本公开提供了一种包含抗cd19抗体的治疗，其用于治疗各种癌症。
背景技术：
1、b细胞是在体液免疫反应中起较大作用的淋巴细胞。它们在大多数哺乳动物的骨髓中产生，并且占循环淋巴池的5-15％。b细胞的主要功能是产生针对各种抗原的抗体，并且是适应性免疫系统的必需组分。由于其在免疫系统调节中的关键作用，b细胞的失调与多种病症如癌症相关。这些包括淋巴瘤和白血病如非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma，nhl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)和急性淋巴母细胞白血病(all)。
2、nhl是源自淋巴细胞的异质恶性病。尽管所述疾病可在所有年龄中出现，但常见发作开始于超过40岁的成年人，其中发病率随着年龄增长而增加。nhl的特征在于积聚在淋巴结、血液、骨髓和脾中的淋巴细胞的克隆增殖，但可能涉及任何主要器官。病理学家和临床医师使用的当前分类系统是世界卫生组织(who)肿瘤分类，其将nhl组织成前体和成熟b细胞或t细胞赘瘤。对于进入临床试验，医师数据查询(physician's data query)当前将nhl划分为惰性的或侵袭性的。惰性nhl群组主要包含滤泡性亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(malt)和边缘区；惰性涵盖大约50％的新诊断b细胞nhl患者。侵袭性nhl包括组织学诊断患有以下的患者：原发性弥漫性大b细胞癌症(dlbl、dlbcl或dlcl；其中40％的所有新诊断患者具有弥漫性大细胞)、伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma)和套细胞淋巴瘤。
3、除nhl之外，存在若干类型的由b细胞失调引起的白血病。
4、慢性淋巴细胞性白血病(也称为“慢性淋巴系白血病”或“cll”)是一种类型的由b淋巴细胞的异常积聚引起的成人白血病。在cll中，恶性淋巴细胞可能看似正常且成熟，但它们不能有效地应对感染。cll是成人中最常见形式的白血病。男性患cll的可能性是女性的两倍。然而，关键风险因素是年龄。cll是一种不可治愈的疾病，但在大多数情况下进展缓慢。患有cll的许多人正常且活跃地生活多年。由于其发作缓慢，因此早期cll通常未进行治疗，这是因为据认为早期cll干预不会改善存活时间或生活质量。取而代之，随着时间推移监测疾患。初始cll治疗根据疾病的确切诊断和进展而变化。存在几十种药剂用于cll疗法。例如fcr(氟达拉宾(fludarabine)、环磷酰胺和利妥昔单抗(rituximab))以及br(依鲁替尼(ibrutinib)和利妥昔单抗)的组合化学疗法方案可有效用于新近诊断cll和复发性cll两者。同种异体骨髓(干细胞)移植由于其风险而很少用作cll的第一线治疗。
5、另一种类型的白血病是小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)，其被视为缺少cll诊断所需的克隆淋巴细胞增多的cll变体，但其他方面共有病理和免疫表型特征(campo等人,2011)。sll的定义需要存在淋巴结病和/或脾肿大。此外，b淋巴细胞在外周血中的数目不应超出5x109/l。在sll中，诊断应尽可能通过组织病理学评价淋巴结活检来确认(hallek等人,2008)。
6、另一种类型的白血病急性淋巴母细胞白血病的特征在于骨髓中恶性和不成熟白细胞(也称为淋巴母细胞)的过度产生和持续增殖。急性淋巴母细胞白血病在儿童期中最常见，发病高峰在4-5岁。
7、人类cd19分子是表达于人类b细胞，包括但不限于前b细胞、早期发育的b细胞(即不成熟b细胞)、经由终末分化为浆细胞的成熟b细胞和恶性b细胞的表面上的结构上独特的细胞表面受体。cd19由大多数前b急性淋巴母细胞性白血病(all)、非霍奇金淋巴瘤、b细胞慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、前淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、普通急性淋巴细胞性白血病和一些null-急性淋巴母细胞白血病表达(nadler等人,j.immunol.,131:244-250(1983)；loken等人,blood,70:1316-1324(1987)；uckun等人,blood,71:13-29(1988)；anderson等人,1984.blood,63:1424-1433(1984)；scheuermann,leuk.lymphoma,18:385-397(1995))。cd19在浆细胞上的表达进一步表明其可在分化的b细胞肿瘤上表达，所述肿瘤例如多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、华氏肿瘤(waldenstrom's tumor)(grossbard等人,br.j.haematol,102:509-15(1998)；treon等人,semin.oncol,30:248-52(2003))。因此，cd19抗原是用免疫疗法治疗各种癌症的靶标，所述癌症例如非霍奇金淋巴瘤(nhl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)和/或急性淋巴母细胞白血病，包括本文所述亚型中的每一者。
8、达法思单抗(tafasitamab)(曾用名：mor208和)是一种靶向抗原cd19的人源化单克隆抗体。达法思单抗已在igg fc区中经工程化以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)，因此改进肿瘤细胞杀灭的关键机制并且相较于常规抗体，即非增强型抗体提供功效增强的潜力。达法思单抗已在或当前正在若干临床试验，例如在cll、all和nhl中研究。基于l-mind试验，达法思单抗在2020年7月得到美国食品和药物管理局(fda)加速批准用于与来那度胺(lenalidomide)组合治疗患有r/r dlbcl的成年人。达法思单抗建议剂量为12mg/kg，以静脉内(i.v.)输注形式施用。
9、尽管有若干抗癌剂的近期发现和开发，但由于许多类型的癌症，包括表达cd19的肿瘤的不良预后，因此仍需要用于治疗此等类型的癌症的改进方法或治疗方法。
技术实现思路
1、认识到需要使达法思单抗给药方案优化以降低经达法思单抗治疗的患者的医院/临床问诊频率。预期将临床问诊的整体频率降低一半可减少患者负担并且支持长期治疗依从性。此外，鉴于疾病严重程度，减少的医院问诊可使得本已易染病的群体对于医院感染的暴露减少。
2、本公开提供了一种包含抗cd19抗体的疗法的治疗范例，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用。
3、在一个方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用。
4、在一个方面，本公开涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用。
5、在一个方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药频率从每周一次降低到至少每两周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每两周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每4周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每5周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每6周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每7周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每8周一次。
6、在一个方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药频率从每周一次降低到每4周一次。
7、在一个方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药频率从每周一次降低到每两周一次并且降低到每4周一次。
8、在一个方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药频率从第1周期第15天(c1d15)开始从每周一次(qw)降低到每两周一次(q2w)，并且从第4周期第1天开始从q2w降低到每4周一次(q4w)。
9、在一个方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药方案相较于以12mg/kg的剂量施用此抗cd19抗体减少20％、30％、40％、50％、60％、70％或更多输注。
10、在一个方面，本公开涉及降低抗cd19抗体在癌症治疗中的给药频率的方法，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用。
11、在一个方面，本公开涉及降低抗cd19抗体在癌症治疗中的给药频率的方法，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药频率从每周一次降低到至少每两周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每2周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每4周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每5周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每6周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每7周一次。在一个实施方案中，给药频率降低到每8周一次。
12、在一个方面，本公开涉及降低抗cd19抗体在癌症治疗中的给药频率的方法，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药频率从每周一次降低到每4周一次。
13、在一个方面，本公开涉及降低抗cd19抗体在癌症治疗中的给药频率的方法，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药频率从每周一次降低到每两周一次并且降低到每4周一次。
14、在一个方面，本公开涉及降低抗cd19抗体在癌症治疗中的给药频率的方法，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药频率从第1周期第15天(c1d15)开始从每周一次(qw)降低到每两周一次(q2w)，并且从第4周期第1天开始从q2w降低到每4周一次(q4w)。
15、在一个方面，本公开涉及降低抗cd19抗体在癌症治疗中的给药频率的方法，其中所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，并且其中此剂量使给药方案相较于以12mg/kg的剂量施用此抗cd19抗体减少20％、30％、40％、50％、60％、70％或更多输注。
16、在一个方面，本公开涉及减少用于以至少24mg/kg的剂量治疗癌症的抗cd19抗体的不良作用的方法，其中在增加到至少24mg/kg的剂量之前，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，对于前一次、两次或三次施用而言，抗cd19抗体以12mg/kg的剂量施用，并且其中在此前一次、两次或三次施用之后，抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
17、在一个方面，本公开涉及减少用于以至少24mg/kg的剂量治疗癌症的抗cd19抗体的不良作用的方法，其中所述抗cd19抗体在从治疗开始第1天、第4天和第8天以12mg/kg的剂量施用，并且抗cd19抗体从第15天以至少24mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
18、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区含有包含序列syvmh(seq id no:1)的hcdr1区、包含序列npyndg(seq id no:2)的hcdr2区和包含序列gtyyygtrvfdy(seq id no:3)的hcdr3区，所述轻链可变区含有包含序列rsskslqnvngntyly(seq id no:4)的序列lcdr1区、包含序列rmsnlns(seq id no:5)的lcdr2区和包含序列mqhleypit(seq id no:6)的lcdr3区。
19、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含syvmh(seq id no:1)的hcdr1区、npyndg(seq id no:2)的hcdr2区和gtyyygtrvfdy(seq id no:3)的hcdr3区，所述轻链可变区包含rsskslqnvngntyly(seq idno:4)的lcdr1区、rmsnlns(seq id no:5)的lcdr2区和mqhleypit(seq id no:6)的lcdr3区。
20、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体包含evqlvesggglvk pggslklscaasgytftsyvmhwvrqapgkglewigyinpyndg tkynekfqgrvtissdksistaymelsslrsedtamyycargtyyygtrvfdywgqgtlvtvss(seq id no:7)的重链可变区和div mtqspatlslspgeratlscrsskslqnvngntylywfqqkpgqs pqlliyrmsnlnsgvpdrfsgsgsgteftltisslepedfavyycmqhleypitfgagtkleik(seq id no:8)的轻链可变区。
21、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体具有效应功能。在另一方面，对cd19具有特异性的抗体或抗体片段具有增强的效应功能。在一个实施方案中，所述效应功能为adcc。在一个实施方案中，对cd19具有特异性的抗体或抗体片段具有增强的adcc活性。在另一个实施方案中，对cd19具有特异性的抗体或抗体片段包含fc域，所述fc域包含位置s239和/或i332处的氨基酸取代，其中编号是根据如kabat中的eu索引。在另一个实施方案中，对cd19具有特异性的抗体或抗体片段包含fc域，所述fc域包含s239d氨基酸取代和i332e氨基酸取代，其中编号是根据如kabat中的eu索引。
22、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体包含astkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpdvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkalpapeektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq idno:9)的重链恒定区。
23、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体包含rtvaapsvfifpps deqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvte qdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfn rgec(seq id no:10)的轻链恒定区。
24、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体包含astkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpdvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkalpapeektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq idno:9)的重链恒定区和rtvaapsvfifppsdeqlksgt asvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdsty slsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq id no:10)的轻链恒定区。
25、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体包含evqlvesggglvk pggslklscaasgytftsyvmhwvrqapgkglewigyinpyndgtkynekfqgrvtissdksistaymelsslrsedtamyycargtyyygtrvfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpdvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkalpapeektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq id no:11)的重链区和divmtqspatlslspgeratlscrsskslqnvngntylywfqqkpgqspqlliyrmsnlnsgvpdrfsgsgsgteftltisslepedfavyycmqhleypitfgagtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq id no:12)的轻链区。
26、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体为达法思单抗。
27、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体是经静脉内施用的。
28、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体是通过静脉内输注施用的。
29、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体是通过皮下注射施用的。
30、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体是皮下施用的。
31、在一些实施方案中，所述癌症为cd19阳性癌症。
32、在一些实施方案中，所述癌症为血液恶性病。
33、在一些实施方案中，所述癌症为淋巴瘤或白血病。
34、在一些实施方案中，所述癌症为慢性淋巴细胞性白血病或非霍奇金淋巴瘤。
35、在一些实施方案中，所述癌症为cd19阳性慢性淋巴细胞性白血病或cd19阳性非霍奇金淋巴瘤。
36、在一些实施方案中，所述癌症为非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，人类受试者患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，人类受试者患有复发性或难治性cd19阳性侵袭性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，人类受试者患有复发性或难治性cd19阳性侵袭性非霍奇金淋巴瘤并且在至少一种先前治疗方案下进展。在一些实施方案中，所述癌症为滤泡性淋巴瘤(fl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)或伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，人类受试者患有复发性或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤(r/r dlbcl)。
37、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用。在一些实施方案中，所述静脉内输注在至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时、至少3小时、至少3.5小时、至少4小时或至少4.5小时内施用。
38、在一些其他实施方案中，所述静脉内输注在至少1.5至2.5小时、至少2.5至3小时、至少2.5至3.5小时、至少3至4小时或至少3.5至4.5小时内施用。在一些其他实施方案中，所述静脉内输注在1.5至2.5小时、2小时、2.5至3小时、3小时、2.5至3.5小时、3至4小时或3.5至4.5小时内施用。在一些其他实施方案中，所述静脉内输注是以至少30ml/h、至少40ml/h、至少50ml/h、至少60ml/h或至少70ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述静脉内输注最初以30ml/h、40ml/h、50ml/h、60ml/h或70ml/h的输注速率施用前30分钟并且然后提高。
39、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在1.5至2.5小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在1.5至2小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在2小时内施用。
40、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3至4.5小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3至4小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3.5至4小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3.5至4.5小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在4小时内施用。
41、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体在增加到至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量之前，以12mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，对于前一次、两次或三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量施用，并且其中在此前一次、两次或三次施用之后，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
42、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体在从治疗开始第1天、第4天和第8天以12mg/kg的剂量施用，并且所述抗cd19抗体从第15天以至少24mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
43、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体在增加到至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量之前，以12mg/kg的剂量在1.5至2.5小时内以静脉内输注形式施用，并且其中所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在3至4.5小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在3至4小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在3.5至4小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在3.5至4.5小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在4小时内以静脉内输注形式施用。
44、在一些实施方案中，对于前一次、两次或三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量在1.5至2.5小时内以静脉内输注形式施用，并且其中在此前一次、两次或三次施用之后，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，并且其中所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在3至4.5小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在3至4小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在3.5至4小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在3.5至4.5小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在4小时内以静脉内输注形式施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体每周一次、每两周一次或每四周一次以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用。
45、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体在增加到至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量之前，以12mg/kg的剂量在1.5至2.5小时内以静脉内输注形式施用，并且其中所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在1.5至2.5小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在1.5至2小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在2小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在2小时内以静脉内输注形式施用。
46、在一些实施方案中，对于前一次、两次或三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量在1.5至2.5小时内以静脉内输注形式施用，并且其中在此前一次、两次或三次施用之后，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，并且其中所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在1.5至2.5小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在1.5至2小时内以静脉内输注形式施用。在一些其他实施方案中，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在2小时内以静脉内输注形式施用。
47、在一些实施方案中，对于前一次、两次和三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量在1.5至2.5小时内以静脉内输注形式施用，并且其中在此前一次、两次和三次施用之后，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，并且其中对于前一次、两次和三次施用而言，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在3至4.5小时内以静脉内输注形式施用，并且其中对于所有后续施用而言，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在1.5至2小时内以静脉内输注形式施用。
48、在一些实施方案中，对于前一次、两次和三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量在2小时内以静脉内输注形式施用，并且其中在此前一次、两次和三次施用之后，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，并且其中对于前一次、两次和三次施用而言，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在4小时内以静脉内输注形式施用，并且其中对于所有后续施用而言，所述增加的至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量在2小时内以静脉内输注形式施用。
49、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是根据以下时程以静脉内输注形式施用：
50、在第一28天治疗周期的第1天、第4天和第8天，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量并且在1.5至2.5小时内施用；
51、在第一28天治疗周期的第15天以及第二和任何后续28天治疗周期的第1天和第15天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在3至4.5小时内施用。
52、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是根据以下时程以静脉内输注形式施用：
53、在第一28天治疗周期的第1天、第4天和第8天，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量并且在1.5至2.5小时内施用；
54、在第一28天治疗周期的第15天以及第二和任何后续28天治疗周期的第1天和第15天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在4小时内施用。
55、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是根据以下时程以静脉内输注形式施用：
56、在第一28天治疗周期的第1天、第4天和第8天，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量并且在1.5至2.5小时内施用；
57、在第一28天治疗周期的第15天以及第二和任何后续28天治疗周期的第1天和第15天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在1.5至2.5小时内施用。
58、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是根据以下时程以静脉内输注形式施用：
59、在第一28天治疗周期的第1天、第4天和第8天，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量并且在1.5至2.5小时内施用；
60、在第一28天治疗周期的第15天以及第二和任何后续28天治疗周期的第1天和第15天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在2至2.5小时内或在3小时内施用。
61、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是根据以下时程以静脉内输注形式施用：
62、在第一28天治疗周期的第1天、第4天和第8天，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量并且在1.5至2.5小时内施用；
63、在第一28天治疗周期的第15天以及第二和任何后续28天治疗周期的第1天和第15天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在2小时内施用。
64、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是根据以下时程以静脉内输注形式施用：
65、在第一28天治疗周期的第1天、第4天和第8天，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量并且在2小时内施用；
66、在第一28天治疗周期的第15天以及第二和第三28天治疗周期的第1天和第15天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在4小时内施用，以及在第四28天治疗周期的第1天和任何后续28天治疗周期的第1天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在2小时内施用。
67、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是根据以下时程以静脉内输注形式施用：
68、在第一28天治疗周期的第1天、第4天和第8天，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量并且在1.5至2.5小时内施用；
69、在第一28天治疗周期的第15天以及第二和第三28天治疗周期的第1天和第15天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在3至4.5小时内施用，以及在第四28天治疗周期的第1天和任何后续28天治疗周期的第1天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在1.5至2小时内施用。
70、在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是根据以下时程以静脉内输注形式施用：
71、在第一28天治疗周期的第1天、第4天和第8天，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量并且在2小时内施用；
72、在第一28天治疗周期的第15天以及第二和第三28天治疗周期的第1天和第15天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在4小时内施用，以及在第四28天治疗周期的第1天和任何后续28天治疗周期的第1天，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在2小时内施用。
73、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体在从治疗开始第1天、第4天和第8天以12mg/kg的剂量施用，并且所述抗cd19抗体从第15天以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在4小时内以静脉内输注形式施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
74、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体在从治疗开始第1天、第4天和第8天以12mg/kg的剂量施用，并且所述抗cd19抗体从第15天以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量并且在1.5至2.5小时内、在1.5至2小时内、在2小时内、在2至2.5小时内、在2至3小时内或在3小时内以静脉内输注形式施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
75、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在1.5至2.5小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以70ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在1.5至2小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以70ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在2小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以70ml/h的输注速率施用。
76、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3至4.5小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3至4小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3.5至4小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3.5至4.5小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在4小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。
77、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以多次施用进行施用，所述多次施用包含至少24mg/kg的剂量的第一施用和一次或多次后续施用，其中所述抗cd19抗体的第一施用和一次或多次后续施用中的每一者以静脉内输注形式施用，并且其中所述第一静脉内输注在1.5至2.5小时内前30分钟以70ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在1.5至2小时内前30分钟以70ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在2小时内前30分钟以70ml/h的输注速率施用。在一些实施方案中，一次或多次后续静脉内输注在1.5至2.5小时内、在1.5至2小时内或在2小时内施用。在其他实施方案中，所述抗cd19抗体以多次施用进行施用，所述多次施用包含至少24mg/kg的剂量的第一施用和一次或多次后续施用，其中抗cd19抗体的第一施用和一次或多次后续施用中的每一者以静脉内输注形式施用，并且其中所述第一静脉内输注在1.5至2.5小时内前30分钟以70ml/h的输注速率施用，并且一次或多次后续静脉内输注在1.5至2小时内或在2小时内施用。
78、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以多次施用进行施用，所述多次施用包含至少24mg/kg的剂量的第一施用和一次或多次后续施用，其中抗cd19抗体的第一施用和一次或多次后续施用中的每一者以静脉内输注形式施用，并且其中所述第一静脉内输注在3至4.5小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在3至4小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在3.5至4小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在3.5至4.5小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在4小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些实施方案中，一次或多次后续静脉内输注在3至4.5小时内、在3至4小时内、在3.5至4小时内、在3.5至4.5小时内或在4小时内施用。
79、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以24mg/kg或30mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在1.5至2.5小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在1.5至2小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在2小时内施用。
80、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以24mg/kg或30mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3至4.5小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3至4小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3.5至4小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3.5至4.5小时内施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在4小时内施用。
81、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以24mg/kg或30mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在1.5至2.5小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以70ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在1.5至2小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以70ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在2小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以70ml/h的输注速率施用。
82、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以24mg/kg或30mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3至4.5小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3至4小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3.5至4小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在3.5至4.5小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg(例如24mg/kg或30mg/kg)的剂量施用，其中所述抗cd19抗体以静脉内输注形式施用，并且其中所述静脉内输注在4小时内施用，并且其中所述静脉内输注前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。
83、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以多次施用进行施用，所述多次施用包含至少24mg/kg，例如24mg/kg或30mg/kg的剂量的第一施用和一次或多次后续施用，其中所述抗cd19抗体的第一施用和一次或多次后续施用各自以静脉内输注形式施用，并且其中所述第一静脉内输注在1.5至2.5小时内施用，前30分钟以70ml/h的输注速率。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在1.5至2小时内施用，前30分钟以70ml/h的输注速率。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在2小时内施用，前30分钟以70ml/h的输注速率。在一些实施方案中，一次或多次后续静脉内输注在1.5至2.5小时内、在1.5至2小时内或在2小时内施用。在其他实施方案中，抗cd19抗体以多次施用进行施用，所述多次施用包含至少24mg/kg，例如24mg/kg或30mg/kg的剂量的第一施用和一次或多次后续施用，其中抗cd19抗体的第一施用和一次或多次后续施用各自以静脉内输注形式施用，并且其中所述第一静脉内输注在1.5至2.5小时内施用，前30分钟以70ml/h的输注速率，并且一次或多次后续静脉内输注在1.5至2小时内或在2小时内施用。
84、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以多次施用进行施用，所述多次施用包含至少24mg/kg，例如24mg/kg或30mg/kg的剂量的第一施用和一次或多次后续施用，其中抗cd19抗体的第一施用和一次或多次后续施用中的每一者以静脉内输注形式施用，并且其中所述第一静脉内输注在3至4.5小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在3至4小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在3.5至4小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在3.5至4.5小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些其他实施方案中，第一静脉内输注在4小时内前30分钟以至少30ml/h的输注速率施用。在一些实施方案中，一次或多次后续静脉内输注在3至4.5小时内、在3至4小时内、在3.5至4小时内、在3.5至4.5小时内或在4小时内施用。
85、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体在治疗周期的第1天施用。在一些实施方案中，所述治疗周期为28天。
86、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
87、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体在增加到至少24mg/kg的剂量之前以12mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，对于前一次、两次或三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量施用，并且其中在此前一次、两次或三次施用之后，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
88、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体在从治疗开始第1天、第4天和第8天以12mg/kg的剂量施用，并且抗cd19抗体从第15天以至少24mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以至少24mg/kg的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
89、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用至少24mg/kg的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用至少24mg/kg的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用至少24mg/kg的剂量。
90、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
91、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量施用，其中所述抗cd19抗体在增加到24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量之前，以12mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，对于前一次、两次或三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量施用，并且其中在此前一次、两次或三次施用之后，所述抗cd19抗体以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
92、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体在从治疗开始第1天、第4天和第8天以12mg/kg的剂量施用，并且所述抗cd19抗体从第15天以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
93、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用在24mg/kg至30mg/kg之间的范围内的剂量。
94、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以24mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以24mg/kg的剂量每两周一次施用。
95、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以24mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体在增加到24mg/kg的剂量之前，以12mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，对于前一次、两次或三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量施用，并且其中在此前一次、两次或三次施用之后，所述抗cd19抗体以24mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以24mg/kg的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
96、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体在从治疗开始第1天、第4天和第8天以12mg/kg的剂量施用，并且所述抗cd19抗体从第15天以24mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以24mg/kg的剂量每周一次、每两周一次或每四周一次施用。
97、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用24mg/kg的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用24mg/kg的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用24mg/kg的剂量。
98、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以30mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以30mg/kg的剂量每两周一次施用。
99、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以30mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体在增加到30mg/kg的剂量之前，以12mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，对于前一次、两次或三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量施用，并且其中在此前一次、两次或三次施用之后，所述抗cd19抗体以30mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体每周一次、每两周一次或每四周一次以30mg/kg的剂量施用。
100、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以30mg/kg的剂量施用，其中所述抗cd19抗体在增加到24mg/kg的剂量之前并且在增加到30mg/kg的剂量之前，以12mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，对于前一次、两次或三次施用而言，所述抗cd19抗体以12mg/kg的剂量施用，并且其中在此前一次、两次或三次施用之后，所述抗cd19抗体以24mg/kg的剂量施用，并且其中在以24mg/kg的剂量施用之后，所述抗cd19抗体以30mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体每周一次、每两周一次或每四周一次以30mg/kg的剂量施用。
101、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体在从治疗开始第1天、第4天和第8天以12mg/kg的剂量施用，并且所述抗cd19抗体从第15天以30mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体每周一次、每两周一次或每四周一次以30mg/kg的剂量施用。
102、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用30mg/kg的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用30mg/kg的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用30mg/kg的剂量。
103、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体与来那度胺组合施用。在某些方面，来那度胺是经口施用的。在某些方面，来那度胺是在重复28天周期的第1天至第21天每日施用。在某些方面，来那度胺是在至多12个重复28天周期的第1天至第21天每日施用。在某些方面，来那度胺的剂量为每日至少20mg。在某些方面，来那度胺的剂量为每日25mg。
104、在一些实施方案中，所述抗cd19抗体与来那度胺组合施用，其中来那度胺在重复28天周期的第1天至第21天以25mg的剂量经口施用。在一些实施方案中，所述抗cd19抗体与来那度胺组合施用，其中来那度胺以25mg的剂量并且在12个重复28天周期的第1天至第21天每日经口施用。
1.一种用于治疗癌症的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是以至少24mg/kg的剂量施用。
2.根据权利要求1所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体包含重链可变区，其含有包含序列syvmh(seq id no:1)的hcdr1区、包含序列npyndg(seq id no:2)的hcdr2区和包含序列gtyyygtrvfdy(seq id no:3)的hcdr3区；和轻链可变区，其含有包含序列rsskslqnvngntyly(seq id no:4)的序列lcdr1区、包含序列rmsnlns(seq id no:5)的lcdr2区和包含序列mqhleypit(seq id no:6)的lcdr3区。
3.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体包含重链可变区，其包含syvmh(seq id no:1)的hcdr1区、npyndg(seq id no:2)的hcdr2区和gtyyygtrvfdy(seq id no:3)的hcdr3区；和轻链可变区，其包含rs skslqnvngntyly(seq id no:4)的lcdr1区、rmsnlns(seq id no:5)的lcdr2区和mqhleypit(seq id no:6)的lc dr3区。
4.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体包含evqlvesggglvkpggslklscaasgytftsy vmhwvrqapgkglewigyinpyndgtkynekfqgrvtissdksistaymelsslrsedtamyycargtyyygtrvfdywgqgtlvtvss(seq id no:7)的重链可变区和divmtqspatlslspgeratlscr sskslqnvngntylywfqqkpgqspqlliyrmsnlnsgvpdrfsg sgsgteftltisslepedfavyycmqhleypitfgagtkleik(seq id no:8)的轻链可变区。
5.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体包含fc域，所述fc域包含在位置s239和/或i332的氨基酸取代，其中编号是根据如kabat中的eu索引。
6.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体包含fc域，所述fc域包含s239d氨基酸取代和i332e氨基酸取代，其中编号是根据如kabat中的eu索引。
7.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体包含astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpdvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkalpapeektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq id no:9)的重链恒定区和rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq id no:10)的轻链恒定区。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体包含evqlvesggglvkpggslklscaasgytftsy vmhwvrqapgkglewigyinpyndgtkynekfqgrvtissdksistaymelsslrsedtamyycargtyyygtrvfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpdvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkalpapeektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq idno:11)的重链区和divmtqspat lslspgeratlscrsskslqnvngntylywfqqkpgqspqlliyrmsnlnsgvpdrfsgsgsgteftltisslepedfavyycmqhleypitfgagtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq id no:12)的轻链区。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是通过静脉内输注或经皮下静脉内施用。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述剂量使给药频率从每周一次降低到至少每两周一次。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述癌症为血液恶性病。
12.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述癌症为淋巴瘤或白血病。
13.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述癌症为非霍奇金淋巴瘤(nhl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)或急性淋巴母细胞白血病(all)。
14.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述癌症为弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)或复发性或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤(r/r dlbcl)。
15.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是每周一次、每两周一次或每四周一次施用的。
16.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是以在24mg/kg至30mg/kg之间范围内的剂量施用。
17.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是以24mg/kg的剂量施用。
18.根据权利要求1-16中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是以30mg/kg的剂量施用。
19.根据权利要求1-15中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用至少24mg/kg的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用至少24mg/kg的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用至少24mg/kg的剂量。
20.根据权利要求1-15中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用在24mg/kg至30mg/kg之间范围内的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用在24mg/kg至30mg/kg之间范围内的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用在24mg/kg至30mg/kg之间范围内的剂量。
21.根据权利要求1-15中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用24mg/kg的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用24mg/kg的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用24mg/kg的剂量。
22.根据权利要求1-15中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用30mg/kg的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用30mg/kg的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用30mg/kg的剂量。
23.根据前述权利要求中任一项所述使用的抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是与来那度胺组合施用。
24.一种治疗有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用抗cd19抗体，其中所述抗cd19抗体是以至少24mg/kg的剂量施用。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述抗cd19抗体包含重链可变区，其含有包含序列syvmh(seq id no:1)的hcdr1区、包含序列npyndg(seq id no:2)的hcdr2区和包含序列gtyyygtrvfdy(seq id no:3)的hcdr3区；和轻链可变区，其含有包含序列rsskslqnvngntyly(seq id no:4)的序列lcdr 1区、包含序列rmsnlns(seq id no:5)的lcdr2区和包含序列mqhleypit(seq id no:6)的lcdr3区。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述抗cd19抗体包含重链可变区，其包含syvmh(seq id no:1)的hcdr1区、npyndg(seq id no:2)的hcdr2区和gtyyygtrvfdy(seq id no:3)的hcdr3区；和轻链可变区，其包含rsskslqnvngntyly(seq id no:4)的lcdr1区、rmsnlns(seq id no:5)的lcdr2区和mqhleypit(seq id no:6)的lcdr3区。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述抗cd19抗体包含ev qlvesggglvkpggslklscaasgytftsyvmhwvrqapgkgle wigyinpyndgtkynekfqgrvtissdksistaymelsslrsedtamyycargtyyygtrvfdywgqgtlvtvss(seq id no:7)的重链可变区和divmtqspatlslspgeratlscrsskslqnvngnty lywfqqkpgqspqlliyrmsnlnsgvpdrfsgsgsgteftltisslepedfavyycmqhleypitfgagtkleik(seq id no:8)的轻链可变区。
28.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体包含fc域，所述fc域包含在位置s239和/或i332的氨基酸取代，其中编号是根据如kabat中的eu索引。
29.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体包含fc域，所述fc域包含s239d氨基酸取代和i332e氨基酸取代，其中编号是根据如kabat中的eu索引。
30.如权利要求24-29中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体包含astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpdvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkalpapeektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq id no:9)的重链恒定区和rt vaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnal qsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthq glsspvtksfnrgec(seq id no:10)的轻链恒定区。
31.如权利要求24所述的方法，其中所述抗cd19抗体包含ev qlvesggglvkpggslklscaasgytftsyvmhwvrqapgkglewigyinpyndgtkynekfqgrvtissdksistaymelsslrsedtamyycargtyyygtrvfdywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpdvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkalpapeektisktkgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppmldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seq id no:11)的重链区和divmtqspatlslspgeratlscrs skslqnvngntylywfqqkpgqspqlliyrmsnlnsgvpdrfsgsgsgteftltisslepedfavyycmqhleypitfgagtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq idno:12)的轻链区。
32.如权利要求24-31中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是通过静脉内输注或经皮下静脉内施用。
33.如权利要求24-32中任一项所述的方法，其中所述剂量使给药频率从每周一次降低到至少每两周一次。
34.如权利要求24-33中任一项所述的方法，其中所述癌症为血液恶性病。
35.如权利要求24-33中任一项所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤或白血病。
36.如权利要求24-33中任一项所述的方法，其中所述癌症为非霍奇金淋巴瘤(nhl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)或急性淋巴母细胞白血病(all)。
37.如权利要求24-33中任一项所述的方法，其中所述癌症为弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)或复发性或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤(r/r dlbcl)。
38.如权利要求24-37中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是每周一次、每两周一次或每四周一次施用的。
39.如权利要求24-38中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是以在24mg/kg至30mg/kg之间范围内的剂量施用。
40.如权利要求24-38中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是以24mg/kg的剂量施用。
41.如权利要求24-38中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是以30mg/kg的剂量施用。
42.如权利要求24-38中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用至少24mg/kg的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用至少24mg/kg的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用至少24mg/kg的剂量。
43.如权利要求24-38中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用在24mg/kg至30mg/kg之间范围内的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用在24mg/kg至30mg/kg之间范围内的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用在24mg/kg至30mg/kg之间范围内的剂量。
44.如权利要求24-38中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用24mg/kg的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用24mg/kg的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用24mg/kg的剂量。
45.如权利要求24-38中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是以28天周期施用，其中在：a)第一周期的第1天、第4天和第9天施用12mg/kg的剂量，并且在第一周期的第15天施用30mg/kg的剂量；b)第2-3周期的第1天和第15天施用30mg/kg的剂量；和c)其他后续周期的第1天施用30mg/kg的剂量。
46.如权利要求24-45中任一项所述的方法，其中所述抗cd19抗体是与来那度胺组合施用。
