本发明涉及生物领域，具体涉及用于癌症选择性(主要针对parp化合物)成像或治疗的放射性标记化合物。
背景技术：
1、胰腺癌是最常见的胰腺肿瘤，恶性程度极高。
2、聚腺苷二磷核糖聚合酶(pol(addenosine diphosphate，adp)-ribose)polymerase，parp)parp是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的dna单链断裂(single-strand breaks，ssb)或dna双链断裂(double-strand breaks，dsb)而被激活，被认为是dna损伤的感受器。它还能对许多核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基化。同时，parp又是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶(caspase)的切割底物。因此，它在dna损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。parp家族蛋白均含有保守的parp催化结构域，目前已确认18个成员。dna ssb是最常发生的dna损伤，如果得不到修复，会转成对细胞具有致死性的染色体损伤即dsb。papp由dna单链断裂激活后，通过其n-端锌指结构域结合到ssb，并利用c-端催化结构域催化从底物尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadenine dinucleotide，nad+)上将一个或多个adp-核糖单位转移至目标蛋白。受它修饰的蛋白质包括组蛋白、rna聚合酶、dna聚合酶、dna连接酶和parp自身蛋白等。组蛋白的adp-核糖基化使组蛋白与dna间的结合变得松散，并最终脱离下来，让位于修复因子，后者被募集到dna上并完成dna的损伤修复。同步地，parp蛋白也会在经adp-核糖基化后从dna上解离下来。而当parp功能受损或被抑制时，单链断裂持续存在，易导致复制的停顿和dna dsb，于是出现受损的dna复制物并逐步积累，最终可导致复制崩溃。
3、因此，parp在介导dna修复中的关键作用，为开发parp抑制剂治疗人类恶性肿瘤提供了理论依据。尤其是dsb修复缺陷的癌细胞，如brca1/2突变细胞，基于“合成致死”的机理，对parp抑制剂格外敏感。这种parp1介导的dna修复机制提供了杀死癌细胞(其brca基因为天然缺陷的或受到损坏dna的抗肿瘤药物/电离辐射的影响)的机会。这是因为brca1和brca2是参与重要dna修复机制的蛋白质。如果这些蛋白质中的一种或两种由于任何原因而有缺陷，则细胞更加强烈地依赖parp介导的dna修复途径。在这种情况下，parp1抑制在癌细胞中诱导所谓的“合成致死”。这是parp抑制剂奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕尼药物批准的基础。因此，parp也成为炙手可热的癌症治疗靶点。基于parp寻找诊断试剂也具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明目的之一在于提供一类放射性化合物化合物，可在核医学中用作示踪剂、显像剂和用于治疗表达parp的癌症、特别是胰腺癌的各种疾病状态。
2、本发明所述目的通过以下技术方案实现：
3、本发明所述的放射性化合物，具有如下式(i)或式(ii)或式(iii)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
4、
5、其中：式(i)中：
6、m为1到12的整数；
7、j为-nh-或-c(o)-；
8、g为g(a)，g(b)，g(c)，g(d)，g(e)，g(f)，g(g)，g(h)，g(i)或g(j)；
9、
10、式(ii)中
11、t为1到12的整数，
12、g为式(iii)中：
13、j为-nh-或-c(o)-；
14、g为g(a)，g(b)，g(c)，g(d)，g(e)，g(f)，g(g)，g(h)，g(i)或g(j)；
15、
16、d为(1a)，(1b)，(1c)，(1d)，(1e)或(1f)：
17、
18、
19、其中r1、r2、r3和r4彼此独立地选自h、-ch2-cooh或-ch2-c(＝o)-nh2；或其中r2和r4形成-(ch2)j-桥，其中j为1至3的整数，j优选为2；
20、其中r、v和q彼此独立地为0或1；
21、通式(i)、(ii)或(iii)中的a为含放射性元素的如下任一结构单元：
22、
23、x1为共价键、c1-c3烷基或任选取代或未取代的c6-c10芳基；x2选自h、c1-c3烷基或任选取代或未取代的c6-c10芳基或任选取代或未取代的具有选自n和o的1～3杂原子的4～7元杂芳基；取代基c1-c3烷基；y1、y2、y3分别选自o和nh；
24、其中i为0至5的整数；优选为1，2或3；
25、t为放射性元素或放射性金属螯合剂。
26、本发明式(iii)结构中的a和d可同时选自(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)或(1f)；a和d相同或者不同。
27、在一些实例中，本发明提供所述的放射性化合物，具有如下式(i)或式(ii)或式(iii)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及预靶向方式的给药：
28、
29、其中：式iii中的d为(1a)，(1b)，(1c)或(1d)：
30、
31、其中r1、r2、r3和r4彼此独立地选自h、-ch2-cooh或-ch2-c(＝o)-nh2；或其中r2和r4形成-(ch2)j-桥，其中j为1至3的整数，j优选为2；r、v和q彼此独立地为0或1；
32、式i、式ii或式iii中的a选自如下任一结构：
33、
34、
35、x1为共价键、c1-c3烷基或c6-c10芳基；优选的x1为苯基；x2选自h、c1-c3烷基或c6-c10芳基；优选的，x2为甲基；y1、y2、y3分别选自o或nh；i为0至5的整数；优选为1，2或3；t为放射性元素或放射性金属螯合剂及放射金属核素的结构单元。
36、本发明所述的放射性元素可以为本领域常用的放射性元素，例如说明性的放射性核素包括α核素：149tb、153gd、211at、213bi、223ra、225ac、230u；β﹣核素：47sc、64cu、67cu、90y、152tb、153sm、161tb、177lu、186re、188re、203pb、212pb；再如用于pet显像的核素：18f、44sc、45ti、52mn、52fe、59fe、60cu、6lcu、62cu、64cu、66cu、67cu、66ga、68ga、82rb、86y、89zr、152tb、155gd、123i、124i、157gd；用于spect显像的核素：67ga、99mtc、111in、131i、125i、153sm、155tb、165er、191pt。
37、放射性核素pb更优选为203pb和212pb。
38、放射性核素cu更优选为64cu和67cu。
39、本发明所述的化合物可能含有一种或多于一种放射性核素，优选一种放射性核素。这些放射性核素优选适合用作放射显像剂或用作治疗增殖细胞，例如表达parp的癌细胞，特别是表达parp的胰腺癌细胞的疗法。根据本发明，它们被称为"金属配合物"或"放射性药物"。
40、成像方法可以选用本领域的常规方法，例如成像方法是正电子发射断层显像(pet)或spect。
41、在一些具体的实例中，本发明提供如表1所述的具体的放射性化合物：
42、表1放射性化合物
43、
44、
45、
46、
47、
48、本发明还提供一种药物组合物，包括本发明所述放射性化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。
49、本发明所述的药物组合物，其包含如上所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，应当理解，药物组合物分别包含治疗有效量的化合物。组合物可能还包含至少一种有机或无机固体或液体和/或至少一种药学上可接受的载体。
50、本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合于与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并具有合理的获益/风险上的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
51、根据本发明的化合物可以在合适的情况下与其它活性物质和药物组合物中常见的赋形剂以及载体一起配制，例如，根据要制备的制剂滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性和非水性载体、动物或植物来源的脂肪体、石蜡衍生物、二醇(特别是聚乙二醇)、各种增塑剂、分散剂或乳化剂、药学相容性气体(例如空气、氧气、二氧化碳等)、防腐剂。为了制备液体制剂，可以使用添加剂例如氯化钠溶液、乙醇、山梨醇、甘油、橄榄油、杏仁油、丙二醇或乙二醇。
52、“患者”包括动物，例如人、猴子、牛、马、猫或狗。动物可以是哺乳动物，例如非灵长类动物和灵长类动物(例如，猴和人)。在一个实施方案中，患者为人类。
53、通常，式(i)或式(ii)的化合物或其药物组合物可以口服给药或通过肠胃外途径，通常是注射或输注给药。“肠胃外给约途径”表示除肠内和局部给药之外的给药模式，通常通用讨注射。并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
54、本发明的化合物可在如溶液中以进行，其他合成程序是可能的并且是本领域技术人员已知的。在实施例部分中详细描述本发明化合物的优选合成。
55、本发明还提供所述放射性化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗、改善或预防表达parp的癌症和/或其转移瘤的药物中的应用。
56、本发明还提供所述放射性化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于诊断或辅助诊断癌症特别是表达parp的癌症和/或其转移瘤的试剂中的应用。
57、在本发明的含义内使用的术语"表达parp的癌症和/或其转移瘤"涉及其癌细胞表达胰腺特异性膜抗原(parp)的任何癌症及其各自的转移瘤。优选地，可以根据本发明进行治疗的癌症(或癌细胞)选自胰腺癌、脑胶质瘤、常规肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、睾丸.-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、脑肿瘤、前列腺癌、胆管癌、卵巢癌和乳腺癌。在本发明的特定优选的方面，所述表达parp的癌症是胰腺癌，脑胶质瘤或乳腺癌，特别是胰腺癌。
58、相对于现有技术，本发明具有如下优势：
59、本发明人发现了新的化合物，它们是有用和有利的放射性药物，并且可在核医学中用作示踪剂、显像剂和用于治疗癌症的各种疾病状态。
1.放射性化合物，具有如下式(i)或式(ii)或式(iii)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
2.放射性化合物，具有如下式(i)或式(ii)或式(iii)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
3.根据权利要求1或2所述的本发明所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，x2为甲基。
4.根据权利要求1或2所述的本发明所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，放射性核素为：149tb、153gd、211at、213bi、223ra、225ac、230u、47sc、64cu、67cu、90y、152tb、153sm、161tb、177lu、186re、188re、203pb、212pb、18f、44sc、45ti、52mn、52fe、59fe、60cu、6lcu、62cu、64cu、66cu、67cu、66ga、68ga、82rb、86y、89zr、152tb、155gd、157gd、67ga、99mtc、111in、124i、123i、125i、131i、153sm、155tb、165er、191pt、77br、76br。
5.如下任一所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～5任一项所述的本发明所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
7.权利要求1～5任一项所述的本发明所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，或权利要求6所述的组合物在制备用于治疗、改善或预防表达parp的癌症和/或其转移瘤的药物中的应用。
8.权利要求1～5任一项所述的本发明所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，或权利要求6所述的组合物在制备用于诊断或辅助诊断表达parp的癌症和/或其转移瘤的试剂中的应用。
9.根据权利要求7或8所述应用，其特征在于，表达parp的癌症和/或其转移瘤为胰腺癌、常规肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、前列腺癌、胆管癌、卵巢癌、睾丸.-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、脑肿瘤或乳腺癌。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，表达parp的癌症和/或其转移瘤为胰腺癌。
