本发明属于生物医药领域，具体涉及一种新的hpk1降解剂化合物，包含其药物组合物、其制备方法及其在预防和/或治疗hpk1相关疾病中的应用。
背景技术：
1、靶向蛋白降解(targeted protein degradation)是药物研发领域的新兴方向之一。靶向蛋白降解嵌合体(protac)作为一种新型药物发现技术，可以将靶蛋白与e3连接酶连接，从而诱导靶蛋白的泛素化，使蛋白酶体能够识别并降解靶蛋白。与传统小分子抑制剂的占位驱动机制不同，protac分子的蛋白降解机制并不要求和靶蛋白活性位点的高度结合力，且其可以在较低浓度下维持药效，同时也更持久。
2、造血祖细胞激酶1(hpk1，又称map4k1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要在造血细胞包括其祖细胞中表达，尤其在t细胞、b细胞和树突状细胞中高度表达。hpk1是一种重要的免疫抑制调节激酶，目前其在t细胞上的功能已被充分研究。它通过使受体蛋白slp76磷酸化，抑制t细胞受体(t cell receptor，tcr)信号通路的活性，影响下游的t细胞激活及增殖。hpk1可与许多接头蛋白结合，如slp76家族、gads、hip-55、grb2家族、lat、crk家族等，活化造血干细胞的sapk/jnk信号途径，从而对tcr通路进行负向调节。研究发现，不同癌症患者的hpk1表达与t细胞衰竭信号呈正相关。hpk1通路的抑制在改善t细胞功能、抗原呈递和对抗免疫抑制性肿瘤微环境等方面具有应用潜力。hpk1除了上述的主要通过激酶活性起作用外，也有文献报道其有支架功能(scaffold)，并且hpk1基因敲除小鼠在静息状态下没有任何异常，这两点表明开发hpk1降解剂能够更完全的抑制hpk1相关功能且安全性良好。
3、多项研究已证明hpk1是一个潜在的肿瘤免疫治疗靶点，而目前尚无针对hpk1靶点的药物上市，因此需要开发更多高效的靶向hpk1的药物以满足临床需求。
技术实现思路
1、本发明提供了一种具有式(i)结构的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药：
2、
3、其中：
4、x1和x2各自独立地表示ch、cf或n；
5、r1表示任意取代的苯基或任意取代的5-11元杂芳基；
6、ra和rb各自独立地表示氢、氟、c1-c3烷基、c3-c6环烷基，ra、rb和其所连接碳原子可形成3-6元环，可以含0-2个选自n、o、s的杂原子，可以是螺环或者桥环；
7、环a表示苯环、5-9元杂芳环或9-10元杂环；
8、r2各自独立地表示卤素、-r、-(c0-c3)亚烷基-氰基、-(c0-c3)亚烷基-or、-(c0-c3)亚烷基-nr2、-(c0-c3)亚烷基-s(o2)r、-(c0-c3)亚烷基-c(o)r、-(c0-c3)亚烷基-(c3-c6)环烷基、-(c0-c3)亚烷基-4-7元杂环烷基，所述烷基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基可独立任选地被0、1或2个下列取代基取代：卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r；或者相邻a环原子上的两个r2连同与之相连的环原子可以进一步成环；
9、r各自独立地表示氢、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基；
10、ulm选自以下结构：
11、
12、其中，x3、x4、x5、x6和x8各自独立地表示ch、n或cr3，其中r3各自独立地表示h、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基；
13、x7各自独立地表示-ch2-或-c(o)-；
14、x9各自独立地表示-nh-、-n(me)-或-o-；
15、x10各自独立地表示n或ch；
16、x11各自独立地表示-o-、-nh-、-n(me)-、-ch2-或-c(me)2-；
17、y各自独立地表示ch、cd、cme或n；
18、z各自独立地表示键、-nh-、-o-或-ch2-；
19、l表示-c1～c21亚烷基-，任选地，其中0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者10个亚烷基可各自独立地被选自以下的亚基替代：-4-12元杂环烷基-、-3-12元环烷基-、-o-、-nrl-、-c＝c-、-c≡c-、-c(o)-、n(rl)-、-c(o)n(rl)-、-n(rl)c(o)-，其中，所述杂环烷基或环烷基任选地可被0、1、2、3或4个下列取代基取代：卤素、羟基、氨基、甲基或氧代(＝o)，所述rl各自独立地表示h、c1-c3烷基；
20、l可任选地被0、1、2、3或者4个下列取代基取代：卤素、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、-(c0-c3)亚烷基-or、-(c0-c3)亚烷基-nr2、-(c0-c3)亚烷基-sr或氧代(＝o)；
21、p表示0、1或2。
22、在一种实施方式中，x1表示ch或n；优选地，x1表示ch。
23、在一种实施方式中，x2表示ch或n；优选地，x2表示ch。
24、在一种更优选的实施方式中，x1表示ch，x2表示ch。
25、在一种实施方式中，r1的所述苯基或杂芳基可任选地被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：氢、卤素、-(c0-c3)亚烷基-羟基、-(c0-c3)亚烷基-氨基、-(c0-c3)亚烷基-氰基、-(c0-c3)亚烷基-(c1-c3)烷基、-(c0-c3)亚烷基-(c1-c3)烷氧基、-(c0-c3)亚烷基-(c1-c3)卤代烷基、-(c0-c3)亚烷基-(c3-c6)环烷基、-(c0-c3)亚烷基-4-7元杂环烷基。
26、在一种优选的实施方式中，r1的所述苯基或杂芳基可任选地被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c3-c6环烷基、4-7元杂环烷基。
27、在一种更优选的实施方式中，r1表示5-11元杂芳基，所述杂芳基可任选地被0、1或2个下列取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、氟代甲基；再优选地，r1表示更优选地，r1表示
28、在一种实施方式中，ra和rb各自独立地表示氢、氟、甲基；优选地，ra和rb都表示氢。
29、在一种实施方式中，环a表示5-6元杂芳环或9-10元杂环；优选地，环a表示吡啶环、嘧啶环、吡唑环、吡啶并哌啶环；更优选地，a表示吡啶环。
30、在一种实施方式中，r2各自独立地表示卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r、-c(o)r、c3-c6环烷基、4-7元杂环烷基，所述烷基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基可独立任选地被0、1或2个下列取代基取代：卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r；
31、在一种优选实施方式中，r2各自独立地表示卤素、氰基、-r、-or、-nr2、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、4-7元杂环烷基，所述烷基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基可独立任选地被0、1或2个下列取代基取代：卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r；优选地，r各自独立地表示氢、甲基、三氟甲基。
32、在一种实施方式中，p表示0或1。
33、在一种实施方式中，表示标*端和式(i)的nh侧n相连，标**端和式(i)的l端相连；优选地，表示标*端和式(i)的nh侧n相连，标**端和式(i)的l端相连；更优选地，表示标*端和式(i)的nh侧n相连，标**端和式(i)的l端相连。
34、在一种实施方式中，ulm选自以下结构：
35、
36、其中r3各自独立地表示h、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基。
37、在一种优选的实施方式中，ulm选自以下结构：
38、
39、
40、在一种实施方式中，l表示-c3～c18亚烷基-，更优选地l表示-c3～c15亚烷基-，任选地，其中0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者10个亚烷基可各自独立地被选自以下的亚基替代：-4-12元杂环烷基-、-3-12元环烷基-、-o-、-nrl-、-c＝c-、-c≡c-、-c(o)-、n(rl)-、-c(o)n(rl)-、-n(rl)c(o)-，其中，所述杂环烷基或环烷基任选地可被0、1、2、3或4个下列取代基取代：卤素、羟基、氨基、甲基或氧代(＝o)，所述rl分别独立地表示h、c1-c3烷基；l可任选地被0、1、2、3或者4个下列取代基取代：氟、羟基、甲基或氧代(＝o)。
41、在一种优选的实施方式中，l表示–l1-l2-l3-l4-l5-l6–；l1、l3、l5各自独立地表示4-12元杂环烷基、3-12元环烷基、-c(o)-、-n(rl)-、-c(o)n(rl)-、-n(rl)c(o)-、o或键，所述杂环基或环烷基任选地可被0、1、2、3或4个下列取代基取代：卤素、羟基、氨基、甲基或氧代(＝o)；l2、l4、l6各自独立地表示-(och2ch2)m-、-(och2ch2ch2)m-、-(ch2)n-、-c(o)-、-n(rl)-、-c(o)n(rl)-、-n(rl)c(o)-、-c≡c-、o或键；rl分别独立地表示h、c1-c3烷基；m表示1、2、3、4；n表示1、2、3、4、5、6；l可任选地被0、1、2、3或者4个下列取代基取代：氟、羟基、甲基或氧代(＝o)。
42、在一种更优选的实施方式中，l表示–l1-l2-l3-l4-l5-l6–；l1、l3、l5各自独立地表示4-12元杂环烷基、3-12元环烷基、-c(o)-、-n(rl)-、o或键，所述杂环基或环烷基可各自任选地被0、1、2、3或者4个下列取代基取代：卤素、羟基、氨基、甲基或氧代(＝o)；再优选地，所述杂环烷基或环烷基可各自任选地被0、1、2、3或者4个下列取代基取代：卤素、甲基；更优选地，所述杂环烷基或环烷基被0个取代基取代。
43、在一种更优选的实施方式中，l表示–l1-l2-l3-l4-l5-l6–；l2、l4、l6各自独立地表示-(och2ch2)m-、-(ch2)n-、-c(o)-、-n(rl)-、-c≡c-、o或键；优选地，l2、l4、l6各自独立地表示-(ch2)n-、-c(o)-、-n(rl，)-、-c≡c-、o或键；m表示1或2；n表示1、2、3、4、5或6。
44、在一种优选地优选的实施方式中，l选自以下结构：
45、
46、
47、
48、本发明涵盖以上实施方案的任意组合。
49、更优选的，在本发明的一些实施方案中，所述的如式(i)所示的化合物为如下任一所示化合物：
50、
51、
52、
53、
54、
55、
56、
57、在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，其包括如上所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
58、在又一个方面，本发明还提供了如上所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药、或者药物组合物用于预防和/或治疗与hpk1活性相关疾病的药物中的应用。所述hpk1活性相关疾病包括癌症或免疫性疾病；所述癌症优选为肺癌、甲状腺癌、肝癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、鳞状上皮细胞癌、头颈癌、口腔癌、甲状腺癌、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、子宫内膜癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤、细胞瘤、胶质瘤、血液瘤和淋巴瘤；所述免疫性疾病优选为红斑狼疮、牛皮癣、炎症性肠病和类风湿性关节炎。
59、在一个方面，本发明还提供了一种预防和/或治疗与hpk1活性相关疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药、或者药物组合物。所述hpk1活性相关疾病包括癌症或免疫性疾病；所述癌症优选为肺癌、甲状腺癌、肝癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、鳞状上皮细胞癌、头颈癌、口腔癌、甲状腺癌、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、子宫内膜癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤、细胞瘤、胶质瘤、血液瘤和淋巴瘤；所述免疫性疾病优选为红斑狼疮、牛皮癣、炎症性肠病和类风湿性关节炎。
60、在另外一个方面，在上述用途或者方法中，上述如上所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药、或者药物组合物可以单独使用，或者可以与其他种类药物制剂和/或治疗方法联合使用。
61、特别注意的是，在本文中，当提及具有特定结构式的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。
62、本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。
63、相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。
64、本发明式(i)化合物的“立体异构体”是指当式(i)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟等时，会产生互变异构体，所有式(i)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
65、本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括以下酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓的多种无毒的可药用加成盐。
66、本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
67、本发明所述的前体或代谢物可以是本领域公知的前体或代谢物，只要所述的前体或代谢物通过体内代谢转化形成化合物即可。例如“前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在体内代谢。
68、本发明提供了一种具体式(i)结构的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、前药、代谢产物在预防和/或治疗hpk1相关疾病的应用。
69、本发明所述的hpk1相关疾病包括癌症、炎症和免疫性疾病等。
70、本发明所述的本发明化合物在预防和/或治疗hpk1相关疾病时可单独使用，或与其他种类药物制剂(如pd-1/pd-l1拮抗剂等)和/或治疗方法(如放射疗法/化疗等)联合使用。
71、本发明还提供了本发明化合物在制备用于预防和/或治疗hpk1相关癌症、炎症和免疫性疾病的药物中的用途。
72、此外，本发明提供了用于预防和/或治疗hpk1相关癌症、炎症和免疫性疾病的药物组合物，其包含本发明化合物作为活性成分。
73、发明详述
74、定义
75、如果无另外说明，用于本发明申请(包括说明书和权利要求书)中的术语定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、hplc、蛋白化学、生物化学、重组dna技术和药理的常规方法。在本技术中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
76、在说明书和权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。所述化合物中还可存在c＝c双键、c＝n双键、环系统等的许多几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或e-和z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要的话，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
77、本发明中当所列连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向是任意的，例如中的l为-c(o)nh-，此时-c(o)nh-既可以按照以从左到右的读取顺序连接苯基和环己基构成也可以按照以从左到右相反的读取顺序连接苯基和环己基构成所述连接基团和被连接基团的组合只有在这样的会产生稳定化合物的情况下才是被允许的。
78、除非另有定义，本发明的取代基的定义是各自独立而非互相关联的，例如对于取代基中ra(或者rb)而言，其在不同的取代基的定义中是各自独立的。具体而言，对于ra(或者rb)在一种取代基中选择一种定义时，并不意味着该ra(或者rb)在其他取代基中都具有该相同的定义。更具体而言，例如(仅列举非穷举)对于nrarb中，当ra(或者rb)的定义选自氢时，其并不意味着在-c(o)-nrarb中，ra(或者rb)必然为氢。在另一个方面，当某一个取代基中存在多于一个ra(或者rb)时，这些ra(或者rb)也是各自独立的。例如，在取代基-(crarb)m-o-(crarb)n-中，在m+n大于等于2的情况下，其中的m+n个ra(或者rb)是各自独立的，它们可以具有相同或者不同的含义。
79、除非另有定义，否则当取代基被标注为“任选取代的”时，所述取代基选自例如以下取代基，诸如烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基团(其中两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰氨基例如-so2nh2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如-conh2、取代的氨基甲酰基例如-conh烷基、-conh芳基、-conh芳基烷基或在氮上具有两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情况、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等和取代的杂环基。
80、本发明中，术语“烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“c1-c6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基。烷基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。本发明优选的烷基包括c1-c6烷基或c1-c4烷基。
81、本发明中，术语“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链、直链、包含或者不包含环状烷基的饱和脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基。例如，“c0-c6亚烷基”表示具有0个至6个碳原子的亚烷基，c0亚烷基表示亚烷基不存在(为一个键)。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-ch2-)、1,1-亚乙基(-ch(ch3)-)、1,2-亚乙基(-ch2ch2-)、1,1-亚丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-亚丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-亚丙基(-ch2ch2ch2-)、1,4-亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)等。在本文中，亚烷基优选为具有0-6个、0-4个、0-3个、1-6个、1-4个、1-3个碳原子的亚烷基。在本文中，亚烷基优选不包含环状烷基的亚烷基。
82、本发明中，术语“环烷基”是指单环、多环或者支化的环状烷基。例如，c3-c12的环状烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支化环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。多环例如二环和三环的环状烷基包括桥环、螺环或稠环的环烷基。环烷基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。在本文发明中，环烷基优选c3-c12环烷基，更优选c3-c8环烷基。
83、本发明中，术语“3-12元环烷基”指的是由3至12个环原子组成的饱和或部分不饱和的单环或多环烷基体系，其环原子均为碳原子。其包括单环烷基、并环烷基、螺环烷基和桥环烷基。所述“3-12元环烷基”可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环烷基。3-12元杂环基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基并环戊基、环丁基螺环丁基或等。
84、本发明中，术语“杂环烷基”是指环烷基环状结构上的至少一个碳原子被一个选自n、o、s和p的杂原子所替代的环状结构。其中n原子可任选地被季铵化，n和s原子可任选地被氧化(即no、so和so2)。其包括单环杂环、双环杂环和三环杂环体系，其中双环杂环和三环杂环体系包括螺环杂环、并环杂环和桥环杂环。杂环烷基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。在本文发明中，杂环烷基优选4-12元杂环烷基，更优选4-8元杂环烷基。
85、本发明中，术语“4-12元杂环烷基”或“4-12元杂环基”指的是由4至12个环原子组成的饱和或部分不饱和的单环或多环杂环烷基体系，其1、2、3或4个环原子为独立选自n、o和s的杂原子，其余为碳原子，其中n原子可任选地被季铵化，n和s原子可任选地被氧化(即no、so和so2)。当杂环中s和o原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。其包括单环杂环、双环杂环和三环杂环体系，其中双环杂环和三环杂环体系包括螺环杂环、并环杂环和桥环杂环。所述“4-12元杂环基”可以是4、5、6、7、8、9、10、11或12元杂环基。4-12元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基(包括2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、哌啶基(包括2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基等)、哌嗪基、六氢哒嗪基、吗啉基、二噁烷基、六氢哒嗪基、氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、环戊基并吡咯烷基、吡咯烷基并吡咯烷基、环丙基螺哌嗪基、环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺环己基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、等。
86、本发明中，术语“并环”指的是由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的多环基团。
87、本发明中，术语“桥环”指的是系统中两个环共用两个以上环原子的多环基团。
88、本发明中，术语“螺环”指的是单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团。
89、本发明中，术语“烯基”表示含一个或更多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“c2-c6烯基”含有两个至六个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。本发明优选的烯基包括c2-c6烯基。
90、术语“环烯基”是指单环或二环的环状烯基。单环的环状烯基指c3-c8的环状烯基，包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和降莰烯基。支化环烯基诸如1-甲基环丙烯基和2-甲基环丙烯基包括在“环烯基”的定义中。二环的环状烯基包括桥环、螺环或稠环的环状烯基。
91、本发明中，术语“炔基”表示含一个或更多个三键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“c2-c6炔基”含有两个至六个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。本发明优选的炔基包括c2-c6炔基。
92、本发明中，术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-o-烷基。“c1-c6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括c1、c2、c3、c4、c5、c6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-s-和乙基-s-。本发明优选的烷氧基包括c1-c6烷氧基或c1-c4烷氧基。烷氧基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
93、本发明中，术语“羰基”是指由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(c＝o)。
94、本发明中，术语“芳基”单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有总计5至12个环成员的单环、二环或三环的环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳族的且其中所述系统中的每个环含有3至7个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接至芳基环的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在环烷基环或芳族环的合适位置上连接至另一基团。从环系统中画出的虚线表明键可连接至任意合适的环原子。芳基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
95、本发明中，术语“杂芳基”意指稳定的5元、6元、或7元芳香单环或芳香二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多环杂环，其为完全不饱和的或部分不饱和，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自n、o和s的杂原子；其包括环烷或者杂环烷与苯环等芳香环或者吡啶等杂芳环稠合的结构，该结构作为取代基的位点可以位于环烷、杂环烷、芳香环或者杂芳环上。氮和硫杂原子可任选地被氧化。氮原子为取代的或未取代的(即n或nr，其中r为h或如果被定义，则为另一取代基)。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环中s和o原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中s和o原子的总数不大于1。杂芳基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。术语“杂芳基”还可以包括由上述所定义的“芳基”与单环“杂芳基”所形成的联芳基结构，例如但不限于“-苯基联吡啶基-”、“-苯基联嘧啶基”、“-吡啶基联苯基”、“-吡啶基联嘧啶基-”、“-嘧啶基联苯基-”；其中本发明还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
96、本发明中，术语“取代”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如c＝c、c＝n或n＝n)。
97、本发明中，一个或更多个卤素可以各自独立地选自氟、氯、溴和碘。
98、本发明中，术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。“卤代环烷基”/“卤代杂环烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的环烷基/杂环烷基。本发明中，卤素原子优选为氟或者氯，更优选为氟。
99、本发明中，术语“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“c1-c6卤代烷氧基”意欲包括c1、c2、c3、c4、c5、c6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-s-和五氟乙基-s-。
100、本发明中，当提到一些取代基团时使用cx1-cx2的表述，这表示所述取代基团中的碳原子数可以是x1至x2个。例如，c0-c8表示所述基团含有0、1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，c1-c8表示所述基团含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，c2-c8表示所述基团含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，c3-c8表示所述基团含有3、4、5、6、7或8个碳原子，c4-c8表示所述基团含有4、5、6、7或8个碳原子，c0-c6表示所述基团含有0、1、2、3、4、5或6个碳原子，c1-c6表示所述基团含有1、2、3、4、5或6个碳原子，c2-c6表示所述基团含有2、3、4、5或6个碳原子，c3-c6表示所述基团含有3、4、5或6个碳原子。
101、本发明中，当提到环状基团(例如芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基)时使用“x1-x2元环”的表述，这表示该基团的环原子数可以是x1至x2个。例如，所述3-12元环状基团可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个；3-6元环表示该环状基团可以是3、4、5或6元环，其环原子数可以是3、4、5或6个；3-8元环表示该环状基团可以是3、4、5、6、7或8元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7或8个；3-9元环表示该环状基团可以是3、4、5、6、7、8或9元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7、8或9个；4-7元环表示该环状基团可以是4、5、6或7元环，其环原子数可以是4、5、6或7个；5-8元环表示该环状基团可以是5、6、7或8元环，其环原子数可以是5、6、7或8个；5-12元环表示该环状基团可以是5、6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是5、6、7、8、9、10、11或12个；6-12元环表示该环状基团可以是6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是6、7、8、9、10、11或12个。所述环原子可以是碳原子或杂原子，例如选自n、o和s的杂原子。当所述环是杂环时，所述杂环可以含有1、2、3或4个环杂原子，例如任选自n、o和s的杂原子。
102、在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mcpba和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成n-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其n-氧化物以获得本发明衍生物。
103、当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个r，则所述基团可任选地取代有至多三个r基团，且在每次出现时r独立地选自r的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
104、本发明中，术语“患者”是指通过本发明的方法进行治疗的有机体。这类有机体优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠类、猿/猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选是指人类。
105、本发明中，术语“有效量”意指将会引起例如研究人员或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂(即本发明化合物)的量。此外，术语“治疗有效量”意指这样的量：与未接受上述量的相应受试者相比，所述量导致改善的治疗、治愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的进展速度。有效量可以一个或更多个给药、施用或剂量给予且不意欲被特定的制剂或给药途径限制。该术语还包括在其范围内的增强正常生理机能的有效量。
106、本发明中，术语“治疗”包括其广义上的含义，涵盖对对象的治疗性处理和/或预防性处理。具体而言，所述“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的缓和、抑制、消除和改善和/或预防的任何处理，例如减轻、减少、调节、改善、消除、预防、防止或改善其症状。所述治疗性处理包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善潜在代谢综合征；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或治疗由疾病或症状引起的征兆。所述预防性处理包括事先处理以防止、阻断或延迟、减缓疾病或病症的发生或发展或者减弱疾病或病症的严重程度。
107、同样，“治疗剂”也包括对对象具有治疗性处理和/或预防性处理的药剂或试剂。
108、本发明中，术语“药用”或“药学上可接受的”在本文中用于指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
109、本发明中，术语“药学上可接受的载体”或者“药用载体”意指药用物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包囊物质，其涉及将主题化合物从一个器官或身体的部分携带或运送至另一个器官或身体的部分。每种载体在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。
110、本发明中，术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
111、特定药学及医学术语
112、本发明中，术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
113、本发明中，术语“癌症”，如本文所用，指一种不能控制的细胞的异常生长，并且在某种条件下能够转移(传播)。这种类型的癌症包括但不限于，实体肿瘤(如膀胱、肠、脑、胸、子宫、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(如甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
114、本发明中，术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。
115、本发明中，术语“增强”或“能增强”，如本文所用，指预期的结果能够在效价或是持续时间方面都有增加或延长。因此，在增强药物的治疗效果方面，术语“能增强”指药物在系统中有提高或延长效价或持续时间的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系统中，能够最大限度地的增强另外一个治疗药物的能力。
116、本发明中，术语“免疫性疾病”指对内源性或外源性抗原产生的不良或有害反应的疾病或症状。结果通常会造成细胞的功能障碍、或因此而破坏并造成机能障碍、或破坏可能产生免疫症状的器官或组织。
117、本发明中，术语“试剂盒”与“产品包装”是同义词。
118、本发明中，术语“对象”、“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。
119、如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
1.一种具有式(i)结构的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，x1表示ch或n；优选地，x1表示ch。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，x2表示ch或n；优选地，x2表示ch。
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，x1表示ch，x2表示ch。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r1的所述苯基或杂芳基可任选地被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：氢、卤素、-(c0-c3)亚烷基-羟基、-(c0-c3)亚烷基-氨基、-(c0-c3)亚烷基-氰基、-(c0-c3)亚烷基-(c1-c3)烷基、-(c0-c3)亚烷基-(c1-c3)烷氧基、-(c0-c3)亚烷基-(c1-c3)卤代烷基、-(c0-c3)亚烷基-(c3-c6)环烷基、-(c0-c3)亚烷基-4-7元杂环烷基。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r1的所述苯基或杂芳基可任选地被0、1、2或3个选自下列的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c3-c6环烷基、4-7元杂环烷基。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r1表示5-11元杂芳基，所述杂芳基可任选地被0、1或2个下列取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、氟代甲基；优选地，r1表示更优选地，r1表示
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，ra和rb各自独立地表示氢、氟、甲基；优选地，ra和rb都表示氢。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，环a表示5-6元杂芳环或9-10元杂环；优选地，环a表示吡啶环、嘧啶环、吡唑环、吡啶并哌啶环；更优选地，a表示吡啶环。
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r2各自独立地表示卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r、-c(o)r、c3-c6环烷基、4-7元杂环烷基，所述烷基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基可独立任选地被0、1或2个下列取代基取代：卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r；
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，r2各自独立地表示卤素、氰基、-r、-or、-nr2、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、4-7元杂环烷基，所述烷基、卤代烷基、环烷基和杂环烷基可独立任选地被0、1或2个下列取代基取代：卤素、氰基、-r、-or、-nr2、-s(o2)r；优选地，r各自独立地表示氢、甲基、三氟甲基。
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，p表示0或1。
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，表示标*端和式(i)的nh侧n相连，标**端和式(i)的l端相连；优选地，表示标*端和式(i)的nh侧n相连，标**端和式(i)的l端相连；更优选地，表示标*端和式(i)的nh侧n相连，标**端和式(i)的l端相连。
14.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，ulm选自以下结构：
15.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，ulm选自以下结构：
16.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l表示-c3～c18亚烷基-，更优选地l表示-c3～c15亚烷基-，任选地，其中0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者10个亚烷基可各自独立地被选自以下的亚基替代：-4-12元杂环烷基-、-3-12元环烷基-、-o-、-nrl-、-c＝c-、-c≡c-、-c(o)-、n(rl)-、-c(o)n(rl)-、-n(rl)c(o)-，其中，所述杂环烷基或环烷基任选地可被0、1、2、3或4个下列取代基取代：卤素、羟基、氨基、甲基或氧代(＝o)，所述rl分别独立地表示h、c1-c3烷基。
17.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l表示–l1-l2-l3-l4-l5-l6–；
18.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l1、l3、l5各自独立地表示4-12元杂环烷基、3-12元环烷基、-c(o)-、-n(rl)-、o或键，所述杂环基或环烷基可各自任选地被0、1、2、3或者4个下列取代基取代：卤素、羟基、氨基、甲基或氧代(＝o)；优选地，所述杂环烷基或环烷基可各自任选地被0、1、2、3或者4个下列取代基取代：卤素、甲基；更优选地，所述杂环烷基或环烷基被0个取代基取代。
19.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l2、l4、l6各自独立地表示-(och2ch2)m-、-(ch2)n-、-c(o)-、-n(rl)-、-c≡c-、o或键；优选地，l2、l4、l6各自独立地表示-(ch2)n-、-c(o)-、-n(rl，)-、-c≡c-、o或键；
20.根据任一前述权利要求所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，其特征在于，l选自以下结构：
21.一种化合物，具有如下所示的结构：
22.药物组合物，包括根据权利要求1-21任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
23.如权利要求1-21任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，或权利要求22所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与hpk1活性相关疾病的药物中的应用。
24.一种预防和/或治疗与hpk1活性相关疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-21任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，或如权利要求22所述的药物组合物。
25.如权利要求23所述的用途或者如权利要求24所述的方法，其中，所述hpk1活性相关疾病包括癌症或免疫性疾病；所述癌症优选为肺癌、甲状腺癌、肝癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、鳞状上皮细胞癌、头颈癌、口腔癌、甲状腺癌、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、子宫内膜癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤、细胞瘤、胶质瘤、血液瘤和淋巴瘤；所述免疫性疾病优选为红斑狼疮、牛皮癣、炎症性肠病和类风湿性关节炎。
26.根如权利要求23所述的用途或者如权利要求24所述的方法，其中，如权利要求1-21任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、代谢产物、同位素衍生物、n-氧化物或前药，或如权利要求22所述的药物组合物可以单独使用，或者可以与其他种类药物制剂和/或治疗方法联合使用。
