本发明涉及药用化学品领域，具体涉及一种3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物、制备方法及应用。
背景技术：
1、炎症是生物体防御过程中最重要的过程之一，然而，它常常发展为需要药物治疗的表现为疼痛或慢性损害性的疾病。此外，炎症与各种疾病有关，如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、帕金森氏症、类风湿关节炎和糖尿病等。在世界范围内，用于抗炎、风湿性疾病、骨关节炎和缓解疼痛的最广泛的药物主要是非甾体类抗炎药(nsaids)。大约有3000万人定期服用这些药物，由于nsaids结构中大多具有暴露的羧基、以及对cox-2和cox-1的选择性不佳，使其具有显著的副作用，例如每年约有107,000人因nsaids相关的胃病就医，此外还包括可造成肾功能损害、心脏毒性和抑制血小板作用(增加了消化道出血的死亡率)等，导致当前的nsaids尚不能满足医疗需求。世界范围内都对nsaids的安全性问题都非常重视，但不可否认的是，nsaids的使用利益整体是大于风险的(欧盟药品管理局，2006)，尤其在关节炎治疗和止痛方面仍需依赖非甾体抗炎药进行治疗。所以，开发新型高选择性、副作用更小的nsaids意义重大。
2、吲哚因其具有独特的化学性质和生物活性而备受瞩目，在众多上市药物中也常见其身影。吲哚类化合物在抗炎药物领域一直扮演着重要的角色，其中，吲哚美辛和阿西美辛是具有治疗包括关节炎在内的各种炎症和镇痛作用的强效nsaids，但其常伴随着较为严重的胃肠道反应副作用，如恶心、呕吐、腹痛、溃疡甚至出血等。许多研究者报道过吲哚美辛引起消化道副反应的原因包括其结构中裸露羧酸基团的直接刺激、细胞外基质(ecm)重构扰动、细胞凋亡等。
3、cn116375738a一种[1,2]噻嗪[3,4-b]吲哚类化合物及其制备方法和应用，以吲哚啉-2-亚胺为原料，在有机或无机碱作用下，与β-芳基乙烯基磺酰氟反应得到目标物。但是并没有验证其在生物体内具有何种抗炎效果，生物安全性也有待考究。
技术实现思路
1、色烯是一种具有多种生物活性的杂环化合物，研究人员报道了其具有抗炎和抗氧化、抗癌、抗菌和抗病毒等活性。含色烯骨架的化合物也广泛存在于天然产物中，其低毒性和广泛的药理特性激发了药物化学家寻找新药物的灵感，制药行业也深知这种重要结构在开发新药物候选物中的重要性。其中，众多研究者报道过2-三氟甲基色烯作为选择性cox-2抑制剂而具有优异的抗炎活性。结合前期的研究工作，现以2-三氟甲基色烯作为先导化合物并对其进行结构修饰。此前报道过nsaids结构中因具有裸露的羧酸结构溶解黏膜上皮细胞的磷脂，进而提高了黏膜的渗透性，最终可致严重的胃溃疡，而已报道的结构中均在色烯环上3-位连有羧酸结构，为降低由裸露羧酸造成的消化道刺激，为对羧基结构进行替换，即在3-位以芳香基代替羧酸进行结构修饰。
2、ecm重塑归因于各种基质金属蛋白酶(mmps)的活性，尤其是mmp-9的活性提升在组织重塑过程中经常参与基底膜胶原的分解。mmp-9活性的增加与nsaids造成的胃肠道炎症有关，导致胃ecm的完整性受到损害。但也有研究者通过将吲哚美辛进行化学改性后将其致溃疡性转变为抗溃疡性。而且，以吲哚为基础骨架的mmp-9抑制剂已被发现许久，此前就有研究者就褪黑素(一种天然存在的吲哚衍生物)可有效地抑制mmp-9进行报道。
3、药效团拼接是药物设计与研发中的重要策略之一，其融合多种已知药效团的优势特性，拓展药物的化学空间，为发现新型先导化合物提供了新的途径。同时，它也有助于解决药物耐药性等问题，为改善现有药物的性能和开发新的治疗方案带来了希望。然而，药效团拼接也面临着一些挑战，如拼接后的化合物可能存在稳定性、毒性等方面的问题，需要进行充分的评估和优化。尽管如此，药效团拼接仍然是药物研究领域中极具潜力的方法，不断推动着药物研发的进步。综上，结合2-三氟甲基色烯和吲哚结构的活性，利用药效团拼接原理合成活性更高、副作用更小的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物是本发明的设计思路。
4、在上述研究的基础上，为了解决现有技术存在的问题，本发明设计合成了一种具有良好抗炎活性的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物，具体的，本发明提供的三氟甲基亚胺衍生物具有如下通式(i)所示的结构，
5、
6、其中，
7、r1选自具有氢、卤素、c6及以下烃基、c3以下氟代烷基、c4及以下烷氧基取代的五元芳环或六元芳环的任意一种，优选-c6h5、-2-f-c6h4、-3-f-c6h4、-4-f-c6h4、-2-cl-c6h4、-4-cl-c6h4、-3-br-c6h4、-4-br-c6h4、-4-cf3-c6h4、-2-och3-c6h4、-4-och3-c6h4、-3-ch3-c6h4、-4-ch3-c6h4、-4-ph-c6h4、噻吩基中的任意一种；
8、r2选自任意位置取代的氢、卤素、c5以下烷基及烷氧基的任意一种或组合，优选-h、-5-cl、-6-f、-6-cl、-6-ch3、-7-ch3、-6-och3、-7-och3中的任意一种或组合，r3选自任意位置取代的-h、-ch3、-och3的任意一种或其组合；
9、优选地，所述通式(i)所示化合物选自以下结构式中的一种：
10、
11、本发明还提供了上述任一3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物(i)的制备方法，上述式(ⅰ)所示的化合物的合成路线为：
12、
13、式(i)-(v)中，r1、r2、r3的定义同上；
14、具体合成方法为：
15、以式(v)所示的2-芳基取代羧酸为原料，经傅-克酰基化反应生成式(iv)所示的酮化合物；
16、以式(iv)所示的酮化合物为原料，经过酯/酮交换反应生成式(iii)所示的(z)-三氟甲磺酸三氟甲基烯基酯化合物；
17、以式(iii)所示的(z)-三氟甲磺酸三氟甲基烯基酯化合物为原料，与r2取代的水杨醛缩合环化反应生成式(ii)所示的2-三氟甲基-2-羟基-3-芳基-2h-色烯；
18、再以式(ii)所示的2-三氟甲基-2-羟基-3-芳基-2h-色烯为原料，与r3取代的吲哚进行亲核取代反应生成式(i)所示的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物。
19、本发明还提供了上述任一3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物(i)的用途，具体用于制备抗炎及镇痛的药物。
20、优选地，用于试验中但不仅限于实施例中的治疗急、慢性炎症及疼痛的药物。
21、本发明提供的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物(i)可以作为治疗急性、慢性炎症及伴随的增生和疼痛的药物中的有效成分。
22、本发明与现有技术相比的有益效果是：
23、发明提供的化合物可用于制备抗炎药物及镇痛药物，用于急、慢性炎症反应及组织红肿、增生以及对疼痛的治疗，部分化合物表现出比市售商用非甾体抗炎药更佳的抗炎镇痛效果。
1.一种3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物，其特征在于，具有如下通式(i)所示的结构：
2.如权利要求1所述的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物，其特征在于，r1选自-c6h5、-2-f-c6h4、-3-f-c6h4、-4-f-c6h4、-2-cl-c6h4、-4-cl-c6h4、-3-br-c6h4、-4-br-c6h4、-4-cf3-c6h4、-2-och3-c6h4、-4-och3-c6h4、-3-ch3-c6h4、-4-ch3-c6h4、-4-ph-c6h4或噻吩基。
3.如权利要求1所述的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物，其特征在于，r2选自任意位置取代-h、-f、-cl、-ch3、-och3的任意一种或组合。
4.如权利要求1所述的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物，其特征在于，r3选自任意位置取代的-h、-ch3、-och3的任意一种或其组合。
5.一种抗炎药物，其特征在于，成分包含权利要求1-4任一项所述的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物。
6.一种3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线为：
7.如权利要求6所述的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，具体合成方法为：
8.一种3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物的应用，其特征在于，用于制备抗炎及镇痛的药物。
9.如权利要求8所述的3-(2-三氟甲基-3-芳基-4h-色烯-4-基)-1h-吲哚衍生物的应用，用于制备治疗包括类风湿性关节炎在内的急、慢性炎症的药物。
