本发明涉及医药，具体地说，涉及一种作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物及其应用。
背景技术：
1、癌症严重威胁人类生命健康，随着世界范围内逐年升高的发病率和死亡率，癌症不仅是人类致死的主要因素，更成为全球性的公共健康问题。
2、癌症的“合成致死”现象已被公认为抗癌治疗的可靠策略。其中靶向dna修复缺陷已成为一种行之有效的癌症治疗策略。然而， dna修复缺陷的癌症往往依赖后备dna修复途径，而后备dna修复途径是可靶向消除癌细胞的“致命弱点”，也是合成致死的基础。parp是一种参与dna单链断裂（ssbs）修复的蛋白家族，通过与dna损伤位点结合而发挥其功能。聚adp核糖聚合酶（parp）抑制剂在治疗brca缺陷型乳腺癌和卵巢癌方面的成功证明了合成致死作用。parp酶抑制剂（如奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、氟唑帕尼、帕米帕尼和他拉唑帕尼）已被批准用于治疗brca突变患者的乳腺癌和卵巢癌。
3、烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，nampt）催化烟酰胺(nicotinamide，nam)生成烟酰胺单核苷酸(nicotinaminde mononucleotide，nmn)，调控哺乳动物细胞必需能量物质nad的水平，是nad生成途径的限速酶，在细胞生理活动中起着至关重要的作用。研究表明，nampt与肿瘤的发生和发展密切相关，已经成为抗肿瘤药物研究中一个非常重要的新靶点。肿瘤细胞具有很高的nad消耗和代谢速率，肿瘤细胞比正常细胞对nad的依赖性更强，更容易受到nampt抑制剂的影响。在肿瘤细胞中nad作为必需的辅酶参与多种肿瘤必需物质的合成，而且，nad能够显著降低环境中活性氧自由基水平，保护肿瘤细胞。nampt在血管新生、诱导血管内皮生长因子生成中起到重要的作用。
4、研究表明，parp抑制剂和nampt抑制剂具有协同的合成致死效应，两者的联合用药将拓展parp抑制剂的临床应用。然而，这种多组分给药形式往往存在剂量设置复杂、药物-药物相互作用、药代动力学差异和患者用药依从性低等缺陷。多靶点药物既能同时作用于疾病网络中多个靶点的单一化学分子，既可以对各靶点产生协同效应，使总效应大于单效应之和，达到最佳的治疗效果，又能简化给药方案，提高病人依从性，避免药物-药物相互作用和各组分之间因不同的吸收、分布、代谢和排泄过程所带来的问题。因此，设计parp-nampt双靶点抑制剂有望成为研发新型抗肿瘤药物的新策略。
技术实现思路
1、本发明的第一个目的是，提供了一种作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐。
2、本发明的第二个目的是，提供如上所述一种作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。实验结果显示，如上所述化合物不仅对parp-1和nampt均具有很强的抑制活性，而且具有显著的体外抗乳腺癌细胞增殖活性，均强于阳性药olaparib，且不依赖于细胞brca突变状态，其ic50值在0.09-30.05 μm之间，优选化合物能够显著抑制人乳腺癌细胞株mda-mb-468裸鼠移植瘤生长，具有优秀的体内肿瘤生长抑制活性。
3、本发明的第三个目的是，提供如上所述一种作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
4、为实现上述第一个目的，本发明采用的技术方案是：
5、一种作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物，其可同时靶向parp和nampt，发挥抑制parp和nampt的双重作用。其特征在于，具有以下通式（ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；
6、
7、其中：
8、x为氧原子或硫原子；
9、
10、“药学上可接受的盐”是指式（ⅰ）化合物具有疗效且无毒的盐形式。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团（如羧基）上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团（如氨基）上形成的阴离子盐，这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属（如钠和钾）和碱土金属（镁和钙）的盐以及有机盐（如铵盐）。还可以通过使用相应的酸处理碱性形式的（ⅰ）和（ⅱ）方便的获得阴离子盐，这样酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸、盐酸等；或者有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙二酸、乙磺酸、苯甲磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
11、上述一种作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐中，所述的药学上可接受的盐不含结晶水，或含一个或一个以上结晶水。
12、本发明所用的“光学异构体”、“对映体”、“非对映体”、“消旋体”等定义了本发明化合物或生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有说明，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10%，优选低于5%，特别是低于2%，最优选低于1%的其它异构体。
13、式（ⅰ）化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
14、作为本发明的一个优选实施方案，所述的一种作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物优选为：
15、化合物a1：1-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲；
16、化合物a2：1-(4-((5-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲；
17、化合物a3：2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)-n-(1-((4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
18、化合物a4：n-(1-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯磺酰胺；
19、化合物a5：1-(4-((7-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-2,7-二氮杂螺环[4.4] 壬烷-2-基)磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲；
20、化合物a6：1-(4-((6-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-2,6-二氮杂螺环[3.3] 庚烷-2-基)磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲；
21、化合物a7：1-(4-((9-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲；
22、化合物a8：2-氟-n-(2-((n-甲基-4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯基)磺酰胺基)乙基)-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
23、化合物a9：1-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)硫脲；
24、化合物a10：n-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1,3-二氢-2h-吡咯[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
25、化合物a11：1-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-3-((4-氟吡啶-3-基)甲基)脲；
26、化合物a12：n-(4-((4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基) 磺酰基)苯基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。
27、它们的结构式和核磁质谱数据如下表1所示：
28、表1. 本发明优选化合物的结构式和核磁质谱数据
29、
30、
31、
32、
33、
34、
35、。
36、本发明的优点在于：
37、1. 化合物经酶抑制活性和体外抗肿瘤细胞增殖活性实验，发明本发明的优选化合物不仅对parp-1和nampt均具有很强的抑制活性，而且具有显著的体外抗乳腺癌细胞增殖活性，优选化合物具有优秀的体内肿瘤生长抑制活性。
38、2. 与现有技术相比，本发明为深入研究和开发新结构类型的抗肿瘤药物开辟了新的途径，提供了新的策略。
1.一种作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物，其特征在于，具有以下通式（ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐；；
2.权利要求1所述作为parp-nampt双靶点抑制剂化合物的典型化合物如下：
3.权利要求1所述作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物的制备方法，其特征在于：
4.权利要求1所述作为parp-nampt双靶点抑制剂的化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用；所述的肿瘤，为乳腺癌。
