本发明属于生物医药领域，具体涉及10-羟基癸烯酸糖苷化衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
1、抑郁障碍性疾病的症状复杂而多变，主要表现为显著而持久的情绪、心境低落，不仅严重影响工作效率和生活质量，还同时伴随快感缺失、行为绝望、睡眠障碍、自杀倾向等。随着社会竞争日益激烈，学习、工作、社交、生活压力不断增加，抑郁症已成为现代社会极为常见的心理疾病，中年轻人、孕产妇，甚至大、中、小学生抑郁患者人数呈现不断上升趋势，据测算，仅我国就有抑郁患者超过7000万人，其中30岁以下患者近3000万，3000万患者是3000万家庭的未来和希望，如此众多的患者不仅给个人和家庭造成巨大的伤害和精神压力，也给社会带来沉重负担。
2、长期以来，国内外科学家们从多角度、在多层次进行了大量研究，发现抑郁障碍病因繁多、发病机制复杂。因为诱发因素的错综复杂、病理变化分子机理千差万别，使得对抑郁发病的核心机理、分子靶点的认识一直未出现决定性、突破性进展，影响了抗抑郁药物的研发。临床十分缺乏快速、高效、安全的抗抑郁药。
3、目前，抑郁症的治疗多以药物治疗为主，同时辅以心理或物理刺激疗法。然而，现有的一线抗抑郁治疗药物——单胺再摄取抑制剂存在起效慢(通常用药2-3周以上才起效)、有效率低(对约1/3抑郁患者无效)、易复发(约一半患者在治疗后复发)和副作用多(常见恶心、腹泻、呕吐、性功能障碍、头晕、烦乱不安等)的特点。由于相当比例的中重度抑郁患者存在自杀意念，在这些患者鼓足勇气求医问药、而经过数周时间药物治疗未见药效，同时出现较为明显的副作用或不良反应后，抑郁患者会更加觉得康复希望渺茫，强化患者无助/绝望情绪，丧失治疗信心。因此研发快速起效的抗抑郁药，将起效时间由大约2-4周缩短至数日，甚至2-3天，具有极其重要的临床意义。
4、由于临床极度缺乏快速、高效抗抑郁药，2019年美国和欧盟甚至冒着成瘾/毒副作用大的风险，相继批准艾斯氯胺酮用于治疗“难治性抑郁症”，该药物虽能在几小时内快速缓解抑郁症状，但由于其属于第一类精神药品，被列入毒品范畴，受到严格管控，作为抗抑郁药物使用时存在镇静、解离、滥用成瘾的风险，临床上难以广泛应用。近期，美国fda新批准右美沙芬+安非他酮组合方式通过抑制nmda受体可改善抑郁症，但右美沙芬+安非他酮与氯胺酮相仿，仍然属于精神神经类活性物质。临床寻找快速有效、又安全可靠的抗抑郁药物迫在眉睫。
5、10-羟基癸烯酸(10-hda)，又称王浆酸、10-羟基-2-癸烯酸，是存在于蜂王浆中的一种结构独特的天然不饱和脂肪酸。10-羟基癸烯酸具有抗氧化、免疫增强、抗炎、抑菌、抗肿瘤、降血脂和降血压等多种药理活性。此外，10-羟基癸烯酸具有良好的安全性，是源于天然活性分子进行药物开发的理想先导化合物。然而，目前尚未有基于10-羟基癸烯酸的抗抑郁药研发，因此，需要进一步开发同时具备理想抗抑郁活性与良好安全性的10-羟基癸烯酸衍生物。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明提供了10-羟基癸烯酸糖苷化衍生物及其制备方法和用途本发明的技术方案如下：式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体
2、
3、r选自氢或c1～c10烷基羰基。
4、优选地，r选自氢或甲基羰基。
5、下列化合物或其其药学上可接受的盐或其异构体，
6、
7、本发明还提供了所述式i化合物的制备方法，步骤如下：
8、
9、其中r选自氢或c1～c10烷基羰基，x选自氯、溴或碘；
10、将10-羟基癸烯酸与式ii化合物溶于溶剂中，搅拌下加入催化剂，避光下反应，反应液经硅藻土抽滤，滤液浓缩后经柱层析纯化，即得式i化合物。
11、优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、二甲苯或乙腈。
12、优选地，所述催化剂选自碳酸银。
13、优选地，所述反应时间为48h。
14、本发明提供了包含式i化合物的组合物，其包含治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
15、优选地，所述组合物包含式i化合物和增溶剂，所述增溶剂选自吐温，聚乙二醇、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油或葡甲胺。
16、本发明提供的式i化合物在制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的用途。
17、本发明的有益效果：本发明设计并合成了一系列新型10-羟基癸烯酸糖苷化衍生物。本发明意外地发现：(1)所制备的糖苷化衍生物水中溶性好，水中溶解度远高于原型成分10-羟基癸烯酸，可以直接溶于水制备成为口服液或注射剂，方便用药，并具有良好抗抑郁作用；(2)所记载的乙酰化衍生物在水中难溶，但脂溶性强于原型成分10-羟基癸烯酸，并且抗抑郁药效强于原物质10-羟基癸烯酸。与现有快速抗抑郁药物氯胺酮、临床一线抗抑郁氟西汀相比，本发明所制备的糖苷化衍生物改善行为学指标效果显著，其抗抑郁作用与氯胺酮接近，显著优于氟西汀。因此，本发明的化合物为制备快速抗抑郁药物提供了思路。
1.式i化合物或其药学上可接受的盐或其异构体
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于，r选自氢或甲基羰基。
3.下列化合物或其其药学上可接受的盐或其异构体，
4.权利要求1所述的式i化合物的制备方法，步骤如下：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、二甲苯或乙腈。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自碳酸银。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为48h。
8.包含式i化合物的组合物，其包含治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含式i化合物和增溶剂，所述增溶剂选自吐温，聚乙二醇、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油或葡甲胺。
10.权利要求1所述的式i化合物在制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的应用。
