背景技术：
1、多囊肾病的特征是一系列解剖和生理异常，例如高血压、内皮功能障碍、心血管疾病、肝病、涉及大、中和小口径血管的异常以及多囊肾病患者遇到的其他健康问题。多囊肾病有两个主要病因，分为两类，即遗传性-常染色体显性多囊肾病(adpkd)和常染色体隐性多囊肾病(arpkd)。发现多囊肾病或囊性疾病综合征的其他病因可与囊性纤维化、肾发育不良、结节性硬化、希佩尔-林道综合症、多囊肾发育不良(mcdk)、髓质海绵肾和获得性肾囊肿有关。虽然多囊肾病的起源通常是遗传性的，也是该疾病的主要病因，但诊断和治疗现有疾病的方法可分为初级预防、二级预防和三级预防。疾病的进展通常是变化的，一些但不是所有可识别的情况导致或允许多囊肾病发展，例如1)胰腺疾病、2)激素异常、3)药物或化学物质诱导、4)小管异常、5)遗传综合征和6)其他。
2、多囊肾病的两个主要病因是adpkd和arpkd，这两种遗传疾病分别占所有原发性多囊肾病的约90％和5％。经常与多囊肾病相关的症状可能包括或不包括高血压、心血管疾病、内皮功能障碍、高尿酸血症、痛风、肾结石、血尿、腹痛、高频尿路感染、头痛、心脏瓣膜结构异常、紫癜、疲劳和恶心呕吐。
3、许多形式的肾脏疾病随着过滤能力的加速丧失而发展。
技术实现思路
1、本文所述的实施方案基于重大发现，即多囊性肾病中增加的尿酸血清浓度是肾脏尺寸增大和肾功能降低的主要介质。此外，发明人的重大发现是，发现多囊肾中黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的表达增加和活性增加，并且可以作为肾损伤的介质。还描述了以下发现：多囊肾独特地表达损伤调节剂，与循环血清尿酸的影响不同，且黄嘌呤氧化酶的靶向组织表达或黄嘌呤氧化酶表达的调节剂代表了针对这一新发现的损伤机制的新机会。本发明的各方面提供了一种诊断和治疗多囊肾结构完整性和功能逐渐下降的新方法。
2、在一个具体实施方案中，本发明的主题涉及检测易患多囊病的个体中黄嘌呤氧化酶(xo)组织表达增加和黄嘌呤脱氢酶(xdh)表达增加两者的方法。
3、在一个具体实施方案中，本发明的主题涉及检测生物信号分子(例如细胞因子表达、炎症系统和/或蛋白质组表达的调节剂)组织表达增加的方法，在多囊肾病易进展或加速进展的个体中所述生物信号分子通过增加xo/xdh表达进行调节。
4、在一个具体实施方案中，提供检测、分层、识别和治疗组织xo/xdh使其多囊肾病风险增加的个体的方法。作为治疗方法，可以获得和测试血清或尿液样品，从而可以测试血清尿酸或细胞外囊泡或细胞膜成分以确定xo/xdh过表达，并且可以结合降尿酸剂的施用进行监测。
5、在另一个实施方案中，提供改进降尿酸剂的吸收或生物利用度的降尿酸剂的组合物和制剂，及其剂量、途径或递送方案。作为治疗方法，可以获得和测试血清或尿液样品，从而可以测试血清尿酸或细胞外囊泡或细胞膜成分以确定xo/xdh过表达，并且可以结合降尿酸剂和/或降低xo/xdh表达的试剂的施用进行监测。
6、在另一个实施方案中，提供使用抑制性rna(irna或sirna)降低组织中、更具体地肾脏中黄嘌呤氧化酶或黄嘌呤脱氢酶的表达的方法。作为治疗方法，可以获得和测试血清或尿液样品，从而可以测试血清尿酸或细胞外囊泡或细胞膜成分以确定xo/xdh过表达，并且可以结合降尿酸剂的施用进行监测。
7、在另一个实施方案中，提供涉及将irna或sirna递送到xo或xdh发生过表达的组织中的方法，以对期望的一个或多个组织靶向施用治疗。作为治疗方法，可以获得和测试血清或尿液样品，从而可以测试血清尿酸或细胞外囊泡或细胞膜成分以确定xo/xdh过表达，并且可以结合降尿酸剂的施用进行监测。
8、在另一个实施方案中，提供降低进行性肾病、更具体地多囊肾病发展的风险、延缓其发作和/或治疗其的方法。
9、在另一个实施方案中，提供降低进行性肝病、更具体地多囊肝病发展的风险、延缓其发作和/或治疗其的方法。
10、在另一个实施方案中，本发明的主题提供一种特异性治疗多囊肾病以减少与黄嘌呤氧化酶或xo/xdh的组织特异性表达相关的损伤的方法。
11、另一个实施方案涉及特异性治疗组织中囊性疾病以减少与xo、xdh的组织特异性表达或xo/xdh表达相关的损伤的方法，与黄嘌呤氧化酶抑制剂和能够减少或调节组织中xo/xdh表达的试剂组合。
12、还提供特异性治疗组织中囊性疾病的方法，增加上游调节剂表达，例如sirtuin表达，更具体地sirtuin-1表达，作为调节xo/xdh的组织特异性表达的手段。
13、另一个实施方案涉及一种组合物，其包含格列净(gliflozin)和黄嘌呤氧化酶抑制剂。认为格列净增加了黄嘌呤氧化酶抑制剂的水溶性、黄嘌呤氧化酶抑制剂的口服生物利用度。此外，如本文所述，格列净还具有进一步的功能益处，使其与其他uala联用对囊性肾病特别有益。
1.一种检测和治疗受试者肾脏疾病进展的方法，所述方法包括
2.根据权利要求1所述的方法，其中肾脏疾病进展是多囊肾病进展。
3.根据权利要求2所述的方法，其中多囊肾病进展是常染色体显性或常染色体隐性多囊肾病。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中样品包括体液，其中体液任选地是血液、血浆、血清、眼泪、汗液、尿液、粪便或组织。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，还包括检测来自受试者的样品或另一样品中的尿酸浓度，其中尿酸浓度处于或高于预定水平或相对于对照升高进一步指示肾脏疾病进展。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中样品是血液、尿液或两者，并且检测包括检测与xo或xdh或两者相关的抗原或xo或xdh的氨基酸链片段。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中黄嘌呤氧化酶抑制剂包括奥昔嘌醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其中组合物进一步包含有机碱，其中有机碱任选地是l-精氨酸、d-精氨酸、胆碱、l-赖氨酸、d-赖氨酸、咖啡因、缩二胍、双胍或格列净中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的方法，进一步包括联合施用治疗有效量的有机碱。
10.一种方法，包括检测黄嘌呤氧化酶(xo)浓度或活性、黄嘌呤脱氢酶(xdh)浓度或活性或xo/xdh浓度或活性之比的变化，所述方法包括：
11.根据权利要求10所述的方法，其中与健康受试者偏离是
12.一种减少有需要的受试者中与肾脏疾病相关的异常嘌呤代谢的方法，所述方法包括施用治疗有效量的一种或多种降尿酸剂，其中所述方法治疗囊性疾病的症状，并且其中一种或多种降尿酸剂任选地选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂和sirtuin-1激活剂组成的组。
13.根据权利要求12所述的方法，其中有需要的受试者在肾或肝中存在一个或多个囊肿。
14.根据权利要求12所述的方法，其中施用包括联合施用奥昔嘌醇和格列净。
15.一种降低受试者中肾脏疾病进展的标志物的方法，所述方法包括
16.根据权利要求15所述的方法，其中肾脏疾病进展是多囊肾病进展。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中uala是靶向黄嘌呤氧化酶或黄嘌呤脱氢酶表达的干扰分子，或者是增加sirtuin-1表达的erna。
18.根据权利要求17所述的方法，其中施用包括联合施用黄嘌呤氧化酶抑制剂和靶向黄嘌呤氧化酶或黄嘌呤脱氢酶表达的干扰分子。
19.一种方法，包括检测来自受试者的生物样品中标志物的存在或标志物的比例；如果标志物相对于基线或对照升高，或者如果标志物的比例与基线或对照不相称，则向受试者施用治疗有效量的至少一种降尿酸剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中标志物是黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤脱氢酶、sirtuin或sirtuin-1、缺氧诱导因子-1(hif-1)、红细胞生成素、pcna、wnt/b-连环蛋白、il-5、il-6、stat1、stat2、mtor、tnfa、mif、nlrp3炎症小体中的一种或多种，或血液或尿液携带的细胞膜、微泡、凋亡小体、外泌体的成分，或游离酶或酶的特定部分/片段。
21.根据权利要求20所述的方法，其中比例包括黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶之比。
22.根据权利要求20所述的方法，其中降尿酸剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂，或靶向受试者细胞中xo或xdh表达的干扰分子。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，进一步包括施用联合试剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中联合试剂是血管加压素受体拮抗剂。
25.一种方法，包括向受试者尿液样品中黄嘌呤氧化酶活性或浓度相对于健康受试者升高或xo/xdh浓度或活性之比与健康受试者偏离的受试者施用治疗有效量的降尿酸剂。
26.根据权利要求25所述的方法，进一步包括施用联合试剂。
27.一种监测多囊肾病治疗有效性的方法，包括：
28.一种组合物，包含一定量的奥昔嘌醇和一定量的二甲双胍和/或sglt2抑制剂。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中sglt2抑制剂是格列净。
30.根据权利要求28所述的组合物，包含奥昔嘌醇、二甲双胍和格列净。
31.一种治疗多囊肾病的方法，包括施用治疗有效量的权利要求28至30中任一项所述的组合物。
32.一种治疗多囊肾病的方法，包括联合施用治疗有效量的黄嘌呤氧化物抑制剂和二甲双胍。
33.一种组合物，包含治疗有效量的降尿酸剂和治疗有效量的托伐普坦和/或利伐普坦。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中降尿酸剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中黄嘌呤氧化酶抑制剂是奥昔嘌醇。
36.一种治疗多囊肾病的方法，包括施用治疗有效量的权利要求33至35中任一项所述的组合物。
37.一种治疗多囊肾病的方法，包括联合施用治疗有效量的黄嘌呤氧化物抑制剂和托伐普坦和/或利伐普坦。
38.一种治疗有需要的受试者中囊性疾病的方法，所述方法包括联合施用治疗有效量的降尿酸剂和格列净，其中格列净以增加降尿酸剂的水溶性和生物利用度的量联合施用。
39.一种治疗囊性疾病的方法，所述方法包括联合施用治疗有效量的黄嘌呤氧化酶抑制剂和sirtuin-1激活剂。
40.根据权利要求39所述的方法，其中sirtuin-1激活剂是sglt2抑制剂。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述方法改善囊肿的发生或生长。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中囊性疾病是多囊肾病。
43.一种治疗有需要的受试者中囊性疾病的方法，所述方法包括联合施用治疗有效量的至少一种黄嘌呤氧化酶抑制剂和直接或间接降低黄嘌呤氧化酶表达的试剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中直接降低黄嘌呤氧化酶表达的试剂包括靶向黄嘌呤氧化酶表达的干扰分子。
45.根据权利要求43所述的方法，其中间接降低黄嘌呤氧化酶表达的试剂包括sirtuin-1激活剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中sirtuin-1激活剂包括格列净或诱导sirtuin-1表达的erna或它们的组合。
47.一种组合物，其包含治疗有效量的黄嘌呤氧化酶抑制剂和直接或间接降低黄嘌呤氧化酶表达的试剂。
48.根据权利要求47所述的组合物，其中直接降低黄嘌呤氧化酶表达的试剂包括靶向黄嘌呤氧化酶表达的干扰分子。
49.根据权利要求47所述的组合物，其中间接降低黄嘌呤氧化酶表达的试剂包括sirtuin-1激活剂。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中sirtuin-1激活剂包括格列净或诱导sirtuin-1表达的erna或它们的组合。
