背景技术：
1、自闭症谱系障碍（asd）代表了以一系列行为、言语和社交缺陷为特征的一组神经发育障碍。最近的报告表明，在美国诊断率已增加到每44名儿童中的1名（2.3%），突显了asd是一种患病率越来越高的障碍。自闭症的确切病因尚不清楚，但被认为是多因素的。
2、人类肠道微生物群已成为包括神经系统病症例如asd在内的一系列疾病的重要因素。从机制上讲，微生物如何参与asd有多种假设，包括母体免疫激活模型、神经递质例如血清素或gaba的产生、迷走神经信号传导的调节以及诸如4-乙基苯基硫酸盐或短链脂肪酸的分子的产生。然而，目前尚不清楚这些机制中哪一种（如果有的话）驱动asd的发生。因此，需要用于诊断和/或治疗asd的改进的方法和组合物。
技术实现思路
1、在一些实施方式中，本发明的方面涉及用于在受试者中鉴定与自闭症谱系障碍（asd）相关的一种或多种分子和/或微生物特点的系统和方法。在一些实施方式中，本发明的方面涉及用于在受试者中治疗asd和/或asd合并症的一种或多种症状或降低所述受试者发生asd的风险的方法和组合物。
2、剖测患有asd的个体的肠道微生物组的研究的系统荟萃分析表明，在某些方面，患有asd的个体的肠道微生物组所代表的通常丰度有差异的代谢途径与共同的前体分子分支酸有关。
3、因此，在一些实施方式中，用于治疗asd的方法和组合物包括调节分支酸相关途径（例如分支酸代谢途径）内的分子。在一些实施方式中，治疗具有asd和/或asd合并症的一种或多种症状的受试者的方法包括调节所述受试者中的分支酸水平。在一些实施方式中，治疗具有asd和/或asd合并症的一种或多种症状的受试者的方法包括调节所述受试者中分支酸代谢途径中的一种或多种分子的水平。在一些实施方式中，治疗具有asd和/或asd合并症的一种或多种症状的受试者的方法包括调节分支酸代谢途径中的一种或多种酶或代谢物（例如表1或表2中列出的分子的非限制性实例中的一者或多者）的活性或水平。在一些实施方式中，调节包括提高酶的水平和/或活性（例如施用激动剂）。在一些实施方式中，调节包括降低酶的水平和/或活性（例如施用拮抗剂）。在一些实施方式中，调节分支酸变位酶。在一些实施方式中，调节（例如抑制）分支酸裂解酶。在一些实施方式中，调节（例如抑制）异分支酸合酶。在一些实施方式中，调节（例如抑制）氨基脱氧分支酸合酶（也被称为paba合酶）。在一些实施方式中，调节邻氨基苯甲酸合酶。
4、在一些实施方式中，将调节剂（例如分支酸代谢途径中的一种或多种酶或其他分子的激动剂或拮抗剂）施用到具有asd和/或asd合并症的一种或多种症状的受试者或具有发生自闭症风险的受试者。
5、在一些实施方式中，调节受试者的肠道中（例如受试者的微生物群内）分支酸或分支酸相关途径（例如分支酸代谢途径）中的一种或多种分子的水平。在一些实施方式中，调节受试者的血液或组织（例如脑、结肠和/或小肠）中分支酸或分支酸相关途径（例如分支酸代谢途径）中的一种或多种分子的水平。
6、在一些实施方式中，分支酸或分支酸相关途径（例如分支酸代谢途径）中的一种或多种分子的水平通过施用调节分支酸代谢途径中（例如所述受试者肠道中的微生物内或所述受试者的血液或组织内）的一种或多种酶的表达和/或活性的组合物来调节。在一些实施方式中，所述组合物包含分支酸代谢途径中的一种或多种酶的一种或多种激动剂和/或拮抗剂。
7、在一些实施方式中，分支酸或分支酸相关途径（例如分支酸代谢途径）中的一种或多种分子的水平通过施用调节所述受试者的肠道内微生物体的水平的组合物来调节。在某些实施方式中，所述微生物体产生分支酸和/或一种或多种分支酸代谢物。在一些实施方式中，所述组合物是微生物组合物。在一些实施方式中，所述组合物包含一种或多种可以调节受试者肠道中不同微生物体的相对量的抗生素、益生菌和/或益生元。
8、在一些实施方式中，用于在具有asd和/或asd合并症的一种或多种症状或具有发生asd的风险的受试者中辅助诊断asd的方法和组合物包括确定从所述受试者获得的样品中分支酸和/或分支酸代谢途径中的一种或多种分子的水平。在一些实施方式中，例如在来自被诊断为患有asd的受试者的数据分析的基础上，如果一种或多种此类分子的水平与asd在统计上相关，则受试者被鉴定为患有asd或具有asd的风险。
9、在一些实施方式中，样品是粪便样品。在一些实施方式中，样品是血清样品。在一些实施方式中，样品是唾液、颊、鼻、尿液、脑脊液或胃肠样品（例如拭子或活检）。
10、在一些实施方式中，受试者是人。在一些实施方式中，受试者是儿童。在一些实施方式中，受试者是成年人。在一些实施方式中，受试者具有发生asd和/或一种或多种asd合并症的风险。在一些实施方式中，受试者被诊断为具有asd和/或一种或多种asd合并症的一种或多种体征或症状。
11、当结合附图考虑时，本发明的其他优点和新颖特征将从下面本发明的各种非限制性实施方式的详细描述中变得显而易见。在本说明书和通过引用并入的文件包括冲突和/或不一致的公开内容的情况下，应以本说明书为准。
1.一种辅助诊断具有自闭症的一种或多种症状的受试者的方法，所述方法包括确定从所述受试者获得的样品中分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述分支酸代谢途径内的分子是分支酸的上游或下游代谢物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述分支酸的下游代谢物是色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或其代谢物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述分支酸的下游代谢物是色氨酸的下游代谢物，其中所述色氨酸的下游代谢物是血清素、褪黑素、犬尿氨酸和/或吲哚。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述分支酸的下游代谢物是叶酸或其衍生物。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述分支酸的下游代谢物是铁载体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述铁载体是肠杆菌素。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述分支酸的下游代谢物是泛醇或甲萘酚。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述样品是粪便样品。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述样品是胃肠道样品。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述胃肠道样品是胃吸出物、活检、肠液、内窥镜刷和/或激光捕获显微切割样品。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述样品是唾液、颊、鼻、尿液、血清或脑脊液样品。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中确定分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括扩增和/或测序所述样品中存在的一个或多个核酸的一个或多个部分。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述一个或多个核酸的一个或多个部分包括所述样品中存在的16s核糖体rna的一个或多个区域。
15.根据权利要求13所述的方法，其中扩增和/或测序所述样品的一个或多个核酸的一个或多个部分包括对至少一部分所述样品进行定量pcr。
16.根据权利要求13所述的方法，其中扩增和/或测序所述样品的一个或多个核酸的一个或多个部分包括对至少一部分所述样品进行鸟枪宏基因组测序。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中确定分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括使用hplc、lc-ms、gc-ms和/或maldi-tof。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其还包括如果分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平高于或低于阈值，则确定所述受试者患有asd或具有发生asd的风险。
19.根据权利要求18所述的方法，其还包括调节所述受试者中分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平，以缓解asd和/或asd合并症的一种或多种症状或降低发生asd的风险。
20.根据权利要求19所述的方法，其中调节分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括向所述受试者施用包含分支酸、分支酸和/或其任一者的盐或酯的组合物。
21.根据权利要求19-20中任一项所述的方法，其中调节分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括向所述受试者施用包含分支酸前药的组合物。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中调节分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括向所述受试者施用包含分支酸代谢物的组合物。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的方法，其中调节分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括向所述受试者施用调节分支酸代谢途径中的一种或多种酶的表达和/或活性的组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物包含所述分支酸代谢途径中的一种或多种酶的激动剂、拮抗剂、激活剂和/或抑制剂。
25.根据权利要求23-24中任一项所述的方法，其中所述一种或多种酶包括分支酸裂解酶。
26.根据权利要求19-25中任一项所述的方法，其中调节分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括调节分支酸的水平。
27.根据权利要求19-26中任一项所述的方法，其中调节分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括调节所述分支酸代谢途径内的分子的水平。
28.一种治疗具有asd的一种或多种症状或具有发生asd的风险的受试者的方法，所述方法包括调节所述受试者中分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平。
29.根据权利要求28所述的方法，其中在所述受试者的肠道中调节所述水平。
30.根据权利要求28-29中任一项所述的方法，其中调节分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括向所述受试者施用包含分支酸、分支酸、分支酸前药和/或分支酸代谢物的组合物。
31.根据权利要求28-30中任一项所述的方法，其中调节分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括向所述受试者施用调节分支酸代谢途径中的一种或多种酶的表达和/或活性的组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种酶包括分支酸分支点酶。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述分支酸分支点酶包括分支酸裂解酶。
34.根据权利要求31-33中任一项所述的方法，其中所述组合物包含分支酸代谢途径中的一种或多种酶的激动剂、拮抗剂、激活剂和/或抑制剂。
35.根据权利要求28-34中任一项所述的方法，其中调节分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的水平包括向所述受试者施用一种组合物，所述组合物调节所述受试者的胃肠道中产生分支酸和/或分支酸代谢途径内的分子的微生物的量。
36.一种方法，其包括确定从受试者获得的样品中一种或多种微生物特点的丰度，以预测和/或诊断所述受试者的asd状态。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述一种或多种微生物特点包括八叠球菌（sarcina）细菌。
38.根据权利要求36-37中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物特点包括胃梭菌（clostridium ventriculi）。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其还包括如果所述一种或多种微生物特点高于阈值，则确定所述受试者患有asd或具有发生asd的风险。
40.根据权利要求39所述的方法，其还包括降低所述受试者中所述一种或多种微生物特点的丰度，以缓解asd和/或asd合并症的一种或多种症状或降低发生asd的风险。
41.根据权利要求36-40中任一项所述的方法，其中降低所述一种或多种微生物特点的丰度包括向所述受试者施用一种或多种抗生素和/或噬菌体疗法。
42.根据权利要求36-41中任一项所述的方法，其还包括如果所述一种或多种微生物特点的丰度低于阈值，则确定所述受试者患有asd或具有发生asd的风险。
43.根据权利要求42所述的方法，其还包括提高所述受试者中所述一种或多种微生物特点的丰度，以缓解asd和/或asd合并症的一种或多种症状或降低发生asd的风险。
44.根据权利要求43所述的方法，其中提高所述一种或多种微生物特点的丰度包括向所述受试者施用一种或多种益生元和/或益生菌。
45.一种辅助诊断具有自闭症的一种或多种症状的受试者的方法，所述方法包括从所述受试者获得的样品确定所述受试者胃肠道中的质子流入水平。
46.根据权利要求45所述的方法，其还包括如果所述质子流入水平高于阈值，则确定所述受试者患有asd或具有发生asd的风险。
47.根据权利要求46所述的方法，其还包括调节所述受试者的胃肠ph，以缓解asd和/或asd合并症的一种或多种症状或降低发生asd的风险。
48.一种鉴定患有asd的受试者的亚型的方法，所述方法包括确定从所述受试者获得的样品中粪便微生物组的组成或一种或多种微生物特点的存在。
49.一种方法，其包括确定从受试者获得的样品中的一种或多种微生物特点，并将所述一种或多种微生物特点用作关于治疗性干预的医学决策的生物标志物。
50.一种方法，其包括训练机器学习模型，以将微生物特点与受试者中asd的风险或风险水平和/或用于asd的治疗的候选资格或非候选资格相关联。
51.一种非暂态计算机可读存储介质，其上编码有可执行指令，所述可执行指令当被至少一个处理器执行时，导致所述至少一个处理器执行上述方法中的任一者或任何组合。
52.一种装置，其包含至少一个处理器和至少一个其上编码有可执行指令的非暂态计算机可读存储介质，所述可执行指令当被所述至少一个处理器执行时，导致所述至少一个处理器执行上述方法中的任一者或任何组合。
53.一种方法，其包括：
54.一种方法，其包括基于一种或多种微生物特点的不存在和/或低丰度施用一种或多种益生菌和/或益生元，以缓解自闭症合并症和表型。
55.一种方法，其包括基于一种或多种微生物特点的存在和/或过量来靶向一种或多种微生物特点，以在受试者中缓解asd和/或asd合并症的一种或多种症状或降低所述受试者发生asd的风险。
56.根据权利要求56所述的方法，其中靶向所述一种或多种微生物特点包括向所述受试者施用一种或多种抗生素和/或噬菌体疗法。
57.一种方法，其包括靶向与一种或多种微生物特点相关的一种或多种微生物分子，以在受试者中缓解asd和/或asd合并症的一种或多种症状。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述一种或多种分子包括一种或多种毒素。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述受试者具有asd的一种或多种体征或症状，或具有发生asd的风险。
