环烷基、亚芳基和亚杂芳基组成的组的基团；其中，x2中连接到–x2-h中h的端基是o或s；c1-c8亚烷基、c3-c6亚环烷基、亚芳基和亚杂芳基中的每一个独立地任选被1至3个r9取代；
164、r4、r5、r6、r7和r8在每次出现时独立地选自h和由卤素、羟基、c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基中的每一个独立地任选地被1至4个r9取代；或
165、r4和r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或r4和r7与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或r6和r7与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；或r7和r8与它们所连接的原子一起形成氧代、3至6元环烷基或4至8元杂环烷基；其中所述3至6元环烷基和4至8元杂环烷基中的每一个独立地任选被1至4个r9取代；并且其余的r4、r5、r6、r7和r8在每次出现时独立地选自h和由卤素、羟基、c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中c1-c8烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂环基独立地任选地被1至4个r9取代；
166、r9在每次出现时独立地选自由卤素、氧代、羟基、氰基、c1-c8烷基、c3-c6环烷基、c1-c8烷氧基、芳基和杂芳基组成的组；或两个r9基团当连接到相邻的碳上时与它们连接的碳一起形成稠合的c3-c6环烷基；或两个r9基团当连接到相同的碳上时与它们连接的碳一起形成螺合c3-c6环烷基；其中，c1-c8烷基、c3-c6环烷基、c1-c8烷氧基、芳基、杂芳基、稠合的c3-c6环烷基和螺合的c3-c6环烷基中的每一个任选独立地被1-3个氟或羟基和c1-c3烷基取代；
167、n1和n2各自独立地选自0、1、2、3和4的整数，条件是n1+n2是2、3或4；和n是选自0和1的整数。
168、实施方式c：在本技术的一些实施方式中，式vi化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n1和n2是独立选自0、1和2的整数，并且条件是n1+n2≥2；所有其他变量如方面6中所定义。
169、方面6-a：在本技术的一些实施方式中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地作为互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其组合，其中式(via)化合物：
170、
171、其中：y、z、r1、r2、r3、每个r4(独立地)、每个r6(独立地)、r5、r7、r8、x1和x2如方面6中的式(vi)所定义；n3是选自0至6的整数；n1和n2a各自独立为选自0、1、2、3和4的整数，条件是n1+n2a为2、3或4。在一些实施方式中，y、z、r1、r2、r3、每个r4(独立地)、r5、每个r6(独立地)、r7和x2如方面6中的式(vi)所定义；并且其中x1不存在；或者x1和r5与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基或4至8元杂环烷基，条件是r4和r5也不形成环，其中3至6元环烷基和4至8元杂环烷基任选被1至3个r9取代；r8选自h和由卤素、羟基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中c1-c6烷基、c3-c6环烷基、芳基和杂芳基中的每一个独立地任选被1至4个r9取代；n3是选自0至6的整数；n1和n2a各自独立地为选自0、1、2、3和4的整数，条件是n1+n2a为2、3或4。在一些实施方式中，r1和r2各自为氢。
172、方面7：在本技术的一些实施例中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地作为互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，是其式(ⅶ)的化合物：
173、
174、其中：y、z、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、n1和n2如式(vi)中所定义，包括如实施方式c中所定义。
175、方面7-a：在本技术的一些实施方式中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地作为互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，是其式(ⅶa)的化合物：
176、
177、其中：y、z、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、n1和nn2a如式(via)中所定义。
178、在一些实施方式中，以下化合物被排除在式(vi)、(via)、(vii)和(viia)化合物之外：
179、
180、在本技术的一些实施方式中，式ii、iia、iii、iiia、iv、iva、v、va、vi、via、vii和ⅶa中任一种的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
181、y和z独立地选自h、卤素、c1-c8烷基和c1-c8烷氧基；
182、r3选自h、卤素、c1-c8烷基和c1-c8烷氧基；
183、x1不存在；
184、x2是-o-；
185、r4、r5、r6、r7和r8在每次出现时独立地选自h、卤素和c1-c8烷基；
186、n1和n2a各自独立地为选自0、1、2和3的整数；条件是n1+n2a为2、3或4。
187、在本技术的一些实施方式中，提供了式(vi)、(via)、(vii)和(ⅶa)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及其任何实施方式，包括实施方式c，其中：
188、式(vi)和(vii)中的和式(via)和(ⅶa)中的是从以下结构中选择的结构，
189、
190、在本技术的一些实施方式中，提供了式(vi)、(via)、(vii)和(ⅶa)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及其任何实施方式，包括实施方式c，其中：
191、式(vi)和(vii)中的和式(via)和(ⅶa)中的选自以下结构：
192、
193、在本技术的一些实施方式中，提供了式(vi)、(via)、(vii)和(ⅶa)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及其任何实施方式，包括实施方式c，其中：
194、式(vi)和(vii)中的和式(via)和(ⅶa)中的选自以下结构：
195、
196、在本技术的一些实施方式中，提供了式(vi)、(via)、(vii)和(ⅶa)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及其任何实施方式，包括实施方式c，其中：
197、式(vi)和(vii)中的和式(via)和(ⅶa)中的选自以下结构：
198、
199、在本技术的一些实施方式中，提供了式(vi)、(via)、(vii)和(ⅶa)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及其任何实施方式，包括实施方式c，其中：
200、式(vi)和(vii)中的和式(via)和(ⅶa)中的选自以下结构：
201、
202、在一些实施方式中，提供了式(vi)、(via)、(vii)和(ⅶa)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及其任何实施方式，包括实施方式c，选自：
203、
204、
205、
206、
207、或互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物。
208、在另一个实施方式中，细胞-表面结合分子t可以是目前已知的任何类型，或者成为已知的细胞结合配体，例如肽和非肽。通常，细胞-结合分子t是抗体；单链抗体；与所述靶细胞结合的抗体片段；单克隆抗体；单链单克隆抗体；或结合靶细胞的单克隆抗体片段；嵌合抗体；与所述靶细胞结合的嵌合抗体片段；结构域抗体；与所述靶细胞结合的结构域抗体片段；模拟抗体的adnectins，darpins；淋巴因子；荷尔蒙；维生素；生长因子；集落刺激因子；或营养运输分子(转铁蛋白)、结合肽、蛋白质、抗体，或附着在白蛋白上的小分子、聚合物、树枝状大分子、脂质体、纳米颗粒、囊泡、(病毒)衣壳。优选地，所述结合分子t是单克隆抗体。
209、本技术还提供了式(i)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)和(iiib)的化合物及其任何实施方式，包括如方面1、实施方式a、方面2、方面2-a、方面3、方面3-a和实施方式b中所定义的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物是互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物。
210、本技术的另一个方面提供了一种制备式(i)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)和(iiib)的配体-药物缀合物及其任何实施方式的方法，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物。
211、本技术的另一个方面进一步涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的1)本技术的配体-药物缀合物或化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，和2)一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
212、本技术的另一个方面还涉及1)本技术的配体-药物缀合物或化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物的用途，或2)包含与根据本技术相同药物的所述药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途，优选地，所述肿瘤是与her2、her3或egfr表达相关的癌症。
213、本技术的另一个方面还涉及1)配体-药物缀合物或化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物的用途，或2)包含根据本技术的相同药物的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，优选地，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌症、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食管癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病)、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌和淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或复发性间变性大细胞淋巴瘤)。
214、活性化合物可以配制成适于通过适当途径给药的形式，并且活性化合物可以预先以单位剂量的形式，或者以患者可以通过单剂量自行给药的形式。本技术的化合物或组合物的单位剂量的形式可以是片剂、胶囊剂、扁囊药剂、瓶装部分、粉末、颗粒剂、含片(锭剂)、栓剂、再生粉末或液体制剂。
215、本技术的治疗方法中的化合物或组合物的剂量通常会根据疾病的严重程度、患者的体重和化合物的相对疗效而变化。然而，作为一般指南，合适的单位剂量可以是0.1至1000mg。
216、除了活性化合物外，本技术的药物组合物还可以包含一种或多种助剂，包括过滤器(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂、赋形剂等。根据给药方式，组合物可以包含0.1至99wt％的活性化合物。
217、含有活性成分的药物组合物可以是适合口服给药的形式，例如片剂、锭剂、含片、水性或油性悬浮液、分散性粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。口服组合物可以根据本领域用于制备药物组合物的任何已知方法制备。这种组合物可以包括粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂或药学上可接受的润湿剂等。这种组合物还可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的组分，以提供令人愉悦和可口的药物制剂。
218、水性悬浮液包括与赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂适合于水性悬浮液的制备。水性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或者多种调味剂和一种或者多种甜味剂。
219、油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油中来配制。油悬浮液可以包括增稠剂。可以添加上述甜味剂和调味剂以提供可口的制剂。
220、本技术的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。
221、药物组合物可以是无菌可注射水溶液的形式。可使用的可接受的载体或溶剂是水、林格氏液或等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是无菌注射水包油微乳液，其中活性成分溶解在油相中。例如，将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中，并进行处理以形成微乳液。可注射的溶液或微乳液可以通过局部静脉团注(bolus injection)被引入患者的血液中。或者，溶液和微乳液优选以维持本技术化合物的恒定循环浓度的方式给药。为了保持这种恒定浓度，可以使用连续的静脉输送装置。deltec cadd-plustm5400静脉注射泵就是这种装置的一个例子。
222、药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。根据已知技术，可以用合适的分散剂或润湿剂和如上所述悬浮剂配制这种悬浮液。无菌注射制剂也可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或悬浮液。此外，无菌固定油可以很容易地用作溶剂或悬浮介质。
223、本技术的化合物可以以用于直肠给药的栓剂的形式给药。这些药物组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠中为液体，从而在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油，各种分子量的聚乙二醇及其脂肪酸酯的混合物。
224、本领域技术人员众所周知，药物的剂量取决于多种因素，包括但不限于以下因素：特定化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的总体健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合等。此外，可以根据传统的治疗方案来验证最佳治疗，例如治疗模式、式(i)的化合物的日剂量或其药学上可接受的盐的类型。
1.配体-药物缀合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物缀合物包含式(iia)的结构：
2.根据权利要求1所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
3.根据权利要求1或2所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，其为式(iiia)的配体-药物缀合物或者其药学上可以接受的盐或者溶剂化物：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
5.根据权利要求3至4中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m是选自2至8的整数或分数；任选地，m是选自3至8的整数或分数。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l是-l1-l2-l3-l4-，并且任选地其中l1连接到所述配体，并且l4连接到x2并且x2是-o-；和
7.根据权利要求3至6中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l为-l1-l2-l3-l4-，
8.根据权利要求3至6中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l是-l1-l2-l3-l4-，
9.根据权利要求1至8中任一项所述的配体-药物缀合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，选自：
10.根据权利要求3至9中任一项所述的配体-药物缀合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述配体-药物缀合物是根据式(iiia)的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物：
11.根据权利要求3至10中任一项所述的配体-药物缀合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，选自：
12.式(va)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，其选自以下结构：
14.式(viia)的化合物或其药学上可接受的盐或任选地作为其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、对映异构体或其混合物：
15.根据权利要求14所述的化合物，其中：
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中，其选自以下结构：
17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或根据权利要求14至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给有需要的对象施用根据权利要求1至11中任一项所述的配体-药物缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或根据权利要求14至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或根据权利要求17的药物组合物；可选地其中所述癌症是肿瘤；任选地，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食管癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、直肠癌、结直肠癌癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病)、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌和淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和复发性间变性大细胞淋巴瘤)。
