纤维束及其制造方法以及净化柱与流程

1.本发明涉及为了通过吸附而除去被处理液中的被吸附物质而使用的纤维束及其制造方法以及净化柱。


背景技术：

2.为了通过吸附而除去被处理液中的被吸附物质而使用的净化柱在广泛的领域中被利用。特别是在医疗领域中，在将血液等被处理液取出到体外，将被处理液中的病因物质等通过净化柱而除去，净化后返回的血液净化疗法中被使用。需要说明的是，这里所使用的净化柱也有时被称为血液净化柱。这些血液净化疗法与向患者体内直接施与药物的治疗方法相比优点是副作用少。另一方面，在将大量血液取出到体外的情况下，可能引起血压降低、贫血等副作用，因此要求使将患者的血液取出到体外的量(也称为“取出血液量”)尽可能少。
3.为了使取出血液量少，需要使净化柱中的柱尺寸小，但仅仅使柱尺寸小，血液净化的效率降低。
4.因此，迄今为止，进行了抑制被处理液量，并且意图达到高吸附性能的吸附体/柱的开发。
5.例如，在专利文献1中记载了吸附体使用了珠的柱的发明。
6.在专利文献2中有在柱内填充/配置了纤维的柱的记载。
7.在专利文献3中记载了通过使吸附体为实心纤维，将柱进行设计/最佳化，从而可以抑制被处理液的残留(在血液的情况下为残血)，使被吸附物质的吸附性能提高。
8.在专利文献4中公开了湿润状态下的血液接触面的中心面平均粗糙度小于一定值的血液净化膜。
9.现有技术文献
10.专利文献
11.专利文献1：日本特开2016-215156号公报
12.专利文献2：日本特开2009-29722号公报
13.专利文献3：日本特开2017-185221号公报
14.专利文献4：日本特开2005-224604号公报
15.非专利文献
16.非专利文献1：kazuhiko ishikiriyama等人；journal of colloid and interface science，171，103-111，(1995)
17.非专利文献2：kazuhiko ishikiriyama等人；journal of colloid and interface science，173，419-428，(1995)
18.非专利文献3：第38回細孔径熱測定討論会要旨集38-39
port)的集管(header)、具有被处理液的出口端口的集管(本发明的净化柱(i))。
36.此外本发明为一种净化柱，其中，相对于筒状壳体的长度方向大致平行地收容有将2根以上纤维集束而成的纤维束，且在上述筒状壳体的两端分别安装有具有被处理液的入口端口的集管、具有被处理液的出口端口的集管，并满足以下(i)～(v)的要件(本发明的净化柱(ii))。
37.(i)在将上述纤维的横截面中的、内切圆的直径设为di、外接圆的直径设为do时，do/di所示的上述纤维的横截面的异形度为1.3以上且8.5以下
38.(ii)收容部中的、上述纤维的填充率在40％以上且73％以下的范围内
39.(iii)收容部的内径为32mm以上且60mm以下
40.(iv)(被收容于净化柱的纤维束的长度)/(被收容于净化柱的1根纤维的长度)所示的纤维的直线率为0.97以上且1.00以下
41.(v)收容部中的、被处理液的流路的容量在5ml以上且60ml以下的范围内。
42.此外本发明为一种纤维束的制造方法，其以满足以下(a)和(b)的条件将上述纤维集束。
43.(a)上述纤维向卷轴卷绕时的张力为0.5gf/根以上且10.0gf/根以下
44.(b)在上述卷轴进行一次旋转的时间中，横动(traverse)移动距离(沿与上述纤维的行进方向垂直的方向平行移动的距离)为0.1mm以上且30mm以下。
45.发明的效果
46.根据本发明，可以获得虽然是为了减少取出血液量而减少了被处理液容量的小型的净化柱，但是实现低压力损失，并且具有高吸附性能的净化柱。
附图说明
47.图1为例示本发明涉及的净化柱的一实施方式的侧视图。
48.图2为与本发明涉及的净化柱的β2-mg清除率测定有关的回路图。
具体实施方式
49.以下，对本发明详细地说明。
50.需要说明的是，在本发明中所谓“以上”，是指与这里显示的数值相同或与其相比大。此外，所谓“以下”，是指与这里显示的数值相同或与其相比小。
51.此外，如“本发明中的纤维”等那样，在“本发明的纤维束(i)”/“本发明的净化柱(ii)”等没有特别的区别的情况下，都共同适用。
52.＜纤维＞
53.作为本发明中的纤维的构成材料，没有特别限定，但从成型加工的容易性、成本等观点考虑，适合使用高分子材料，可使用例如聚甲基丙烯酸甲酯(以下，称为pmma)、聚丙烯腈(以下，称为pan)、聚砜、聚醚砜、聚芳基醚砜、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚乳酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、纤维素、三乙酸纤维素、乙烯-乙烯醇共聚物、聚己内酰胺等。此外，在制成纤维的情况下，优选包含具有通过疏水性相互作用而可以吸附蛋白质等特性的原材料，可举出例如，pmma、pan等。由于在制成纤维的情况下，为均质结构且易于进行孔径分布的控制，能够进行比较锐敏(sharp)的物质分离，因此适合使用。进一步，非晶性高分子由于在纺
丝工序和后工序中不结晶化，因此纺丝性/连续生产性/加工成型性优异。特别是pmma为非晶性的高分子且透明性也高，因此纤维的内部状态也比较容易观察因此易于评价污着(fouling)等被处理液的灌注状态，是优选的。
54.此外，以控制配体、带电状态而使被吸附物质的吸附性能提高、通过聚合物/官能团而控制膜的摩擦/生物相容性等表面特性作为目的，可以将纤维的表面改性。所谓改性，是指将聚合物、低分子化合物固定化在膜表面。这里，作为固定化状态，没有特别限定，可以化学结合，也可以为静电相互作用、氢键键合这样的物理结合。作为改性方法，没有特别限定，例如，通过在使包含高分子的水溶液与纤维接触了的状态下进行放射线照射，可以获得亲水性高分子被固定化在表面的改性纤维。在作为医疗设备等用途而使用净化柱的情况下等，通过进行放射线照射从而也可以同时兼带灭菌。
55.此外，本发明中的纤维优选为在纤维内部具有细孔的多孔质结构。此外本发明的纤维束(i)中的纤维为在纤维内部具有细孔的多孔质结构。通过为多孔质结构，从而不仅仅纤维表面，而且在纤维内部的细孔中也可以吸附被吸附物质，单位体积的吸附性能提高。
56.作为纤维的平均细孔半径，优选为0.8nm以上，更优选为1.5nm以上，进一步优选为2.0nm以上，进一步优选为2.5nm以上。另一方面，优选为90nm以下，更优选为55nm以下，进一步优选为30nm以下，进一步优选为22nm以下。如果平均细孔半径为上述优选的范围，则除了被吸附物质在纤维表面被吸附以外，扩散侵入到纤维内部而在内部的细孔中也被吸附，因此吸附效率提高。
57.具有多孔质结构的纤维的平均细孔径、细孔体积、细孔径分布度可以通过使用在含水状态下能够进行测定的差示扫描量热计(dsc)，测量由细孔内的水的毛细管凝集引起的冰点下降度来求出。具体而言，在将吸附体骤冷到-55℃后，以0.3℃/分钟使其升温直到5℃而测定，从所得的曲线算出。详细参照非专利文献1的记载。此外，i次平均细孔径即本发明中所说的平均细孔半径基于非专利文献2所记载的数学式(1)，由非专利文献3的以下数学式(2)求出。这里，1次平均细孔径成为i＝1，该值成为平均细孔径。
58.[数1]
[0059][0060]
[数2]
[0061][0062]
本发明中的多孔质的纤维优选纤维表面的开口部的开口率，即表面开口率为0.1％以上且30％以下。本发明所谓的表面开口部，表示不包含纤维内部的细孔，在下述测定方法中被分类为黑部的、多孔质的纤维的表面的孔、空隙。通过使表面开口率为0.1％以上，更优选为0.5％以上，进一步优选为1％以上，进一步优选为2％以上，从而可以确保向纤维内部的流路，吸附性能提高。此外，通过为30％以下，更优选为25％以下，进一步优选为20％以下，进一步优选为15％以下，从而可以通过光滑的表面，抑制在血液的处理中血液中
的成分与纤维表面的碰撞，抑制溶血。
[0063]
本发明中的纤维优选沿横截面方向具有均质的多孔质结构。多孔质纤维由于被吸附物质在纤维内扩散，在纤维内部的孔中也吸附被吸附物质，因此通过具有均质的多孔质结构，从而可以也包含纤维内部在内而有助于吸附效率。
[0064]
这里，所谓均质的多孔质结构，是指纤维的外表面附近区域中的平均孔径相对于纤维的中心部区域中的平均孔径的比率(外表面附近区域中的平均孔径/中心部区域中的平均孔径)为0.50倍以上且3.00倍以下的多孔质结构。优选为0.75倍以上且2.00倍以下，更优选为0.85倍以上且1.50倍以下。
[0065]
接下来，对本发明中的均质结构的判定方法进行说明。首先，在将多孔质纤维充分弄湿后浸泡于液氮，用液氮使细孔内的水分瞬间冷冻。然后，迅速地折断多孔质纤维，在使纤维截面露出了的状态下，在0.1托(13.3pa)以下的真空干燥机内使其冷冻，将冷冻了的水分除去而获得干燥试样。然后，通过溅射将铂(pt)、铂-钯(pt-pd)等的薄膜形成在纤维表面，作为观察试样。将该试样的截面利用扫描型电子显微镜(例如株式会社日立
ハイテクノロジーズ
社制，s-5500)进行观察。这里，任意选择穿过纤维截面的中心点的半径，画出穿过将该半径的线段5分割为均等长度的点的同心圆，将包含中心点的区域设为中心部区域，将最接近于外周部的侧设为外表面附近区域。求出在中心部区域、外表面附近区域各自存在的孔的等效圆直径，获得各个区域中的平均孔径。在算出各个区域中的平均孔径时，用扫描型电子显微镜(5万倍)任意选择20处2μm
×
2μm的范围，对在拍摄到的照片中包含整个孔者进行测定，算出平均的孔径。在孔径的测定中，在印刷了电子显微镜图像的物质上重叠透明片，使用黑笔等将孔部分涂抹黑。然后，通过将透明片拷贝到白纸上，从而孔部分为黑，非孔部分为白，明确地区分，利用图像解析软件而求出孔径。
[0066]
在本发明的纤维束(i)中，多孔质纤维的干燥状态下的纤维表面的算术平均粗糙度(干ra)为11nm以上且30nm以下是重要的(要件(b))。通过使干ra为11nm以上，优选为12nm以上，更优选为13nm以上，进一步优选为14nm以上，从而可以使纤维表面存在凹凸，打乱表面极附近的流动，使与纤维表面中的被处理液中的物质的边界层薄，使吸附性能提高。此外，通过为30nm以下，优选为28nm以下，更优选为26nm以下，进一步优选为24nm以下，从而在被处理液为血液的情况下，可以抑制血细胞与纤维表面接触、碰撞、擦蹭的频率，抑制因血细胞的损伤和活化而红细胞内部的血红蛋白被放出到血液中(溶血)。
[0067]
在本发明中的纤维中，湿润状态下的纤维表面的算术平均粗糙度(湿ra)优选为12nm以上且40nm以下。此外在本发明的纤维束(i)中，多孔质纤维的湿润状态下的纤维表面的算术平均粗糙度(湿ra)为12nm以上且40nm以下是重要的(要件(c))。通过使湿ra为12nm以上，优选为13nm以上，更优选为14nm以上，进一步优选为15nm以上，从而可以使纤维表面存在凹凸，打乱表面极附近的流动，使与纤维表面中的被处理液中的物质的边界层薄，使吸附性能提高。此外，通过为40nm以下，优选为38nm以下，更优选为36nm以下，进一步优选为34nm以下，从而在被处理液为血液的情况下，可以抑制血细胞与纤维表面接触、碰撞、擦蹭的频率，抑制因血细胞的损伤和活化而红细胞内部的血红蛋白被放出到血液中(溶血)。
[0068]
此外在本发明的纤维束(i)中，多孔质纤维的湿ra除以干ra的值为1.05以上是重要的(要件(d))。通过使湿ra/干ra为1.05以上，从而多孔质纤维表面的分子链可以在与液体接触时充分溶胀。进而，免疫球蛋白等有用的血浆蛋白的附着量减少，可以抑制免疫能力
的降低等不期望的影响。
[0069]
本发明中的纤维是实心还是中空的形状，优选为实心纤维。此外，本发明的纤维束(i)中的多孔质纤维的形状为实心形状是重要的(要件(a))。对于在纤维内部具有空洞的吸管(straw)状的中空纤维，在将被处理液通液于其内外的情况下，在内部与外部产生压力差，因该压力差从而被处理液滞留，在被处理液为血液的情况下，具有发生在内部附着被称为残血的血液并残留的现象的可能性，但实心纤维可以防止该现象。
[0070]
本发明中的纤维优选具有异形截面形状。此外，被配置于本发明的净化柱(ii)的纤维具有异形截面形状。通过使纤维为异形截面形状，从而可以使单位体积的表面积增大，使作为净化柱的吸附性能提高。纤维的异形截面的异形的程度可以由异形度表示。这里所谓异形度，是通过观察了纤维横截面时的内切圆与外接圆的直径之比，即，内切圆的直径di与外接圆的直径do之比do/di表示的值。在采用异形截面的纤维的情况下，与圆形的纤维相比，具有对血细胞等的刺激变大的可能性，因此优选应用本发明的纤维束(i)。
[0071]
这里，关于异形截面，可以为线对称性、点对称性等保持了对称性的形状，也可以为不对称性。在判断异形截面保持大致线对称性、点对称性的情况下，所谓内切圆，是在纤维横截面中内切于描绘纤维轮廓的线的最大圆，所谓外接圆，是在纤维横截面中外接于描绘纤维轮廓的线的圆。
[0072]
另一方面，在判断异形截面为完全不保持线对称性、点对称性的形状的情况下，如下所述定义内切圆和外接圆。内切圆设为与描绘纤维轮廓的线以至少2点内切，仅在纤维的内部存在，具有在内切圆的圆周与描绘纤维轮廓的线不交叉的范围中能够取得的最大半径的圆。外接圆设为在显示纤维的轮廓的线中以至少2点外接，仅在纤维横截面的外部存在，具有在外接圆的圆周与纤维的轮廓不交叉的范围中能够取得的最小半径的圆。
[0073]
本发明中的纤维的横截面的异形度do/di优选为1.3以上且8.5以下。此外，本发明的净化柱(ii)中的纤维的横截面的异形度为1.3以上且8.5以下是重要的(要件(i))。通过使异形度为1.3以上，优选为1.5以上，更优选为1.8以上，进一步优选为2.0以上，从而可以使单位体积的的表面积大，可以使纤维吸附被吸附物质的能力提高。另一方面，通过为8.5以下，优选为6.5以下，更优选为4.0以下，进一步优选为3.7以下，从而可以维持纤维的断裂强度，防止凸部、突起部分的弯折、切断等。此外，在向纤维纺丝时，在将纺丝原液使用气体、液体迅速地冷却的情况下，如果上述凸部、突起过剩存在，则妨碍风、液体的流动。其结果，纤维内部的冷却变慢，因此具有在纤维形状/细孔/表面开口部这样的微结构中也产生不均的倾向。
[0074]
作为具有突起的纤维的纤维横截面形状，例如，在2个的情况下可举出椭圆、l字、
へ
字等。在3个的情况下有y字、t字等。在4个的情况下如十字等那样，在5个的情况下如星形等那样。在本发明中的纤维为通过将纺丝原液使用气体、液体迅速地冷却而形成的情况下，为了将纤维凹凸部均匀冷却，不产生结构不均，而适当选择突起数。
[0075]
在本发明所使用的纤维束中，可以包含横截面形状不同的至少2种纤维。在采用了这样的形态的情况下，可获得例如防止突起部与谷部正好重叠，如凹凸形状那样纤维彼此过剩密合的现象，可以确保被处理液的流路这样的优点。
[0076]
本发明所使用的纤维的、纤维横截面的等效圆直径优选为10μm以上且1000μm以下。所谓等效圆直径，是指将纤维的截面积换算成圆形时的直径。通过使等效圆直径为10μm
以上，更优选为20μm以上，进一步优选为30μm以上，进一步优选为40μm以上，从而可以使纤维的断裂强度提高，在纺丝工序中纤维断开的可能性少，获得生产性优异的纤维。此外，在纺丝后的柱插入工序等制造工序中，可以抑制纤维的折断/断开的发生，因此操作性也优异。进一步，单位表面积的体积适度，即使使被处理液通液一定时间也没有吸附位点饱和而吸附性能急剧降低这样的可能性。此外，通过为1000μm以下，更优选为800μm以下，进一步优选为500μm以下，进一步优选为300μm以下，从而使在纺丝工序中被排出的纤维的冷却效率良好，纤维的形状保持容易，可以易于保持如设计那样的异形度。保持异形度对于表现优选的吸附性能是期望的。
[0077]
本发明中的纤维在作为医疗用途而使用的情况下，作为病因蛋白质，优选可以吸附细胞因子、β2-微球蛋白(β2-mg)、低密度脂蛋白、超低密度脂蛋白、载脂蛋白等。作为代表性的炎症性细胞因子，可举出肿瘤坏死因子α(tnfα)等。tnfα为与自身免疫相关的蛋白质，在风湿病等中血中浓度上升，因为引起炎症、疼痛感等这样的理由而优选从血中除去。作为本发明中的纤维的tnfα的吸附性能，优选为1μg/cm3以上，更优选为15μg/cm3以上，进一步优选为30μg/cm3以上，进一步优选为55μg/cm3以上，进一步优选为80μg/cm3以上。
[0078]
此外另一方面，本发明中的纤维优选对免疫球蛋白、补体等有用蛋白质的吸附量低。特别是，优选不过剩吸附在免疫中发挥主要作用的igg。如果igg的吸附量过多，则在作为净化柱而使用时具有导致对象者的免疫能力降低的倾向。因此，作为本发明中的纤维的igg的吸附性能，优选为13mg/cm3以下，更优选为9mg/cm3以下，进一步优选为6mg/cm3以下，进一步优选为3mg/cm3以下。
[0079]
＜纤维束＞
[0080]
作为本发明中的纤维束，优选由将上述那样的纤维至少多根、最低2根以上集束而得的复丝构成。这里，纤维束所包含的纤维的根数根据筒状壳体的形状、填充率、纤维直径、配置容易性来适当选择。通过为适当的范围，从而在插入到筒状壳体以后的制造工序中，可以防止由纤维的折断/弯曲/纤维彼此的接触引起的破损/曲折。此外，在纤维根数过多的情况下，纤维束向筒状壳体的插入变得困难、实际使用时的被处理液的流动恶化，因此是不优选的。
[0081]
对于复丝而言，虽然也可以为使多根纤维捻合而得的物质，但由于通过捻合而纤维彼此密合了的部分与被处理液不易接触，产生不有助于吸附的纤维表面的可能性高，因此优选不加捻。
[0082]
本发明所使用的纤维束的(纤维束的长度)/(1根纤维的长度)所示的直线率为0.97以上且1.00以下是重要的(要件(e)、(iv))。通过使纤维束的直线率为0.97以上，优选为0.975以上，更优选为0.98以上，进一步优选为0.99以上，从而减少纤维在纤维束内相对于纤维束的长度方向倾斜地配置的状况，可以抑制柱化时的压力损失、血细胞向纤维表面的碰撞，此外返血性变得良好。此外，直线率的上限为纤维束的长度与1根纤维的长度相等的情况，即1.00。
[0083]
这里，上述直线率的定义中的所谓“纤维束的长度”，是指从纤维束的一端到另一端的长度。本发明中的“纤维束的长度”可以通过一边沿纤维束端面的圆周方向均等地移动测定位置一边对10点将从纤维束的一端到另一端用游标卡尺进行测定，求出其平均值来获得。
[0084]
此外，所谓“1根纤维的长度”，是在从纤维束取出了1根纤维的状态下测定的、1根纤维的长度，并且是指对任意100根进行了测定的平均值。
[0085]
作为使用了纤维束的净化柱中的课题，有纤维彼此密合这样的课题。在纤维彼此密合了的情况下，产生被处理液不能在纤维彼此的间隙适当流动，发生柱内的短路通过、被处理液的滞留等问题。
[0086]
迄今为止，虽然作为使用了纤维束的净化柱，存在使用了中空纤维膜的人工肾脏等，但它们采用了通过在主要的纤维的外表面卷缠有别于具有主要功能的纤维的间隔纤维而防止主要纤维彼此的密合、通过将卷曲(crimp)赋予纤维本身而防止纤维彼此的密合的方法。关于这些方法，由于作为在中空纤维膜中被期待的功能的、由中空纤维膜的内侧与外侧的浓度扩散引起的物质交换，因此可以说是适合需要一边使被处理液某程度滞留一边流动的情况的方法。
[0087]
另一方面，如本发明的优选的方案那样，在使用实心丝，通过专门吸附而除去被吸附物质的类型的净化柱中，确保可以捕捉被吸附物质的纤维的吸附面积更重要。
[0088]
这样，本发明人深入研究了不使用间隔纤维、纤维的卷曲赋予等方法而防止纤维彼此的粘接，确保吸附面积的方法，结果发现，确保纤维1根1根的直线性是重要的。该直线性重要不仅仅停留在理论上的思考，通过分别具体地测定纤维束和1根纤维的长度，从而首次发现了其重要性。
[0089]
如果进一步附带地说，则维持本直线性通过使本发明所使用的纤维为异形截面，从而可以期待更大的效果。
[0090]
如以上那样，在以往的净化柱中，不考虑纤维1根1根的直线率，在本发明中，可以说是发明人首次设定了的新的达成手段。进一步，关于该直线率为0.97以上且1.00以下是重要的这点，是发明人等通过上述测定方法首次发现的。
[0091]
＜净化柱＞
[0092]
本发明中的纤维束收容于在筒状壳体的两端安装有集管的柱中而使用。这里，所谓收容部，是指被筒状壳体的内部空间所区分的容积部分。纤维束也可其一部分从收容部的端部朝向被集管的内部空间所区分的部分而部分延伸。
[0093]
本发明中的净化柱中，纤维束相对于筒状壳体的长度方向大致平行地被收容。所谓大致平行，优选相对于筒状壳体的长度方向平行，但优选相对于筒状壳体的长度方向的倾斜度为20度以下的纤维以根数计为整体的90％以上。此外，虽然也可以在纤维束外周部某程度包含具有直到45度为止的倾斜度的纤维，但优选相对于筒状壳体的长度方向的倾斜度超过20度且45度以下的纤维以根数计为整体的10％以下。作为内置于柱时的纤维的长度方向的形状，可以认为是笔直形状、赋予了卷曲的形状、螺旋形状等，但优选为笔直形状。笔直形状的纤维由于易于确保被处理液的流路，因此易于在柱内均等地分配被处理液。此外，可以抑制流路阻力，即使在被处理液中的溶质附着了的情况下，也可以抑制压力损失的急剧的上升。
[0094]
作为构成柱的壳体的形状，优选为两端为开放端的筒体。因此纤维束优选被筒状壳体收容。特别优选为横截面为正圆状的筒体。这是因为，通过筒状壳体不具有角，从而可以抑制被处理液在角部的滞留。
[0095]
此外，筒状壳体优选由塑料、金属等构成。其中从成本、成型性、重量、血液相容性
等观点考虑，适合使用塑料。在塑料的情况下，使用例如机械强度、热稳定性优异的热塑性树脂。作为这样的热塑性树脂的具体例，可举出聚碳酸酯系树脂、纤维素系树脂、聚酯系树脂、聚芳酯系树脂、聚酰亚胺系树脂、环聚砜树脂、聚醚砜树脂、聚烯烃系树脂、聚苯乙烯树脂、聚乙烯醇树脂、和它们的混合物。它们之中在筒状壳体所要求的成型性、放射线耐性方面优选聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯和它们的衍生物。特别是，聚苯乙烯、聚碳酸酯等透明性优异的树脂例如在被处理液为血液的情况下，由于在灌注时可以确认内部的样子因此安全性的确保方便，放射线耐性优异的树脂在灭菌时进行放射性照射的情况下是优选的。树脂通过采用模具的注射成型、将原材料进行切削加工从而被加工为筒状壳体。
[0096]
本发明的净化柱中的收容部的内径优选为32mm以上且60mm以下。此外本发明的净化柱(ii)中的收容部的内径为32mm以上且60mm以下是重要的(要件(iii))。通过使收容部的内径为32mm以上，更优选为34mm以上，进一步优选为36mm以上，进一步优选为38mm以上，从而被处理液的单位面积的流量减少，可以抑制压力损失的过度的上升、与此相伴的溶血。此外，在实际使用时可以将筒状壳体部分用保持件容易地把持，此外可以防止由于不充分的把持因此落下而筒状壳体部分折断、引入裂纹。此外，通过为60mm以下，更优选为58mm以下，进一步优选为56mm以下，进一步优选为55mm以下，进一步优选为54mm以下，从而可以防止被处理液的流动不向外周部波及而产生不被有效利用的纤维。
[0097]
净化柱中的收容部长度优选为100mm以上且1000mm以下。这里，所谓收容部长度，是安装集管前的、筒状壳体的轴向的长度。通过为100mm以上，更优选为120mm以上，进一步优选为140mm以上，进一步优选为150mm以上，进一步优选为160mm以上，从而可以提高操作性，使纤维向柱内的插入性良好，也使柱制作时的操作性良好。另一方面，通过为1000mm以下，更优选为800mm以下，进一步优选为600mm以下，进一步优选为500mm以下，进一步优选为400mm以下，从而可以使作为净化柱而实际使用时的操作容易。
[0098]
在本发明的净化柱中，纤维束的长度/收容部的内径(l/d)优选为0.5以上且2.5以下。通过为0.5以上，更优选为0.6以上，进一步优选为0.7以上，进一步优选为0.8以上，从而可以抑制外周部的短路通过，操作性也优异。另一方面，通过为2.5以下，更优选为2.0以下，进一步优选为1.7以下，进一步优选为1.4以下，从而可以抑制压力损失的过度的上升、溶血、对血细胞的刺激性恶化。
[0099]
在本发明的净化柱中，收容部的纤维的填充率优选为40％以上且73％以下。此外，在本发明的净化柱(ii)中，收容部的纤维的填充率为40％以上且73％以下(要件(ii))。通过使填充率为40％以上，更优选为45％以上，进一步优选为50％以上，进一步优选为55％以上，从而筒状壳体内的纤维不易偏置，可以防止净化柱内的被处理液的流动形成不均。此外，通过为73％以下，更优选为71％以下，进一步优选为70％以下，进一步优选为69％以下，进一步优选为67％以下，从而可以使向筒状壳体的插入性良好。
[0100]
所谓填充率，是收容部容量(vc)/收容部中的纤维体积(vf)。所谓收容部容量，是由收容部的截面积和收容部长度计算的筒状壳体的内部空间部分的容积。所谓收容部中的纤维体积，由纤维截面积和收容部长度和纤维根数计算。具体而言，由以下式子表示。
[0101]
vc＝收容部的截面积
×
收容部长度
[0102]
vf＝纤维截面积
×
收容部长度
×
纤维根数
[0103]
填充率＝vf/vc
×
100(％)
…
(式)。
[0104]
需要说明的是，关于收容部的截面积，在筒状壳体具有随着接近于两端而扩径的锥形结构的情况下，设为筒状壳体中央的截面积。此外，关于vf，在筒状壳体内使用用于防止纤维彼此的密合的间隔纤维等的情况下，也包含该间隔纤维的体积。
[0105]
在本发明的净化柱中，收容部中的被处理液的流路的容量优选为5ml以上且60ml以下。此外，在本发明的净化柱(ii)中，收容部中的被处理液的流路的容量为5ml以上且60ml以下(要件(v))。收容部中的被处理液的流路的容量是指净化柱的收容部之中，减去了纤维体积的部分，如以下那样表示。
[0106]
收容部中的被处理液的流路的容量(ml)＝vc-vf
[0107]
纤维体积可以通过对按照上述纤维直径的测定方法而算出的纤维的总截面积乘以被配置于收容部的纤维束的长度而算出。
[0108]
通过使收容部中的被处理液的流路的容量为5ml以上，更优选为10ml以上，进一步优选为15ml以上，进一步优选为20ml以上，从而可以在规定时间中有效率地除去被吸附物质。另一方面，通过为60ml以下，更优选为55ml以下，进一步优选为50ml以下，进一步优选为45ml以下，进一步优选为40ml以下，从而可以获得不将大量的血液取出到体外，从而发生血压降低/贫血的可能性低的净化柱。
[0109]
此外，在本发明中，包含收容部的净化柱整体的被处理液的流路的容量优选为10ml以上且70ml以下。通过为10ml以上，更优选为15ml以上，进一步优选为20ml以上，进一步优选为25ml以上，从而确保从被处理液的入口端口到收容部的距离和空间，防止被处理液直线地流动，可以在集管内均匀地扩散/通液。另一方面，通过为70ml以下，更优选为60ml以下，进一步优选为50ml以下，进一步优选为40ml以下，从而可以使取出血液量减少。
[0110]
在本发明的净化柱中，被处理液的流路的等效圆直径优选为20μm以上且100μm以下。通过为20μm以上，更优选为25μm以上，进一步优选为30μm以上，进一步优选为35μm以上，从而可以确保被处理液的流路，抑制通液时的压力损失的增大。另一方面，通过为100μm以下，更优选为90μm以下，进一步优选为80μm以下，进一步优选为70μm以下，从而可以防止被处理液的流动偏置在特定的流路而不向柱整体波及，使多孔质纤维表面与被处理液有效率地接触。
[0111]
这里，被处理液的流路的等效圆直径可以使用截面积中的被处理液占有份和湿周(日文原文：浸辺長)而算出。所谓湿周，是指在流路内被处理液与固体壁接触的周的长度。
[0112]
被处理液的流路的等效圆直径(μm)＝4
×
截面积中的被处理液占有份(cm2)/湿周(cm)
×
10000
[0113]
截面积中的被处理液占有份(cm2)＝柱截面积-纤维的总截面积
[0114]
湿周(cm)＝壳体内径
×
π 纤维的外周长
×
纤维根数
…
(式)。
[0115]
在图1中显示例示本发明涉及的净化柱的一实施方式的侧视图。在该实施方式中，净化柱1在至少被集管2、分配板3、筒状壳体4区分的柱内具备纤维束作为吸附体5。在集管2具备成为被处理液的入口和出口的端口。需要说明的是，在图1中安装有将端口部密封的盖。
[0116]
作为本发明的净化柱的用途，是多种多样的，可以主要用于从各种液体、气体分离被吸附物质的用途等。特别是，在医疗用途中，适合用于从血液、血浆、体液中除去病因蛋白质、细菌、病毒、内毒素、糖链、自身抗体、免疫复合体、游离轻链、钾、胆红素、胆汁酸、肌酸
酐、磷化合物、药物等。作为病因蛋白质，可举出细胞因子、β2-微球蛋白(β2-mg)、低密度脂蛋白、超低密度脂蛋白、载脂蛋白等。除此以外，在水处理用途中使用的情况下适合用于腐殖质、金属腐蚀物等的除去。
[0117]
在本发明的净化柱中，将牛血液以流量200ml/分钟流动了1小时时的压力损失优选为1kpa以上且20kpa以下。通过为1kpa以上，更优选为1.5kpa以上，进一步优选为2kpa以上，进一步优选为2.5kpa以上，从而在多孔质纤维的内部蛋白质易于移动，吸附性能提高。此外，通过为20kpa以下，更优选为10kpa以下，进一步优选为9kpa以下，进一步优选为8kpa以下，进一步优选为7kpa以下，从而可以防止被施加于血细胞的剪切应力增大而引起溶血。压力损失可以通过调整纤维向柱的填充率、筒状壳体内径、纤维直径、纤维根数等来控制。关于压力损失的详细的测定方法在下文描述，使用以下式子算出。
[0118]
压力损失＝加入了柱的回路的入口压力-加入了柱的回路的出口压力-(仅回路的入口压力-仅回路的出口压力)
…
(式)。
[0119]
在本发明的净化柱中，将牛血液以流量400ml/分钟流动了4小时时的溶血率增加量优选为1.0以下。通过为1.0以下，更优选为0.9以下，进一步优选为0.8以下，进一步优选为0.7以下，进一步优选为0.6以下，从而可以抑制从患者取出了血液时溶血发生的风险。溶血率增加量由以下式子表示。
[0120]
溶血率增加量＝循环后的牛血液的溶血率-循环前的牛血液的溶血率
[0121]
关于溶血率的详细的测定方法在下文描述，使用测定试剂盒等，测定血红蛋白(hb)浓度，使用以下式子而算出。
[0122]
溶血率(％)＝血浆中的血红蛋白浓度(mg/dl)/总血红蛋白浓度(mg/dl)
×
100
…
(式)。
[0123]
作为本发明的净化柱的吸附除去的目标，可举出作为透析并发症即透析淀粉样变的原因蛋白质的β2-mg。本发明的净化柱的将牛血液以流量200ml/分钟流动了1小时时的β2-mg清除率优选为35ml/分钟以上且120ml/分钟以下。通过为35ml/分钟以上，更优选为40ml/分钟以上，进一步优选为50ml/分钟以上，进一步优选为60ml/分钟以上，从而可以获得优异的治疗效果并且制作具有充分的β2-mg吸附能力的柱。另一方面，通过为120ml/分钟以下，从而可以抑制其它血中有用物质的附着。关于β2-mg的吸附性能的详细的测定方法在下文描述，通过测定向净化柱通液前后的β2-mg浓度而算出。
[0124]
图2显示与本发明涉及的净化柱的β2-mg清除率测定有关的回路图的一例。对于本回路6，用于使被处理液循环的泵7、净化柱1连接于被称为血液回路的管。作为被处理液，准备循环用牛血液8、清除率用牛血液9，使它们浸渍于用于将温度保持于恒定的热水浴10。也准备用于储存净化柱通液后的清除率用牛血液的废弃用烧杯11。
[0125]
本发明的净化柱也优选作为将牛血液以流量200ml/分钟流动了1小时时的β2-mg清除率除以净化柱中的被处理液的流路的容量而得的值的、清除率/收容部容量为1.0以上。清除率/收容部容量由于表示单位取出血液量的吸附性能，因此越为高值，则越可以在抑制使用时的贫血的发生的同时，表现高治疗效果。
[0126]
＜纤维束和净化柱的制造＞
[0127]
在本发明中的纤维的制造中，纺丝原液的粘度优选为10泊(1pa
·
sec)以上且100,000泊(10,000pa
·
sec)以下。通过为10泊(1pa
·
sec)以上，更优选为90泊(9pa
·
sec)以上，
进一步优选为400泊(40pa
·
sec)以上，进一步优选为800泊(80pa
·
sec)以上，从而原液的流动性适度，维持目标的形状变得容易。另一方面，通过为100,000泊(10,000pa
·
sec)以下，更优选为50,000泊(5,000pa
·
sec)以下，从而原液排出时的压力损失不增大，维持排出的稳定性，此外，原液的混合变得容易。
[0128]
粘度的测定按照jis z 8803：2011，在设定为纺丝温度的恒温槽内利用落球法而测定。具体而言，通过将内径40mm的粘度管用纺丝原液充满，在原液中投下直径2mm的钢球(材质为sus316)，测定50mm的落下所需要的时间而求出。测定时的温度设为92℃。
[0129]
在上述范围中，调制将聚合物溶解于溶剂的纺丝原液。此时原液聚合物浓度(原液中的除溶剂以外的物质的浓度)越低，则可以使纤维的细孔径越大，因此通过适当设定原液聚合物浓度，能够控制细孔径/细孔量。从这样的观点考虑，在本发明中优选的原液聚合物浓度为30质量％以下，更优选为27质量％以下，进一步优选为24质量％以下。
[0130]
此外，通过使用具有阴性带电基的聚合物，也能够进行细孔径/细孔量的控制。作为阴性带电基，例如在使用具有甲基丙烯磺酸对苯乙烯磺酸的聚合物的情况下，在全部聚合物中存在的具有甲基丙烯磺酸对苯乙烯磺酸的聚合物的比例优选为10mol％以下。
[0131]
作为本发明中的纤维，为了制造异形截面形状纤维，除了对纺丝原液组成、干式部下工夫以外，也可控制喷丝头的排出口形状。例如，优选由中心圆、狭缝和狭缝前端的圆构成口模，分别适当设计中心圆直径、狭缝部宽度、狭缝部长度、前端圆直径。如果这样地制成优选的形状的口模，则口模排出口的截面积是适度的，因此在干式部的牵伸不会过度变大，被称为拉引共振(draw resonance)那样的纤维直径、异形度不均不易发生，纺丝容易。
[0132]
作为用于获得本发明中的纤维的纺丝方法，可以为熔融纺丝、溶液纺丝中的任一者。在溶液纺丝中，通过使用口模，将原液通于一定距离的干式空中部分后，排出到由水等不良溶剂或非溶剂构成的凝固浴从而获得纤维。
[0133]
在具有多孔质结构的多孔质纤维的制造中，不限定于热致相分离/非溶剂致相分离的制造方法，但对于非溶剂致相分离，在凝固浴浸渍时，溶剂急剧地被除去，比较容易地易于获得多孔质形状，因此是优选的。此外，在干湿部的条件中，可以为干式/湿式/干湿式的任一者，但通过干湿部条件，可以精密地控制纤维表面的多孔质结构，因此干湿式是特别优选的。此外，详细的机制不确定，但通过调整冷风温度、露点，能够控制多孔质纤维表面的凹凸程度、表面粗糙度。例如，通过提升冷风速度而提升冷却效率，从而可以使纤维的表面开口率、纤维外周部附近的孔径扩大。
[0134]
排出时的牵伸比优选为1.5以上且30以下。牵伸比为作为纤维的牵引速度相对于纺丝原液从喷丝头出来的速度之比而定义的参数。通过使牵伸比为1.5以上，更优选为3以上，此外为30以下，从而可以在适当的张力下延长，可以某程度防止被冷风、外部空气煽动。此外，在干式部存在的纺丝条件下，纤维的细孔被延长而成为椭圆状，从而与球状的细孔相比单位空间的表面积变小。由此，可以获得兼有分离量与分离性的锐敏性的纤维。
[0135]
在溶液纺丝中，从口模排出的纺丝原液在凝固浴中被凝固。凝固浴一般而言由水、醇等凝固剂、或与构成纺丝原液的溶剂的混合物构成。从排水处理的容易性、制造时的生物体中的安全性、引火/泄漏风险的观点考虑，一般往往选择水。此外，通过控制凝固浴的温度，可以使细孔径变化。细孔径由于受相分离进行时的温度、聚合物周围的环境影响，因此也适当选择凝固浴的温度。一般通过使凝固浴温度高，从而可以使细孔径大。该机理尚不明
确，但可以认为是因为通过从原液的脱溶剂与凝固收缩的竞争反应，在高温浴中脱溶剂快，在纤维内部收缩前被凝固固定。例如，纤维包含pmma的情况下的凝固浴温度优选为90℃以下，更优选为75℃以下，特别优选为65℃以下。如果凝固浴温度的上限为上述优选的范围，则细孔径不会变得过大，因此细孔比表面积不降低，强伸度不降低，非特异的吸附也不会增大。作为凝固浴温度的下限，优选为5℃以上，更优选为20℃以上。如果凝固浴温度的下限为上述优选的范围，则孔径不会过度缩小，被吸附物质易于扩散到细孔内部。
[0136]
接着，为了除去附着于凝固了的纤维的溶剂，将纤维进行洗涤。洗涤纤维的手段没有特别限定，但优选使用在多段的装满了水的浴(称为水洗浴)中使纤维通过的方法。关于水洗浴中的水的温度，如果洗涤温度过低则有时洗涤效果变得不充分，如果洗涤温度过高则有时不能使用水作为洗涤液。此外，优选根据构成纤维的聚合物的性质来确定。也考虑洗涤效率，例如在为包含pmma的纤维的情况下，优选为30℃以上且50℃以下。这里，浸渍于水洗浴的时间也根据纤维直径、纺丝速度来适当选择。如果洗涤工序不充分，溶剂的残存量多则发生纤维结构的变质、卷绕后的操作恶化，因此优选充分地洗涤。此外，在需要某程度将造孔剂、改性剂赋予到纤维中的情况下，过剩的洗涤是不优选的。
[0137]
此外，为了在水洗浴后保持细孔的孔径，可以加入向纤维赋予保湿成分的工序。这里所谓保湿成分，是指能够保持纤维的湿度的成分、或能够在空气中防止纤维的湿度降低的成分。作为保湿成分的代表例，有甘油、其水溶液等。
[0138]
在水洗、保湿成分赋予结束后，为了提高收缩性高的纤维的尺寸稳定性，也能够使其通过充满了加热了的保湿成分的水溶液的浴(称为热处理浴)的工序。通过在热处理浴中充满加热了的保湿成分的水溶液，纤维从该热处理浴通过，从而受到热的作用而收缩，在以后工序中不易收缩，可以使纤维结构稳定。在不进行纤维结构的稳定化的情况下，从制造后到实际使用期间，纤维引起各向异性的收缩，变为与制造时不同的配置状态，从而发生流动不均，观察到吸附性能的降低，因此是不优选的。此时的热处理温度根据纤维原材料而不同，但在包含pmma的纤维的情况下优选设定为50℃以上，更优选设定为80℃以上，进一步优选设定为95℃以上，进一步优选设定为97℃以上。
[0139]
然后，优选通过经由松紧调节辊等张力控制机构而纤维被导入到卷绕部，从而一边保持一定的张力一边顺利被卷绕。张力控制机构不限定于松紧调节辊，只要是2个以上驱动辊、沿圆周方向具有凹凸的辊等将施加于纤维的张力变动/缓和的机构即可。
[0140]
在本发明的纤维束的制造方法中，使卷绕时的张力为0.5g/根以上且10.0g/根以下是重要的(要件(a))。通过为0.5g/根以上，更优选为0.9g/根以上，进一步优选为1.0g/根以上，进一步优选为1.3g/根以上，进一步优选为1.5g/根以上，进一步优选为1.7/根以上，从而在卷绕时可以防止纤维鼓起而曲折。此外，通过为10.0g/根以下，更优选为8.0g/根以下，进一步优选为5.0g/根以下，进一步优选为3.0g/根以下，从而可以防止纤维束所包含的纤维的脆性破坏。在纤维塑性变形了的情况下，从张力被释放后也不会恢复到本来长度，因此在弹性变形区域少的纤维中，张力的赋予优选限于上述范围内。此外，通过汇集适当的根数的纤维而卷绕(将多根纤维称为丝束)，从而可以将纤维拉齐同时防止变形。通过这样操作，从而将张力分散于多个纤维，从而力不会集中于1根纤维，稳定地获得上述范围的优选的效果。在本发明的净化柱中，由于在卷绕后的工序中不能提高纤维束内的纤维的直线性，因此卷绕前的张力赋予变得极其重要。
[0141]
在卷绕时，为了可以抑制纤维的曲折，而使用卷轴(reel)。关于所使用的卷轴，可以采用各种形状的物质，但优选为多边形状。
[0142]
在纤维被卷绕于卷轴前，经由横动机构而沿相对于卷轴轴垂直的方向以规定的速度往复运动，则可将纤维束没有凹凸地均匀卷绕。这里只要是将纤维束没有凹凸地均匀卷绕的方法，就可以在横动机构中，通过导引件、辊而纤维相对于卷轴移动，也可以卷轴本身平行移动。
[0143]
在本发明的纤维束的制造方法中，在卷轴进行一次旋转的时间中，使横动移动距离(沿相对于上述纤维的行进方向垂直的方向平行移动的距离)为0.1mm以上且30mm以下是重要的(要件(b))。通过为0.1mm以上，更优选为0.5mm以上，进一步优选为1.0mm以上，进一步优选为1.3mm以上，从而防止纤维束中的纤维的配置产生疏密，可以获得接近于正圆的形状的纤维束。此外，通过为30mm以下，更优选为25.0mm以下，进一步优选为20.0mm以下，进一步优选为15.0mm以下，进一步优选为10.0mm以下，从而在横动的移动方向切换时减轻施加于纤维的力，纤维的折断、破损、从横动辊的脱线也可以减少，进一步可以抑制纤维在纤维束内曲折而被处理液的流路复杂化。
[0144]
此外，在汇集多根纤维而卷绕的情况下，优选以在1次旋转后各丝束不堆叠、且没有间隙地横向相接的程度设定横动移动距离。卷轴进行一周旋转时的横动移动距离只要为上述范围内，就可以为恒定值，也可以在卷绕中变更。
[0145]
此外，关于横动行程，为了与最终的纤维束形状一致，优选在卷绕中变更。所谓横动行程，为横动辊沿相对于卷轴轴垂直的方向移动的最大距离，经由横动机构而纤维在行程内反复进行往复运动。在将本发明的净化柱所使用的纤维束集束的情况下，优选横动行程的平均值在伴随横动的卷绕的初期、中期、和末期中，满足中期＞末期＝初期的关系(要件(c))。这里，“＝”是指以1mm的水平相等，此外大小的关系通过为意味着具有1mm以上的差的、上述那样的关系，从而在初期中小，在形成纤维束的中心部的中期中大，末期再次小并且与初期相等，从而可以获得横截面具有接近于正圆的形状的纤维束。
[0146]
此外，也可以组入程序而使在卷绕中连续地变更横动，但深入研究的结果发现，优选不连续地变更横动行程。具体而言，优选使横动行程的变更次数为4、6、8、10、和12之中的任一者(要件(d))。如上所述，为了在卷绕纤维的中期中使横动行程最大，需要偶数次变更横动行程。这里，横动初期为直到进行第(横动行程的变更次数/2-1)次的变更为止的期间，中期为进行从第(横动行程的变更次数/2-1)次的变更到第(横动行程的变更次数/2 1)次的变更的期间，末期是指完成了第(横动行程的变更次数/2 1)次的变更以后的期间。通过使横动行程阶段性地变更，从而在横动的移动方向切换的地点(在制成纤维束时构成其外周部分)中，可以抑制丝束滑动(slip)而在所得的纤维束内纤维曲折。
[0147]
横动行程的变更次数优选为4次以上且12次以下。通过为4次以上，从而可以使所得的纤维束的横截面为接近于正圆的形状。此外，通过为12次以下，从而除了上述滑动/曲折抑制效果以外，还可以以简便的程序实施，可以比较简易地制造。
[0148]
然后，将纤维束从卷轴切出，插入到筒状壳体。作为将纤维束端部在筒状壳体中固定的方法，也有配置网的方法、用树脂固定而将间隔壁连通并设置贯通筒状壳体内外的孔的方法。这里，所谓贯通孔，是沿间隔壁部的纤维的长度方向连通的开口部。对于形成贯通孔而言，可举出在纤维束端面部插入了小的销状筒后将树脂在端面部附近流动而进行灌注
的方法。在树脂固化后，将两端用切割器等切断而将纤维用树脂闭塞的部分除去，并且将上述销状筒除去，则在罐(pot)层端部形成贯通孔的开口部。然而，与使用了后述分配板的情况相比，除了工序复杂化以外，一般具有发生被处理液的滞留、湍流，向净化柱内的流动性的控制变难的可能性。另一方面，配置网的方法与形成间隔壁的方法相比工序容易，此外液体向净化柱内的分散性也高，因此是更优选的。
[0149]
此外，在进一步提高净化柱内的被处理液的分散性的目的下，可以赋予被称为分配板那样的控制流动的板等。分配板具有在纤维束插入凸部的结构、相对于流动方向被区分的开口部结构。在本发明涉及的净化柱中，优选在至少一端面侧配置分配板，并具有被处理液能够连通的多个开口部、支持体、和从支持体向纤维侧延伸出的凸部，凸部的至少一部分被插入到上述纤维束。通过适当调整凸部的插入角度、深度、开口部面积、区分形状，从而可以以从本来易于流动的位置向不易流动的位置施加倾斜的方式控制相对于流动方向的流路阻力。其结果，可以使被处理液的流动均匀化，抑制滞留。
[0150]
如上所述，通过将集管和网分别安装在筒状壳体两端，从而可以获得净化柱。
[0151]
实施例
[0152]
在以下实施例中显示本发明的实施方案的一例。
[0153]
[测定方法]
[0154]
(1)纤维的表面开口率
[0155]
将评价对象的纤维用双面胶带固定在基板上。利用原子力显微镜spi3800(
セイコーインスツルメンツ
社制)在湿润状态下进行了形态观察。观察模式为dmf模式，观测视场为3μm
×
3μm，进行了全部10个视场测定。观察的像素设定以512
×
512像素以上实施。所得的afm图像使用
セイコーインスツルメンツ
社制afm附属的软件进行了解析。图像通过“判別
および
最小2乗規準
に
基
づく
自動
しきい
値選定法”(大津展之，電子通信学会論文誌，63，p349～356(1980))进行二值化，从而提取出膜面的凹凸信息。在二值化后，通过图像解析，将二值化成分的黑部的面积比例作为表面开口率而算出。
[0156]
(2)干ra值
[0157]
在将纤维充分弄湿后浸泡于液氮，用液氮使细孔内的水分瞬间地冷冻。然后，将在0.1托(13.3pa)以下的真空干燥机内冷冻了的水分除去而获得了干燥试样。将干燥试样切割为5mm左右，用双面胶带固定于硅晶片。通过扫描型探针显微镜(bruker社制nanoscope v dimension icon)在干燥状态下进行了形态观察。在接触面的测定中，将表面开口部除外进行测定。观察模式为峰值力轻敲模式(peakforce tapping)，悬臂为sin悬臂，观测视场为3μm
×
3μm，进行了测定。将固定了的多孔质纤维的顶点附近以相对于纤维的长度方向几乎成为垂直的方式进行探针扫描。对1个测定对象的纤维任意选择3根，每1根都观察1处。通过各测定值的算术平均而算出纤维的干ra值。
[0158]
(3)湿ra值
[0159]
将纤维切割为5mm左右，用双面胶带固定于硅晶片。通过扫描型探针显微镜(bruker社制nanoscope v dimension fastscan bio)在湿润状态下进行了形态观察。对1个测定对象的纤维任意选择3根，每1根都观察1处。通过各测定值的算术平均而算出纤维的湿ra值。
[0160]
(4)异形度
[0161]
将成为测定对象的纤维的两端在赋予了0.1g/mm2的张力的状态下固定，在任选的位置切断。将该切断面用光学显微镜(株式会社
スカラ
制digital microscope dg-2)放大而进行了照片拍摄。在拍摄时，也以同一倍率拍摄了比例尺。在将该图像数字化后，使用图像解析软件(株式会社
スカラ“
micro measure”ver.1.04)，计测了纤维的横截面的外接圆的直径do、和内切圆的直径di。进而通过下式求出各纤维的异形度。
[0162]
异形度＝do/di
[0163]
将该测定对30处进行，将值平均化，将小数点以后第3位四舍五入，将所得的值设为异形度。
[0164]
(5)等效圆直径
[0165]
将成为测定对象的纤维的两端在施加了0.01～0.10g/mm2的张力的状态下固定而切断。将该切断面用光学显微镜放大而进行了照片拍摄。此时也以同一倍率拍摄了比例尺。在将该图像数字化后，使用图像解析软件(株式会社
スカラ“
micro measure”ver.1.04)，绘制纤维的横截面的外周部，将这些点在软件上连接，算出截面积s，通过下式算出各个开孔的等效圆直径。
[0166]
纤维横截面的等效圆直径＝2
×
(s/2π)
[0167]
算出30点的测定值的平均，将小数点以后第1位四舍五入。
[0168]
(6)1根纤维的长度
[0169]
将1根纤维的一端用胶带等固定，垂直下垂，在另一端赋予纤维单位截面积(mm2)10g的重物，迅速地测定纤维变为直线状时的全长。对任意选择的100根纤维进行该测定，算出其平均值。需要说明的是，例如在每次的测定时实际使用的1根纤维的长度以与作为任意10点的平均值的“纤维束的长度”相比短1mm以上的数值而获得的情况下，该1根纤维可以认为是在纤维束中切断了、或在制造工序后纤维端部破损而变短的纤维，因此该数据不包含于100根的总体中，挑选其它纤维样品而供于测定。
[0170]
(7)tnfα和igg的吸附性能
[0171]
在市售人血清(
コスモバイオ
制)中，以成为1μg/ml的浓度的方式添加市售人重组tnfα(r&d制)，调整出添加了tnfα的人血清。将该添加了tnfα的人血清6ml加入到15ml的离心管(
グライナー
社制)中，在其中添加纤维0.0142cm3，在37℃下以30
±
1往复/分钟的振荡速度左右振荡4小时。回收振荡前后的血清，tnfα通过elisa法定量了浓度，igg通过免疫比浊法定量了浓度。由以下式子算出各自的吸附性能。
[0172]
tnfα的吸附性能(μg/cm3)＝(c1-c2)
×
6/0.0142
[0173]
igg的吸附性能(mg/cm3)＝(c3-c4)
×
6/0.0142
[0174]
这里，
[0175]
c1：tnfα的震荡前的浓度(μg/ml)
[0176]
c2：tnfα的震荡后的浓度(μg/ml)
[0177]
c3：igg的震荡前的浓度(mg/ml)
[0178]
c4：igg的震荡后的浓度(mg/ml)。
[0179]
(8)净化柱的β2-mg清除率
[0180]
对添加了乙二胺四乙酸二钠的牛血液，以血细胞比容成为30
±
3％、总蛋白量成为6.5
±
0.5g/dl的方式调整。使用了采血后5天以内的牛血液。关于这样的牛血液，将其1.2l
作为循环用，将1.2l作为清除率测定用而分开。接下来，以β2-mg浓度成为1mg/l的方式加入到清除率测定用牛血液中，进行了搅拌。
[0181]
以牛血液可以循环的方式设置血液回路和泵，连接了净化柱。将血液回路入口部放入到加有如上所述调整的牛血液1.2l(37℃)的循环用烧杯内，使流量为200ml/分钟而启动泵，将从血液回路出口部排出的牛血液废弃90秒，立即将血液回路出口部插入到循环用烧杯内使其为循环状态。在进行了1小时循环后停止泵。接下来，将血液回路入口部放入到上述调整的清除率测定用的牛血液内，将血液回路出口部放入到废弃用烧杯内。流量设为200ml/分钟，启动泵后经过4分钟后，从清除率测定用的牛血液(37℃)取10ml，设为bi液。从启动起经过4分50秒后，取从血液回路出口部流出的样品10ml，设为bo液。然后，将bi液、bo液离心分离，取其上清液部分的牛血浆。这些样品在-20℃以下的冷冻库中保存。
[0182]
从各液的β2-mg的浓度使用以下式子算出清除率。
[0183]
cl(ml/分钟)＝qb
×
(cbi-cbo)/cbi
×
(100-ht)/100
…(i)[0184]
其中，
[0185]
cl：β2-mg清除率(ml/分钟)
[0186]
qb：泵流量(ml/分钟)
[0187]
cbi：bi液中的β2-mg浓度(μg/l)
[0188]
cbo：bo液中的β2-mg浓度(μg/l)
[0189]
ht：清除率测定用牛血液的血细胞比容值(％)。
[0190]
(9)压力损失
[0191]
在上述(8)的β2-mg清除率测定中，测定了在通液清除率测定用的牛血液后4分钟后的入口(bi)与出口(bo)的压力差。进一步，不使净化柱连接，而仅以回路在同样的条件下测定了bi与bo的压力差。由以下式子算出压力损失。
[0192]
压力损失＝柱连接时的bi-柱连接时的bo-(仅回路连接时的bi-仅回路连接时的bo)
…
(式)。
[0193]
(10)溶血率
[0194]
使用了进行了与上述(8)同样的调制的牛血液、和同样地设置的血液回路。在循环启动时取牛血液5ml。然后，将牛血液1l以流量400ml/分钟循环4小时。在循环4小时后取循环液3ml。将循环启动时的牛血液之中的3ml和循环4小时后的牛血液离心分离后，回收上清液。关于所得的血浆，使用测定试剂盒(
ヘモグロビンb‑テストワコー
，富士
フィルム
和光純薬株式会社制)，定量了血红蛋白浓度。使用相同的测定试剂盒，也测定了在启动时取的牛血液的总血红蛋白浓度，由以下式子算出溶血率。
[0195]
溶血率(％)＝血浆中的血红蛋白浓度(mg/dl)/总血红蛋白浓度(mg/dl)
×
100
[0196]
进一步，使用以下式子算出溶血率增加量。
[0197]
溶血率增加量＝循环后的牛血液的溶血率-循环前的牛血液的溶血率
…
(式)。
[0198]
[实施例1]
[0199]
(pmma的纤维束的制作)
[0200]
将质均分子量为40万的间同立构pmma(以下，syn-pmma)31.7质量份、质均分子量为140万的syn-pmma 31.7质量份、质均分子量为50万的全同立构pmma(以下，iso-pmma)16.7质量份、包含对苯乙烯磺酸钠1.5mol％的分子量30万的pmma共聚物20质量份与二甲亚
砜376质量份混合，在110℃下搅拌8小时而调制出纺丝原液。所得的纺丝原液的92℃下的粘度为1,880泊(188pa
·
s)。将所得的纺丝原液以1.1g/分钟的速度从具有不同的异形形状的排出孔的2种口模排出，使干式部移动380mm后，导到凝固浴，使其从浴内通过。干式部的气氛的温度为15℃，将露点12℃的冷风垂直吹向纤维。凝固浴使用水，水温(凝固浴温度)为42.5℃。将各个纤维水洗后，导到由包含甘油70质量％作为保湿剂的水溶液构成的浴槽后，使其从使温度为84℃的热处理浴内通过而将残余应力缓和后，将多余的甘油用刮板除去，通过卷轴以45m/分钟卷绕。卷绕时的张力和每1周的横动移动距离在表1所示那样的条件下实施。横动行程变更次数设定为6次。这样操作而获得了包含具有2种异形截面形状的多孔质纤维的、纤维根数13.6万根的纤维束。
[0201]
多孔质纤维中的、平均细孔半径为2.5～22nm的范围内，外表面附近区域中的平均孔径/中心部区域中的平均孔径为0.85～1.50的范围内，纤维表面的开口部的开口率为2～15％的范围内。
[0202]
(净化柱的制作)
[0203]
使用所得的纤维束，制作出净化柱。在收容部的长度为42mm，收容部的内径为52mm的筒状壳体中插入纤维束，残留从筒状壳体伸出的纤维束的一部分而将多余部分切断，沿筒状壳体长度方向大致平行地收容。进一步，在筒状壳体两端分别安装分配板、网集管而柱化。分配板使用了具备2重圆环的凸部，并具有圆周状等分布为9区划的形状的物质。流路截面之中，除分配板的支柱以外的面积比例为大约60％。将在柱化后残留于多孔质纤维的甘油用水洗涤，将柱内用水填充后，照射25kgy的γ射线进行了灭菌。
[0204]
[实施例2]
[0205]
通过将纺丝原液的排出量变更为1.2g/分钟从而使纤维的等效圆直径为117μm，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。多孔质纤维中的、平均细孔半径为2.5～22nm的范围内，外表面附近区域中的平均孔径/中心部区域中的平均孔径为0.85～1.50的范围内，纤维表面的开口部的开口率为2～15％的范围内。将各种的测定结果示于表1中。
[0206]
[实施例3]
[0207]
通过将纺丝原液的排出量变更为1.0g/分钟从而将纤维的等效圆直径变更为110μm，将纤维束中的纤维根数变更为8.3万根，将筒状壳体的收容部长度变更为55mm，将收容部的内径变更为41mm，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。多孔质纤维中的、平均细孔半径为2.5～22nm的范围内，外表面附近区域中的平均孔径/中心部区域中的平均孔径为0.85～1.50的范围内，纤维表面的开口部的开口率为2～15％的范围内。将各种的测定结果示于表1中。
[0208]
[实施例4]
[0209]
将卷绕时的张力变更为1.8gf/根，将卷轴每一次旋转的横动移动距离变更为1.3mm，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。多孔质纤维中的、平均细孔半径为2.5～22nm的范围内，外表面附近区域中的平均孔径/中心部区域中的平均孔径为0.85～1.50的范围内，纤维表面的开口部的开口率为2～15％的范围内。将各种的测定结果示于表1中。
[0210]
[比较例1]
[0211]
将纤维束中的纤维根数变更为8.0万根，除此以外，与实施例1同样地操作而制作
出净化柱。将各种的测定结果示于表1中。
[0212]
[比较例2]
[0213]
将纤维束中的纤维根数变更为16.5万根，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。将各种的测定结果示于表1中。
[0214]
[比较例3]
[0215]
将纤维束中的纤维根数变更为4.5万根，将筒状壳体的收容部长度变更为80mm，将收容部的内径变更为30mm，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。将各种的测定结果示于表1中。
[0216]
[比较例4]
[0217]
将纤维束中的纤维根数变更为24.0万根，将筒状壳体的收容部长度变更为25mm，将收容部的内径变更为70mm，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。将各种的测定结果示于表1中。
[0218]
[比较例5]
[0219]
使用了在采用卷轴的卷绕时不赋予张力而卷绕了的纤维束，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。将各种的测定结果示于表1中。
[0220]
[比较例6]
[0221]
使用了在采用卷轴的卷绕时不利用横动机构而卷绕了的纤维束，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。将各种的测定结果示于表1中。
[0222]
[比较例7]
[0223]
在纤维束的制作中，将聚砜(
ソルベイ
社制
ユーデルポリスルホン
(注册商标)p-3500)16质量份与n,n-二甲基乙酰胺(dmac)84质量份混合，在60℃下搅拌8小时而调制出纺丝原液。将所得的纺丝原液从具有圆筒形状的口模排出，使干式部移动350mm后，导到凝固浴，使其从浴内通过。作为干式部气氛，将温度30℃、湿度80％的冷风垂直吹向多孔质纤维。凝固浴使用水，水温(凝固浴温度)为40.0℃。将各个多孔质纤维水洗后，通过卷轴以30m/分钟卷绕。将各种的测定结果示于表1中。
[0224]
[比较例8]
[0225]
使纺丝中的干式部的气氛的温度为1℃，使冷风的露点为-20℃，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。将各种的测定结果示于表1中。
[0226]
[比较例9]
[0227]
使纺丝中的干式部的气氛的温度为25℃，使冷风的露点为20℃，除此以外，与实施例1同样地操作而制作出净化柱。将各种的测定结果示于表1中。
[0228]
[表1]
[0229][0230]
如果将实施例与比较例1进行比较，则可知随着填充率的减少，β2-微球蛋白的吸附性能显著降低。这可举出纤维量少，被处理液从纤维间流动，被处理液不易与纤维充分接触作为原因。在实施例1与比较例2的比较中，可知随着填充率的增加，压力损失增大，溶血率更增加。推测在压力损失大的情况下，施加于血细胞的剪切应力增大，引起了溶血。
[0231]
在实施例1与比较例3、4的比较中，可知在使纤维填充率为同等程度的前提下，在收容部的内径小的情况下压力损失增大，在大的情况下吸附性能降低。推测这是因为，在收容部的内径小的情况下，单位截面积的流量增大，在收容部的内径大的情况下被处理液不流动到外周部，产生不有助于吸附性能的纤维。
[0232]
在实施例1与比较例5、6的比较中，可知在变更了卷绕条件等制作方法的情况下，纤维束曲折，直线率降低。在小于0.97的情况下压力损失增大，溶血率更增加。推测在压力损失大的情况下，施加于血细胞的剪切应力增大。进一步，血细胞与纤维的接触、碰撞、擦蹭的机会增大了，结果引起了溶血。
[0233]
在实施例1与比较例7的比较中，可知在湿ra/干ra所示的值为专利范围外，小于1.05的情况下，igg的吸附量增大。推测这是由于纤维表面的聚合物链未充分溶胀。
[0234]
在实施例1与比较例8的比较中，在干ra值和湿ra值小的情况下，tnfα的吸附性能显著变低。进一步，关于使用该纤维束而制造的净化柱，β2-微球蛋白的吸附性能也降低。推测这是因为，在纤维表面平滑的情况下，表面附近的被处理液流动变为直线，产生边界层。
[0235]
在实施例1与比较例9的比较中，在干ra值和湿ra值大的情况下，igg的吸附量增大。进一步，可知使用该纤维束而制造的净化柱的溶血率增加。推测这是因为，血细胞与纤维表面的凹凸的接触、碰撞、擦蹭的机会增加，溶血了。
[0236]
符号的说明
[0237]
1 净化柱
[0238]
2 集管
[0239]
3 分配板
[0240]
4 筒状壳体
[0241]
5 吸附体
[0242]
6 β2-mg清除率测定回路
[0243]
7 泵
[0244]
8 循环用牛血液
[0245]
9 清除率用牛血液
[0246]
10 热水浴
[0247]
11 废弃用烧杯。