本发明属于金属有机催化合成，具体地，涉及一种有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法。
背景技术：
1、芳基c-s键骨架结构是很多生物活性化合物和天然产物中的重要结构单元，特别是在医药、农药和功能材料中发挥着重要的作用。通过在天然产物或生物活性分子中引入硫原子可以极大地改变分子的物化性质和生物学活性。在许多市售fda批准的畅销药物中均含有芳香硫醚基团，例如阿昔替尼(axitinib)作为一个多靶点小分子抑制剂，具有广谱高效抗癌活性；沃替西汀(vortioxetine)作为小分子哌嗪类硫化物，可用于重度抑郁症的治疗；三氟拉嗪(trifluoperazine)作为噻嗪类药物，对于精神分裂症作用良好。因此，通过向复杂分子结构中高效、高选择性地引入芳基硫醚基团不仅可以加快药物活性分子的研发过程，还可以进一步促进天然产物衍生的候选药物的探索。
2、传统的芳基硫醚结构的引入主要通过在芳环中预先构建c-x键(x＝硼、卤素、拟卤素等)，再与硫醇或硫醚试剂交叉偶联反应实现目标化合物分子的高效合成。但该方法需要反应底物的预活化步骤以及强酸或强碱的反应体系，原子经济性差，环境污染性高。相比之下，过渡金属催化的c-h键官能团化反应为合成化学的发展开辟了新的方向。通过对反应底物的c-h键的直接官能团化，避免了原料的预活化过程，缩短了反应步骤，提高了原子经济性，减少了废物排放。其中，金属cu以其低廉的价格、丰富的种类、多变的化合价和较高催化活性，成为c-h键硫化反应中最常用的催化剂之一。在配体的调控下，利用金属cu催化芳烃c-h键的活化转化，可以实现目标化合物分子中c-s键的高效构筑。但是，当反应体系中存在多个相同活性的c-h键时，化学选择性和位点选择性就会较差，产物的分离难度也会加大。
3、导向基团策略是金属催化c-h键官能团化领域的研究热点。通过导向基团与金属催化剂的配位作用，可以将金属催化剂传递到特定c-h键的附近，进而通过金属的催化作用实现c-h键高选择性地活化转化。并且导向基团在金属催化转化的过程中，可以起到稳定催化活性中心的作用，有效地避免了高温高压的催化环境，简化了反应体系，促使反应在较为温和的条件下进行，强化了反应的原子经济性和减少污染等优点。尽管如此，目前使用的导向基团一般需要前期的引入和后期的脱除过程。这无疑为芳香硫醚衍生物的构筑增加了繁琐的合成步骤。此外，大多数的导向基团对于金属催化的芳香仲胺c-h键的硫化反应并不适用。因此，开发反应条件温和、反应步骤简易、底物使用范围广泛的合成方法仍然是非常重要的。
技术实现思路
1、针对芳香仲胺c-h键的硫化反应的存在问题，本发明要解决的反应性和选择性问题在于提供有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，该方法使用的导向基团在反应后即可自动脱除，无需额外的步骤，底物适用性较广泛；此外，该方法使用的金属铜盐廉价易得、反应条件温和、操作和后处理过程简单，适合工业化生产。
2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
3、有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，将酰胺反应底物、二芳基二硫醚、铜盐、有机酸按照摩尔比分别称取并放入到反应容器中，在惰性气体氛围下，加入溶剂，搅拌混合均匀，加热反应后分离提纯得到芳香硫醚衍生物；对比判断反应是否完成，可以使用tlc(薄层色谱)、lc(液相色谱)、gc(气相色谱，分子量小于300时)等方式检测反应。
4、芳香硫醚衍生物的结构通式：
5、或者
6、上述反应式为：
7、
8、或者
9、
10、其中，r1选自烷基、芳基的任意一种；r2选自氢、烷基、芳基、卤素中的任意一种；r3选自叔丁基、金刚烷基、环己基中的任意一种；r4选自氢、烷基、芳基、卤素中的任意一种。
11、进一步地，所述酰胺反应底物、硫化试剂、铜盐和有机酸的摩尔比为1：(1-2)：(0.8-1.2)：(3-5)。
12、进一步地，所述酰胺反应底物的结构通式为
13、或者或者
14、进一步地，所述硫化试剂的结构通式为
15、
16、进一步地，所述铜盐为三氟甲磺酸铜，其化学结构式为cu(otf)2。
17、进一步地，所述有机酸为乙酸、三氟乙酸、特戊酸、金刚烷甲酸、苯甲酸中的一种；进一步优选为三氟乙酸。
18、进一步地，所述溶剂为二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的任意一种；进一步优选为二氯甲烷。
19、进一步地，所述惰性气体为氮气或氩气。
20、进一步地，反应温度为90-120摄氏度；反应时间为10-15小时。
21、进一步地，分离提纯的方式为柱层析和液相色谱。
22、本发明的有益效果：
23、1、本发明使用的铜盐为廉价金属盐，使用的有机酸为有机小分子羧酸，原料易得、毒性低、成本低廉，种类多；
24、2、本发明使用的导向基团廉价易得，向底物中引入导向基团的方法操作简单，并且导向基团在反应后即可自动脱除，无需额外的脱导向基团步骤，方便了后续的分子修饰；
25、3、本发明针对现有技术不适用直接通过芳香仲胺构建c-s键的缺点，开展了芳香仲胺和苯酚类衍生物邻/对位c-h键的高活性和高选择性的硫化反应，为芳香硫醚衍生的合成提供了新的方法；
26、4、本发明反应条件温和，反应体系简单，对于芳香仲胺类和苯酚类底物的适用范围广，目标产物的收率高，反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。
1.有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，具体为：
2.根据权利要求1所述的有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，式中r1选自烷基、芳基的任意一种；r2选自氢、烷基、芳基、卤素中的任意一种；r3选自叔丁基、金刚烷基、环己基中的任意一种；r4选自氢、烷基、芳基、卤素中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，所述酰胺反应底物、硫化试剂、铜盐和有机酸的摩尔比为1：(1-2)：(0.8-1.2)：(3-5)。
4.根据权利要求1所述的有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，所述酰胺反应底物的结构通式为
5.根据权利要求1所述的有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，所述硫化试剂的结构通式为
6.根据权利要求1所述的有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，所述铜盐为三氟甲磺酸铜。
7.根据权利要求1所述的有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，所述有机酸为乙酸、三氟乙酸、特戊酸、金刚烷甲酸、苯甲酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的任意一种；所述惰性气体为氮气或氩气。
9.根据权利要求1所述的有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，反应温度为90-120摄氏度；反应时间为10-15小时。
10.根据权利要求1所述的有机酸促进铜介导芳基c-h键硫化制备芳香硫醚衍生物的方法，其特征在于，分离提纯的方式为柱层析和液相色谱。
