本发明尤其涉及组合物和方法，包括可用于治疗疾病的嵌合蛋白，诸如癌症和自身免疫性疾病的免疫疗法。
背景技术：
1、免疫系统是身体对于可能导致疾病的外来物质的应答的中心。然而，许多癌症通过例如递送或传播免疫抑制信号而发展了避免免疫系统的机制。因此，仍然需要开发被赋予多种功能性的治疗剂-例如，逆转免疫抑制信号和刺激抗癌免疫应答。
技术实现思路
1、因此，在各个方面，本发明提供了可用于癌症免疫疗法的组合物和方法。例如，本发明部分涉及特异性嵌合蛋白，其在提供免疫活化或共刺激信号的同时逆转或抑制免疫抑制信号。尤其重要的是，本发明提供了改进的嵌合蛋白，其可以在不希望受理论束缚的情况下基于包括一个或多个二硫键的接头区域中的稳定化来维持稳定且可产生的多聚体状态。因此，本发明的组合物和方法克服了产生双特异性剂的各种缺陷。
2、在一些方面，嵌合蛋白具有以下一般结构：n末端–(a)–(b)–(c)–c末端，其中(a)是包含i型跨膜蛋白的细胞外结构域的第一结构域，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头(包括但不限于衍生自人igg4的铰链-ch2-ch3 fc结构域)，并且(c)是包含ii型跨膜蛋白的细胞外结构域的第二结构域，其中所述接头连接第一结构域和第二结构域并任选地包含一个或多个如本文所述的连接接头。
3、例如，在实施方案中，i型跨膜蛋白的细胞外结构域来自tigit(vsig9，vstm3)。
4、在实施方案中，嵌合蛋白具有以下一般结构：n末端–(a)–(b)–(c)–c末端，其中(a)是包含i型跨膜蛋白的细胞外结构域的第一结构域，所述跨膜蛋白是tigit，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头(包括但不限于衍生自人igg4的铰链-ch2-ch3fc结构域)，并且(c)是包含ii型跨膜蛋白的细胞外结构域的第二结构域，所述跨膜蛋白选自4-1bbl(tnfsf9)、gitrl(tnfsf18)、tl1a(tnfsf15)和light(tnfsf14)，其中所述接头连接第一结构域和第二结构域并任选地包含一个或多个如本文所述的连接接头。
5、例如，在实施方案中，ii型跨膜蛋白的细胞外结构域来自light。
6、在实施方案中，嵌合蛋白具有以下一般结构：n末端–(a)–(b)–(c)–c末端，其中(a)是包含i型跨膜蛋白的细胞外结构域的第一结构域，所述跨膜蛋白选自pd-1、cd172a(sirpα)和tigit，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头(包括但不限于衍生自人igg4的铰链-ch2-ch3 fc结构域)，并且(c)是包含ii型跨膜蛋白的细胞外结构域的第二结构域，所述跨膜蛋白是light，其中所述接头连接第一结构域和第二结构域并任选地包含一个或多个如本文所述的连接接头。
7、在一些方面，提供了一种用于治疗癌症或炎性疾病的方法，其包括施用有效量的前述嵌合蛋白的药物组合物。在实施方案中，当与嵌合蛋白的第二结构域结合时，受试者的t细胞被活化，并且(a)当与嵌合蛋白的第一结构域结合时，预防一种或多种肿瘤细胞传递免疫抑制信号，(b)受试者的外周血中的可定量的细胞因子应答被活化，并且/或者(c)与用针对i型或ii型蛋白的抗体或其各自的配体或受体治疗的受试者相比，有需要的受试者中的肿瘤生长减少。在实施方案中，所述方法刺激light、4-1bbl、gitrl和tl1a中的一种或多种的信号传导，并且活化抗原呈递细胞。在实施方案中，与未治疗的受试者或用针对i型或ii型蛋白的抗体或其各自的配体或受体治疗的受试者相比，所述方法减少调节t细胞(treg)的量或活性。在实施方案中，与未治疗的受试者或用针对i型或ii型蛋白的抗体或其各自的配体或受体治疗的受试者相比，所述方法增加受试者的引流淋巴结中效应t细胞的引发。在实施方案中，与未治疗的受试者或用针对i型或ii型蛋白的抗体或其各自的配体或受体治疗的受试者相比，所述方法引起免疫抑制细胞的总体降低和朝向更具炎性的肿瘤环境的转移。
8、本文描述的任何方面或实施方案都可以与如本文所公开的任何其他方面或实施方案结合。
1.一种嵌合蛋白，其具有以下一般结构：
2.如权利要求1所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域是4-1bbl。
3.如权利要求1所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域是gitrl。
4.如权利要求1所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域是tl1a。
5.如权利要求1所述的嵌合蛋白，其中所述第二结构域是light。
6.一种嵌合蛋白，其具有以下一般结构：
7.如权利要求6所述的嵌合蛋白，其中所述第一结构域是pd-1。
8.如权利要求6所述的嵌合蛋白，其中所述第一结构域是cd172a(sirpα)。
9.如权利要求6所述的嵌合蛋白，其中所述第一结构域是tigit。
10.如权利要求1至9中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述接头是选自柔性氨基酸序列、igg铰链区或抗体序列的多肽。
