本发明属于药物化学合成，具体涉及一种吡拉西坦的高效合成方法。
背景技术：
1、阿尔茨海默症又称老年痴呆，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。此病导致老年人生活质量下降，严重者丧失生活自理能力，给病人及家属带来无尽的烦恼和痛苦。因此积极预防和治疗老年性痴呆已成为临床医学的重要目标之一。
2、吡拉西坦，商品名为脑复康，化学名2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺，外观为一种白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味味苦，在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。吡拉西坦为脑代谢改善药，属于γ-氨基丁酸的环形衍生物。有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损伤的作用。它能促进脑内atp的产生，促进乙酰胆碱合成并能增强神经兴奋的传导，具有促进脑内代谢作用。它可以对抗由物理因素、化学因素所致的脑功能损伤，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用。同时可以增强记忆，提高学习能力。
3、现有技术中关于吡拉西坦的合成方法主要包括以下几种：（1）通过2-吡咯烷酮与氯乙酰胺在无机强碱氢化钠的催化下，一步得到吡拉西坦，此种反应虽然合成路线极端，但是由于氢化钠危险性较高且使用的溶剂1,4-二氧六环毒性大，经改进采用甲醇钠的催化2-吡咯烷酮形成2-吡咯烷酮钠盐，然后经酯化得到2-吡咯烷酮乙酸甲酯，最后进行氨化得到吡拉西坦，此种吡拉西坦的粗品回收率在60%左右，原料价格便宜易得，但是由于甲醇钠的碱性强，容易催化2-吡咯烷酮分子内开环，消耗反应物，导致收率不容易进一步提升。（2）利用含有氰基的吡咯烷酮作为原料。使用镍基复合催化剂催化氰基转变成酰胺，但是收率较低，仅能达到65%。（3）利用n-羟乙基吡咯烷酮作为原料，对羟基进行催化直接转换成酰胺，虽然具有反应路线短的优势，但是此种方法原料价格较高，放大生产的经济效益不好把控。（4）以甘氨酸作为原料，先是对羧基进行保护，然后与4-氯丁酰氯缩合脱保护，再经氨化和缩合得到吡拉西坦，次冲路线长，反应不易控制，因此未能得到推广。
4、吡拉西坦作为一种神经系统药物，应用前景广，开发其合成路线有助于提高吡拉西坦在治疗神经退行性相关疾病的研究。合成路线遵循的原则包括原料价格便宜易得、合成路线较短和使用的试剂毒性较低等。现有的合成路线大多采用吡咯烷酮进行一步反应，但是由于吡咯烷酮在碱性催化剂下容易发生分子内开环，所以虽然具有路线短和原料价格便宜易得等优势，但是最终的收率往往较低，不能满足要求。因此开发一种新的吡拉西坦的合成方法，在保证生产成本的同时，提高吡拉西坦的收率，具有重要意义。
技术实现思路
1、根据现有技术的不足，本发明以γ-氨基丁酸作为起始原料，在碱性催化剂的作用下，酯化保护的γ-氨基丁酸酯与氯乙酰胺发生反应得到酰胺羧酸盐，然后在酸性条件下经脱水剂催化环化得到吡拉西坦，解决了背景技术中提出的技术问题。具体地，本发明的技术方案包括以下内容：
2、一种吡拉西坦的高效合成方法，所述高效合成方法包括以下步骤：
3、γ-氨基丁酸、无水乙醇和二甲基亚砜混合后，再加入浓硫酸加热至110℃~130℃反应1.5h~2h得到γ-氨基丁酸酯；
4、所述γ-氨基丁酸酯、氯乙酰胺和有机碱混合反应得到酰胺羧酸盐；
5、所述酰胺羧酸盐在酸性环境中经活化剂催化18h~20h得到吡拉西坦。
6、进一步地，所述γ-氨基丁酸：无水乙醇的重量份之比为1：2~4。
7、进一步地，所述二甲基亚砜的用量为γ-氨基丁酸和无水乙醇总重量的2~3倍。
8、进一步地，所述浓硫酸的质量浓度为98%。
9、进一步地，所述浓硫酸：无水乙醇的重量份之比为0.4~0.5：1。
10、进一步地，所述有机碱包括甲醇钠或乙醇钠。
11、进一步地，所述γ-氨基丁酸酯：氯乙酰胺：有机碱的重量份之比为1：1~2：0.5~1。
12、进一步地，所述γ-氨基丁酸酯、氯乙酰胺和有机碱混合反应包括以下步骤：
13、γ-氨基丁酸酯和氯乙酰胺按照重量份之比1：1~2混合，然后再加入0.1~0.2重量份有机碱并加热至45℃~55℃进行第一次反应3h~4h；
14、所述第一次加热反应结束后再次加入0.4~0.8重量份有机碱并加热至60℃~65℃进行第二次反应1h~2h得到所述酰胺羧酸盐。
15、进一步地，所述酸性环境为ph=4~5。
16、进一步地，所述活化剂由edci试剂和hobt试剂按照等重量组成。
17、进一步地，所述所述酰胺羧酸盐：活化剂的重量份之比为1：1.5~2。
18、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
19、（1）本发明通过先对γ-氨基丁酸的羧基进行酯化保护，防止γ-氨基丁酸上的氨基在与氯乙酰胺发生亲核取代的过程中，氯乙酰胺与羧酸基团发生缩合酯化，提高了反应的选择性。经酯化保护后的γ-氨基丁酸酯与氯乙酰胺在低浓度的有机碱催化下先发生亲核取代，然后进一步提高有机碱的用量，使得γ-氨基丁酸酯的酯基水解得到酰胺羧酸盐。酰胺羧酸盐经调节到酸性环境后恢复了羧酸基团结构，在活化剂的催化下，羧酸基团与仲氨缩合环化，最终得到了吡拉西坦。
20、（2）本发明的合成路线简单，所使用的试剂便宜易得，且最终得到的吡拉西坦的收率最高能达到84.92%，实现了对吡拉西坦收率的提升。
1.一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述高效合成方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述γ-氨基丁酸：无水乙醇的重量份之比为1：2~4。
3.根据权利要求1所述一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述浓硫酸的质量浓度为98%。
4.根据权利要求1所述一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述浓硫酸：无水乙醇的重量份之比为0.4~0.5：1。
5.根据权利要求1所述一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述有机碱包括甲醇钠或乙醇钠。
6.根据权利要求1所述一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述γ-氨基丁酸酯：氯乙酰胺：有机碱的重量份之比为1：1~2：0.5~1。
7.根据权利要求1所述一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述γ-氨基丁酸酯、氯乙酰胺和有机碱混合反应包括以下步骤：
8.根据权利要求1所述一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述酸性环境为ph=4~5。
9.根据权利要求1所述一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述活化剂由edci试剂和hobt试剂按照等重量组成。
10.根据权利要求1所述一种吡拉西坦的高效合成方法，其特征在于，所述酰胺羧酸盐：活化剂的重量份之比为1：1.5~2。
