本公开涉及治疗坏死性凋亡和/或抑制和/或降解混合谱系激酶结构域样蛋白(mlkl)的双官能化磺酰胺化合物，以及其使用方法。
背景技术：
1、在许多疾病中，细胞死亡是通过细胞凋亡和/或坏死途径介导的。虽然人们对控制细胞凋亡的作用机制了解很多，但对坏死的控制却不太了解。理解关于细胞中坏死和凋亡的机制对于能够治疗病症如神经退行性疾病、中风、冠心病、肾病、肝病、aids和与aids相关的病症至关重要。
2、细胞死亡传统上基于形态学特性被分类为细胞凋亡或坏死(wyllie等人,《国际细胞学评论(int.rev.cytol.)》68:251,1980)。这两种细胞死亡模式最初也被认为分别通过调控(胱天蛋白酶依赖性)过程和非调控过程发生。然而，最近的研究表明，导致这两种表型的潜在细胞死亡机制要复杂得多，并且在某些情况下是相关的。此外，导致坏死的条件可以通过调控的胱天蛋白酶非依赖性过程或非调控的过程发生。
3、已经描述了一种具有类似坏死的形态学特征的调控的胱天蛋白酶非依赖性细胞死亡途径，称为坏死性凋亡(degterev等人,《自然化学与生物学(nat.chem.biol.)》1:112,2005)。这种细胞死亡模式可以通过各种刺激(例如，tnf-α和fas配体)和一系列细胞类型(例如，单核细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、上皮细胞和神经元)启动。在涉及过度细胞应激、快速能量损失和大量氧化物种产生的病理条件下，坏死性凋亡可能是细胞死亡的重要原因，并且在一些情况下作为主要的细胞死亡模式，其中高度能量依赖性细胞凋亡过程是无效的。
4、在wo2015/172203中，报道了在us2005/0085637中描述的特定化合物已被发现适于抑制坏死性凋亡。还在wo2016/127213中讨论了用于抑制坏死性凋亡的特别合适的化合物。
5、本文可以引用的所有公开、专利和专利申请特此通过引用整体并入。
6、已经包含在本说明书中的对文件、法令、材料、装置、制品等的任何讨论不应由于其在本技术的每项权利要求的优先权日期之前已存在而被视为承认这些事项中的任何或全部事项形成现有技术基础的一部分或者是与本公开相关的领域中的公知常识。
技术实现思路
1、如上文所讨论的，已经发现wo2016/127213、us2005/0085637和wo2015/172203中描述的某些化合物适于治疗坏死性凋亡相关的疾病。令人惊讶的是，本发明的发明人现在已经发现其它类型的化合物也适于治疗坏死性凋亡相关的疾病。进一步地，并且同样令人惊讶的是，本发明的发明人现在已经发现，降解混合谱系激酶结构域样蛋白(mlkl)的化合物也可以抑制坏死性凋亡。发明人还已经发现，本发明中所描述的化合物靶向和降解人mlkl。
2、一方面，提供了一种根据式(x)的化合物：
3、
4、其中：
5、e3l是e3连接酶结合部分，
6、l是将e3l与mlkli共价地连接的接头；并且
7、mlkli是式(i)的基团：
8、
9、其中
10、q1和q2选自n和nr1，其中当q1是n时，q2是nr1，并且当q2是n时，q1是nr1；
11、r1和r3独立地选自h和任选取代的c1-6烷基；
12、r2是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
13、x选自任选取代的c1-6烷基、任选取代的卤代c1-6烷基、任选取代的c2-6炔基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代环烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的c1-6烷基环烷基和任选取代的氨基；
14、y和z独立地选自h、r4、-or4和-nr4r5以及卤代；
15、其中y和z中的至少一者是h；
16、r4独立地选自任选取代的c1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的c1-6烷基芳基、任选取代的杂环基、c1-6烷基杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的c1-6烷基c3-10环烷基、任选取代的c3-10环烷基芳基、任选取代的c3-10环烷基杂环基、任选取代的c3-10环烷基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基-芳基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基c3-10环烷基和任选取代的3-6元非芳香族杂环基-3-10元杂环基；并且
17、r5是h或任选取代的c1-6烷基。
18、在一些实施例中，式(x)化合物作为式(xi)化合物提供：
19、
20、e3l是e3连接酶结合部分，
21、l是将e3l与mlkli共价地连接的接头；并且
22、q1和q2选自n和nr1，其中当q1是n时，q2是nr1，并且当q2是n时，q1是nr1；
23、r1和r3独立地选自h和任选取代的c1-6烷基；
24、r2是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
25、x选自任选取代的c1-6烷基、任选取代的卤代c1-6烷基、任选取代的c2-6炔基、任选取代的环烷基、任选取代的卤代环烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基、任选取代的c1-6烷基环烷基和任选取代的氨基；
26、y和z独立地选自h、r4、-or4和-nr4r5以及卤代；
27、其中y和z中的至少一者是h；
28、r4独立地选自任选取代的c1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的c1-6烷基芳基、任选取代的杂环基、c1-6烷基杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的c1-6烷基c3-10环烷基、任选取代的c3-10环烷基芳基、任选取代的c3-10环烷基杂环基、任选取代的c3-10环烷基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基-芳基、任选取代的3-6元非芳香族杂环基c3-10环烷基和任选取代的3-6元非芳香族杂环基-3-10元杂环基；并且
29、r5是h或任选取代的c1-6烷基。
30、在本文所描述的任何方面或实施例中，本发明的化合物可以以其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药的形式提供。
31、本发明人已经发现式(i)化合物是mlkl的选择性降解剂。在一些情况下，降解mlkl可能比抑制mlkl更优选，因为降解导致降解蛋白的功能丧失，而抑制作用仅在抑制剂与蛋白相互作用时持续。
32、在一些实施例中，本发明的化合物选自化合物1001-1014、1016-1037、1039-1053和1055-1060中的任一种。
33、在一些实施例中，本发明的化合物选自本文所描述的化合物1001-1014和1016-1036中的任一种，优选地选自化合物1001-1014、1016-1030、1032-1033和1036中的任一种，更优选地选自化合物1001、1005、1007、1013、1016、1019-1021和1023-1030中的任一种。
34、在一些实施例中，本发明的化合物包括本文所描述的化合物1-320中的任一种，优选地化合物9、14、21-22、24-25、34、39、41-43、53、62-63、66、68、71、84、88、90、92-93、101-102、108、113、115、123-124、127-128、139-140、143-144、146、150、152-158、160-166、169-171、175-176、181、188、190-191、194、196、198-199、202、208、222-223、229、233-235、238、242、245-246、248-249、251-253、256、259-260、262、264-266、271、273-279、281-286、288-299、301-312、314和316-320中的任一种的基团。
35、另一方面，提供了一种包括本发明的化合物的药物，以及本发明的化合物用于制备药物的用途。所述药物可以用于治疗坏死性凋亡；所述药物还可以用于降解mlkl。
36、另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物和任选地药学上可接受的赋形剂。
37、另一方面，提供了一种治疗坏死性凋亡的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物。
38、另一方面，提供了一种降解mlkl的方法，所述方法包括使细胞与本发明的化合物接触。
39、另一方面，提供了一种本发明的用于治疗坏死性凋亡和用于降解mlkl的化合物。
40、除非另有明确说明，否则本文中的任何实施例在进行必要的修改后应被视为适用于任何其它实施例。
41、本公开的范围不受本文所描述的具体实施例的限制，这仅出于例示的目的。如本文所描述的，功能等效的产物、组合物和方法显然在本发明的范围内。
42、贯穿本说明书，除非另有明确说明或上下文另有要求，否则对单个步骤、物质组合物、步骤组或物质组合物组的提及应被视为涵盖这些步骤、物质组合物、步骤组或物质组合物组中的一个和多个(即，一个和多个)。
43、定义
44、除非本文另有定义，否则以下术语应理解为具有以下一般含义。
45、术语“c1-6烷基”是指任选取代的具有1个至6个碳原子的直链或支链烃基。实例包含甲基(me)、乙基(et)、丙基(pr)、异丙基(i-pr)、丁基(bu)、异丁基(i-bu)、仲丁基(s-bu)、叔丁基(t-bu)、戊基、新戊基、己基等。除非上下文另有要求，否则术语“c1-6烷基”还涵盖含有少一个氢原子的烷基基团，使得所述基团通过两个位置连接，即二价。“c1-4烷基”和“c1-3烷基”，包含甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基是优选的，其中甲基是特别优选的。
46、术语“c2-6烯基”是指任选取代的直链或支链烃基，其在适用的情况下具有至少一个e或z立体化学的双键和2个至6个碳原子。实例包含乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基以及2-甲基-2-丙烯基。除非上下文另有要求，否则术语“c2-6烯基”还涵盖含有少一个氢原子的烯基基团，使得所述基团通过两个位置连接，即二价。“c2-4烯基”和“c2-3烯基”，包含乙烯基、丙烯基和丁烯基是优选的，其中乙烯基是特别优选的。
47、术语“c2-6炔基”是指具有至少一个三键和2个至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包含乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基等。除非上下文另有指示，否则术语“c2-6炔基”还涵盖含有少一个氢原子的炔基基团，使得所述基团通过两个位置连接，即二价。c2-3炔基是优选的。
48、术语“c3-10环烷基”是指具有3个至10个碳原子的非芳香族环状基团，包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。应当理解，环烷基可以是饱和的，如环己基，或者是不饱和的，如环己烯基。c3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基是优选的。环烷基还包含多环碳环，并且包含稠合、桥连和螺环体系。
49、术语“羟基(hydroxy和hydroxyl)”是指基团-oh。
50、术语“氧代”是指基团＝o。
51、术语“c1-6烷氧基”是指通过o键共价地结合的含有1个至6个碳原子的如上文所定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。“c1-4烷氧基”和“c1-3烷氧基”，包含甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基是优选的，其中甲氧基是特别优选的。
52、术语“卤代c1-6烷基”和“c1-6烷基卤代”是指被一个或多个卤素取代的c1-6烷基。卤代c1-3烷基是优选的，例如-ch2cf3和-cf3。
53、术语“卤代c1-6烷氧基”和“c1-6烷氧基卤代”是指被一个或多个卤素取代的c1-6烷氧基。c1-3烷氧基卤代是优选的，例如-ocf3。
54、术语“羧酸酯”或“羧基”是指基团-coo-或-cooh。
55、术语“酯”是指氢被例如c1-6烷基(“羧基c1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基(“芳基酯”或“芳烷基酯”等替代的羧基。co2c1-3烷基是优选的，例如甲基酯(co2me)、乙基酯(co2et)和丙基酯(co2pr)，并包含其反向酯(例如，-oc(o)me、-oc(o)et和-oc(o)pr)。
56、术语“氰基”和“腈”是指基团-cn。
57、术语“硝基”是指基团-no2。
58、术语“氨基”是指基团-nh2。
59、术语“经取代的氨基”是指至少一个氢被例如c1-6烷基(“c1-6烷基氨基”)、芳基或芳烷基(“芳基氨基”、“芳烷基氨基”等替代的氨基。经取代的氨基包含“单取代的氨基”(或“仲氨基”)，其是指单个氢被例如c1-6烷基、芳基或芳烷基等替代的氨基。优选的仲氨基包含c1-3烷基氨基，例如甲基氨基(nhme)、乙基氨基(nhet)和丙基氨基(nhpr)。经取代的氨基还包含“二取代的氨基”(或“叔氨基”)，其是指两个氢都被例如可以相同或不同的c1-6烷基(“二烷基氨基”)、芳基和烷基(“芳基(烷基)氨基”)等等替代的氨基。优选的叔氨基包含二(c1-3烷基)氨基，例如二甲基氨基(nme2)、二乙基氨基(net2)、二丙基氨基(npr2)和其变体(例如n(me)(et)等)。
60、术语“醛”是指基团-c(＝o)h。
61、术语“酰基”和“乙酰基”是指基团-c(o)ch3。
62、术语“酮”是指可以用-c(o)-表示的羰基。
63、术语“经取代的酮”是指与至少一个另外的基团共价地连接的酮基，所述另外的基团例如c1-6烷基(“c1-6烷基酰基”或“烷基酮”或“酮烷基”)、芳基(“芳基酮”)、芳烷基(“芳烷基酮”)等。c1-3烷基酰基是优选的。
64、术语“酰胺基”或“酰胺”是指基团-c(o)nh2。
65、术语“经取代的酰胺基”或“经取代的酰胺”是指氢被例如c1-6烷基(“c1-6烷基酰胺基”或“c1-6烷基酰胺”)、芳基(“芳基酰胺基”)、芳烷基(“芳烷基酰胺基”)等替代的酰胺基团。c1-3烷基酰胺基团是优选的，例如甲基酰胺(-c(o)nhme)、乙基酰胺(-c(o)nhet)和丙基酰胺(-c(o)nhpr)，并包含其反向酰胺(例如，-nhmec(o)-、-nhetc(o)-和-nhprc(o)-)。
66、术语“二取代的酰胺基”或“二取代的酰胺”是指两个氢被例如c1-6烷基(“二(c1-6烷基)酰胺基”或“二(c1-6烷基)酰胺”)、芳烷基和烷基(“烷基(芳烷基)酰胺基”)等替代的酰胺基。二(c1-3烷基)酰胺基团是优选的，例如二甲基酰胺(-c(o)nme2)、二乙基酰胺(-c(o)net2)和二丙基酰胺(-c(o)npr2)和其变体(例如-c(o)n(me)et等)，并且包含其反向酰胺(例如，-n(me)c(o)me、-n(et)c(o)et、-n(pr)c(o)pr和-n(me)c(o)et)。
67、术语“硫醇”是指基团-sh。
68、术语“c1-6烷硫基”是指氢被c1-6烷基替代的硫醇基团。c1-3烷硫基是优选的，例如硫甲基、硫乙基和硫丙基。
69、术语“硫代”是指基团＝s。
70、术语“亚磺酰基”是指基团-s(＝o)h。
71、术语“经取代的亚磺酰基”或“亚砜”是指氢被例如c1-6烷基(“c1-6烷基亚磺酰基”或“c1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等替代的亚磺酰基。c13烷基亚磺烷基是优选的，例如-so甲基、-so乙基和-so丙基。
72、术语“磺酰基”是指基团-so2h。
73、术语“经取代的磺酰基”是指氢被例如c1-6烷基(“磺酰基c1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等替代的磺酰基。磺酰基c1-3烷基是优选的，例如-so2me、-so2et和-so2pr。
74、术语“磺酰胺基(sulfonylamido)”、“磺酰胺基(sulfonamido)”、“磺酰胺(sulfonamide)”、“磺酰胺基(sulphonylamido)”、“磺酰胺基(sulphonamido)”、“磺酰胺(sulphonylamide)”或“磺酰胺(sulphonamide)”是指基团-so2nh2。
75、术语“经取代的磺酰胺基(substituted sulfonamido)”、“经取代的磺酰胺(substituted sulfonamide)”、“经取代的磺酰胺基(substituted sulphonamido)”或“经取代的磺酰胺(substituted sulphonamide)”是指氢被例如c1-6烷基(例如，“磺酰胺基c1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰胺”)、芳烷基(“芳烷基磺酰胺)”等替代的磺酰胺基。磺酰胺基c1-3烷基是优选的，例如-so2nhme、-so2nhet和-so2nhpr，并且包含其反向磺酰胺(例如，-nhso2me、-nhso2et和-nhso2pr)。在一些实施例中，烷基磺酰胺可以任选地例如被卤代取代。
76、术语“二取代的磺酰胺基(disubstituted sulfonamido)”、“二取代的磺酰胺(disubstituted sulfonamide)”、“二取代的磺酰胺基(disubstituted sulphonamido)”或“二取代的磺酰胺(disubstituted sulphonamide)”是指两个氢被例如可以相同或不同的c1-6烷基(“磺酰胺基二(c1-6烷基)”)、芳烷基和烷基(“磺酰胺基(芳烷基)烷基”)等替代的磺酰胺基。磺酰胺基二(c1-3烷基)基团是优选的，例如-so2nme2、-so2net2和-so2npr2和其变体(例如，-so2n(me)et等)，并且包含其反向磺酰胺(例如，-n(me)so2me等)。
77、术语“硫酸酯”是指基团os(o)2oh，并且包含氢被例如c1-6烷基(“烷基硫酸酯”)、芳基(“芳基硫酸酯”)和芳烷基(“芳烷基硫酸酯”)等替代的基团。c1-3硫酸酯是优选的，例如，os(o)2ome、os(o)2oet和os(o)2opr。
78、术语“磺酸酯”是指基团so3h，并且包含氢被例如c1-6烷基(“烷基磺酸酯”)、芳基(“芳基磺酸酯”)和芳烷基(“芳烷基磺酸酯”)等替代的基团。c1-3磺酸酯是优选的，例如so3me、so3et和so3pr。
79、术语“芳基”是指碳环(非杂环)芳香族环或单环、双环或三环体系。多环体系可以称为“芳基”，前提是体系中的环中的至少有1个环是芳香族的。芳香族环或环体系通常由6个至10个碳原子组成。芳基的实例包含但不限于苯基、联苯基、萘基和四氢萘基。如苯基等6元芳基是优选的。术语“烷基芳基”是指c1-6烷基芳基，如苄基。
80、术语“烷氧基芳基”是指c1-6烷氧基芳基，如苄氧基。
81、术语“杂环基”是指通过从杂环化合物的环原子中去除氢原子而获得的部分，该部分具有从3至10个环原子(除非另外说明)，其中1、2、3或4个是环杂原子，每个杂原子独立地选自o、s和n。杂环基包含单环和多环(如双环)的环体系，如稠合的、桥连的和螺环的体系，前提是环体系的至少一个环含有至少一个杂原子。
82、在此上下文中，前缀3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-和10-元表示环原子(无论是碳原子还是杂原子)的数目或环原子的范围。例如，如本文所使用的，术语“3-10元杂环基”属于具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个环原子的杂环基。杂环基的实例包含5-6元单环杂环基和9-10元稠合双环杂环基。
83、单环杂环基的实例包含但不限于含有一个氮原子的那些，如氮杂环丙烷(3元环)、氮杂环丁烷(4元环)、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)、2h-吡咯或3h-吡咯(异吡咯、异唑)或吡咯烷酮(5元环)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶(6元环)和吖庚因(7元环)；含有两个氮原子的那些，如咪唑啉、吡唑烷(二氮杂环戊烷(diazolidine))、咪唑啉、吡唑烷(二氢吡唑)(5元环)、哌嗪(6元环)；含有一个氧原子的那些，如氮杂环丙烷(3元环)、氧杂环丁烷(4元环)、氧戊环(四氢呋喃)、氧杂环戊二烯(oxole)(二氢呋喃)(5元环)、噁烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(6元环)、噁庚因(7元环)；含有两个氧原子的那些，如二氧戊环(5元环)、二噁烷(6元环)和二氧杂环庚烷(7元环)；含有三个氧原子的那些，如三噁烷(6元环)；含有一个硫原子的那些，如硫杂环丙烷(3元环)、硫杂环丁烷(4元环)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(5元环)、硫杂环己烷(四氢硫吡喃)(6元环)、硫杂环庚烷(7元环)；含有一个氮和一个氧原子的那些，如四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑，二氢异噁唑(5元环)、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪、噁嗪(6元环)；含有一个氮和一个硫原子的那些，如噻唑啉、噻唑烷(5元环)、硫代吗啉(6元环)；含有两个氮和一个氧原子的那些，如噁二嗪(6元环)；含有一个氧和一个硫的那些，如氧硫杂环戊二烯(5元环)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(6元环)；以及含有一个氮、一个氧和一个硫原子的那些，如噁噻嗪(6元环)。
84、杂环基涵盖芳香族杂环基和非芳香族杂环基。此类基团可以是经取代的或未经取代的。
85、术语“芳香族杂环基”可以与术语“杂芳香族”或术语“杂芳基(heteroaryl或hetaryl)”互换使用。芳香族杂环基中的杂原子可以独立地选自n、s和o。芳香族杂环基可以包括1个、2个、3个、4个或更多个杂原子。在稠合的芳香族杂环基的情况下，只有一个环必须含有杂原子，而不是所有环都必须是芳香族的。
86、“杂芳基”在本文中用于表示具有芳香族特征的杂环基团，并且涵盖芳香族单环体系和含有一个或多个芳香族环的多环(例如，双环)环体系。术语芳香族杂环基也涵盖伪芳香族杂环基。术语“伪芳香族”是指一个环体系，其不是严格意义上的芳香族，但通过电子的离域作用而稳定，并且其行为与芳香族环的行为类似。因此，术语芳香族杂环基涵盖其中所有稠环都是芳香族的多环体系，以及其中一个或多个环是非芳香族的环体系，前提是至少一个环是芳香族环。在含有稠合在一起的芳香族环和非芳香族环两者的多环体系中，基团可以通过芳香族环或非芳香族环与另一部分连接。
87、杂芳基的实例是含有五个至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如五元或六元单环或由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环或两个稠合的五元环形成的双环结构。每个环可以含有至多约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳基环将含有至多4个杂原子，更通常地至多3个杂原子，更通常地至多2个，例如单个杂原子。在一个实施例中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，存在于杂芳基中的碱性氮原子数量，包含环的任何氨基取代基在内，将小于五个。
88、芳香族杂环基可以是5元或6元单环芳香族环体系。
89、5元单环杂芳基的实例包含但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包含1,2,3和1,2,4噁二唑基和呋吖基，即1,2,5-噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基，异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包含1,2,3、1,2,4和1,3,4三唑基)、噁三唑基、四唑基、噻二唑基(包含1,2,3和1,3,4噻二唑基)等。
90、6元单环杂芳基的实例包含但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、噁嗪基、二噁英基(dioxinyl)、噻嗪基、噻二嗪基等。含有氮的6元芳香族杂环基的实例包含吡啶基(1个氮)、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基(2个氮)。
91、芳香族杂环基还可以是双环或多环杂芳香族环体系，如稠环体系(包含嘌呤、蝶啶基、萘啶基、1h噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基等)或连接环体系(如低聚噻吩、聚吡咯等)。稠环体系还可以包含与碳环芳香族环，如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等稠合的芳香族5元或6元杂环基，如与苯环稠合的含氮的5元芳香族杂环基、与苯环稠合的含有1个或2个氮的5元芳香族杂环。
92、双环杂芳基可以是例如选自以下的基团：a)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；b)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；c)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；d)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡咯环；e)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；f)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；g)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噁唑环；h)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；i)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；j)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噻唑环；k)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；l)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；m)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环己基环；以及n)与含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环戊基环。
93、含有一个五元环与另一个五元环稠合的双环杂芳基的具体实例包含但不限于咪唑并噻唑(例如，咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如，咪唑并[1,2-a]咪唑)。
94、含有六元环与五元环稠合的双环杂芳基的具体实例包含但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、苯丙异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并二氧杂环戊二烯和吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。与五元环稠合的六元环的另外的实例是吡咯并吡啶基团，如吡咯并[2,3-b]吡啶基团。
95、含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包含但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基、硫色满基、色烯基、异色烯基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
96、含有芳香族环和非芳香族环的杂芳基的实例包含四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、吲哚啉、异吲哚啉和茚满基团。
97、因此，与碳环芳香族环稠合的芳香族杂环基的实例可以包含但不限于苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、酞嗪基、咔啉基等。
98、术语“非芳香族杂环基”涵盖任选取代的饱和和不饱和环，其含有至少一个选自由n、s和o组成的组的杂原子。环可以含有1个、2个或3个杂原子。环可以是单环体系或多环体系的一部分。多环体系包含稠环和螺环。并不是非芳香族杂环多环体系中的每个环都必须含有杂原子，前提是至少一个环含有一个或多个杂原子。
99、非芳香族杂环基可以是3-7元单环。
100、5元非芳香族杂环基环的实例包含2h-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧杂环戊烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、2-咪唑烷基等。
101、6元非芳香族杂环的实例包含哌啶基、哌啶酮基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2h吡喃基、4h吡喃基、硫杂环己烷基(thianyl)、硫杂环己烷基氧化物、硫杂环己烷基二氧化物、哌嗪基、二氮烷基(diazanyl)、1,4-二噁英基、1,4-二硫杂环己烷基、1,3,5-三噁烷基、1,3,5-三硫杂环己烷基、1,4-吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、三嗪基、1,4-噻嗪基等。
102、7元非芳香族杂环基的实例包含氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)等。
103、非芳香族杂环基环也可以是双环杂环基环，如连接的环体系(例如，尿苷基等)或稠环体系。稠环体系包含与碳环芳香族环，如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基。与碳环芳香族环稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基的实例包含吲哚啉基、苯并二吖庚因基、苯并吖庚因基和二氢苯并呋喃基等。
104、术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
105、除非另有定义，否则如本文所使用的，术语“任选取代的”或“任选的取代基”是指可以或不可以被选自由以下组成的组的1个、2个、3个、4个或更多个，优选地1个、2个或3个，更优选地1个或2个基团进一步取代的基团：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、羟基、氧代、c1-6烷氧基、芳氧基、c1-6烷氧基芳基、卤代、c1-6烷基卤代(如cf3)、c1-6烷氧基卤代(如ocf3)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、经取代的氨基、二取代的氨基、酰基、酮、经取代的酮、酰胺、氨基酰基、经取代的酰胺、二取代的酰胺、硫醇、烷硫基、硫代、硫酸酯、磺酸酯、亚磺酰基、经取代的亚磺酰基、磺酰基、经取代的磺酰基、磺酰胺、经取代的磺酰胺、二取代的磺酰胺、芳基、arc1-6烷基、杂环基和杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基以及含有其的基团可以进一步任选地被取代。在含有n的杂环的情况下，任选的取代基还可以包含但不限于c1-6烷基，即n-c1-3烷基，更优选地甲基，特别地n-甲基。
106、对于任选取代的“c1-6烷基”、“c2-6烯基”和“c2-6炔基”，任选的一个或多个取代基优选地选自卤代、芳基、杂环基、c3-8环烷基、c1-6烷氧基、羟基、氧代、芳氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基和羧基。这些任选的取代基中的每一个还可以任选地被上文提到的任选的取代基中的任一者取代，其中硝基、氨基、经取代的氨基、氰基、杂环基(包含非芳香族杂环基和杂芳基)、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基，卤代c1-6烷氧基、卤代、羟基和羧基是优选的。
107、应当理解，含有氮的芳香族杂环基的合适衍生物包含其n-氧化物。
108、在描述都可以形成将基团与化合物的其余部分连接的键的两个部分的取代基，如烷基氨基和烷基芳基的混合命名的情况下，不打算以基团的顺序排列，因此连接点可以是包含在混合基团中的任何部分。例如，术语“烷基芳基”和“芳基烷基”旨在指代相同的基团，并且连接点可以通过烷基或芳基部分(或者在双基团物种的情况下两者都是)。这种混合自由基的连接方向可以通过包含键来表示，例如，“-烷基芳基”或“芳基烷基-”表示自由基与化合物其余部分的连接点通过烷基部分，并且“烷基芳基-”或“-芳基烷基”表示连接点通过芳基部分。
109、如本文所使用的，除非上下文另有要求，否则术语“包括(comprise)”以及所述术语的变体，如“包括(comprising)”、“包括(comprises)”和“包括(comprised)”，并不旨在排除另外的添加剂、组分、整数或步骤。
110、必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如在本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个一种(a/an)”和“所述(the)”包含复数指代物。因此，例如，对“盐”的提及可以包含多种盐，并且对“至少一个杂原子”的提及可以包含一个或多个杂原子，等等。
111、术语“和/或(and/or)”可以意指“和”或“或”。
112、名词后面的术语“(s)”考虑了单数形式或复数形式，或两者。
113、本发明的各个特征参考某一值或值范围进行描述。这些值旨在与各种适当的测量技术的结果相关，并且因此应被解释为包含任何特定测量技术固有的误差范围。本文所提及的值中的一些值由术语“约”表示，以至少部分地解释这种可变性。当用于描述值时，术语“约”可以意指该值的±25％、±10％、±5％、±1％或±0.1％内的量。
114、本发明的另外的方面和在前述段落中描述的各方面的另外的实施例将从以下描述中变得显而易见，所述以下描述通过举例的方式并参考附图给出。
1.一种式(x)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其中r2是任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其中r2是任选取代的5元或6元杂环基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其由下式(xi)提供：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其由下式(xii)提供：
6.根据权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其中a1-a5如实施例1-4中的任一个实施例所定义：
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其由下式(xiii)提供：
8.根据权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和/或前药，其中a12是n，a11是n-l-e3l，a10是cr11，并且a9是cr11。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述e3连接酶结合部分选自
10.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述e3连接酶结合部分是
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头的最短线性链长度为1个至50个原子。
12.根据权利要求11所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头的最短线性链长度为1个至10个原子。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头是任选地被一个或多个选自以下的基团间杂的c1-50烷基：
14.根据权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述c1-50烷基任选地被所述一个或多个基团中的1-20个基团间断。
15.根据权利要求13或14所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头包括部分-(och2ch2)v-，其中v是1至15的整数。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述接头包括至少一个选自以下的偶联部分：-c(o)o-、-c(o)nrz-、-oc(o)o-、-nrzc(o)nrz-、-oc(o)nrz-、三唑基、芳基、未经α,β取代的酮、β-羟基-酮、4-8元杂芳基、不饱和c6环烷基和任选取代的c2烯基，其中每个rz独立地选自h和c1-4烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其中所述化合物选自以下：
18.一种药物，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药。
19.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药以及药学上可接受的赋形剂。
20.一种治疗坏死性凋亡的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药；根据权利要求18所述的药物；或根据权利要求19所述的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者患有选自由以下组成的组的疾病：骨骼、关节、结缔组织和软骨疾病；肌肉疾病；皮肤疾病；心血管疾病；循环系统疾病；血液系统和血管疾病；肺病；胃肠道疾病；肝病；胰腺疾病；代谢疾病；肾病；病毒和细菌感染；严重中毒；与获得性免疫缺陷综合征(aids)相关的退行性疾病；与衰老相关的病症；炎性疾病；自身免疫性疾病；牙科病症；眼科疾病或病症；听音道疾病；与线粒体相关的疾病；神经元丢失；缺血再灌注损伤；中枢神经系统疾病；癌症和转移性癌症。
22.一种根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药的用途，其用于制备用于治疗坏死性凋亡的药物。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药，其用于治疗坏死性凋亡。
24.一种抑制和/或降解混合谱系激酶结构域样蛋白(mlkl)的方法，所述方法包括使细胞与根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药接触。
25.一种mlkl降解剂，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体和/或前药。
