本公开涉及核酸药物，具体涉及一种抑制lpa基因表达的双链寡核苷酸及其应用。
背景技术：
1、脂蛋白(a)（lp(a)，lpa）是一种低密度脂蛋白变体，由与纤溶酶原（plg）同源的高分子量糖蛋白apo(a)亚型和ldl样颗粒形成二硫键共价结合构成，是一种具有apo(a)基团的低密度脂蛋白样蛋白。lpa是编码载脂蛋白(a)（apo(a)）的基因的名称，主要表达在肝脏，其表达仅限于人类和非灵长类动物。血浆lp(a)浓度大部分是由lpa基因决定，这在揭示lp(a)与心血管疾病的因果关系中起关键作用。脂蛋白(a)水平是多种心血管疾病的直接致病因素，与心血管疾病密切相关，如心肌梗死、下肢动脉病变、外周动脉粥样硬化以及主动脉瓣狭窄等疾病。利用孟德尔随机化研究证实lp(a)水平升高是心血管疾病的病因之一，lp(a)与心血管疾病风险呈连续相关，在2100个心血管疾病的候选基因中发现，lpa基因的变异是最强的心血管遗传危险因素。因此，lp(a)在心血管疾病中的病因性作用成为了研究热点。
2、小干扰rna（sirna）基于rna干扰机制，可以序列特异性的方式抑制或阻断目的基因的表达，从而达到治疗疾病的目的。因此通过抑制lpa基因的表达，能够在细胞水平上对脂蛋白(a)水平异常引发的疾病、特别是心血管疾病进行预防和治疗。成人血脂异常防治指南将>30 mg/d1定义为lp(a)异常，以此为标准，约30%的既往有心血管事件的患者存在lp(a)异常，尽管lp (a)水平升高常见，但缺乏针对性治疗药物。因此，开发抑制lpa基因表达并能够治疗与lpa基因表达相关疾病的sirna药物，有助于降低心血管不良事件。
3、有鉴于此，特提出本公开。
技术实现思路
1、针对心脑血管疾病需求，本公开以lpa基因为靶点开发了能够降低胆固醇水平、进而预防或控制代谢综合征的小核酸分子药物。本公开的第一目的在于提供一种抑制lpa基因表达的双链寡核苷酸及其缀合物、药物组合物、试剂盒以及它们在抑制或降低lpa基因表达或治疗lpa基因介导的疾病或症状的方法和用途。
2、为解决上述技术问题，本公开特采用如下技术方案：
3、在本公开的第一方面，本公开提供了一种抑制lpa基因表达的双链寡核苷酸，所述双链寡核苷酸包含正义链和反义链，所述正义链包含核苷酸序列i，所述反义链包含核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii分别由17-21个核苷酸组成；其中，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii长度相等且基本互补形成双链体区域，所述基本互补是指所述正义链和所述反义链在所述双链体区的错配不超过3个核苷酸，所述核苷酸序列i为lpa基因表达的mrna中由17-19个连续核苷酸组成的核苷酸序列；其特征在于，所述反义链还包含由1-3个核苷酸组成的核苷酸序列iii。
4、所述核苷酸序列iii中的至少1个为双取代修饰核苷酸，所述双取代修饰核苷酸指核苷酸的核糖2’位羟基和氢被[2’-r1-2’-r2]取代的核苷酸。与相应位置的核苷酸为未修饰的核苷酸的 sirna相比，包含所述双取代修饰核苷酸的sirna的稳定性增加。
5、在本公开的一些具体实施方案中，所述核苷酸序列iii长度为两个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，位于反义链第20-21位；
6、在本公开的一些具体实施方案中，r1和r2各自独立地选自卤素、取代/非取代的c1-c6烷基或取代/非取代的c1-c6烷氧基。
7、在本公开的一些具体实施方案中，所述双取代修饰核苷酸为核糖2’位羟基和氢被[2’-f-2’-甲基]取代的核苷酸。
8、在本公开的一些具体实施方式中，所述反义链包含表1中seq id no: 2、4、6、8、10、12、14和16中任一序列中的至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个或至少21个连续核苷酸的核苷酸序列，或包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列；和/或，所述正义链包含表1中seq id no: 1、3、5、7、9、11、13和15中任一序列中的至少15个、至少16个、至少17个、至少18个或至少19个连续核苷酸的核苷酸序列，或包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列。
9、在本公开的一些具体实施方案中，所述反义链包含seq id no.2、4、6、8、10、12、14或16中所示的任一条序列，或与上述任一序列具有1个或2个核苷酸差异的核苷酸序列。
10、在本公开的一些具体实施方案中，所述正义链包含seq id no.1、3、5、7、9、11、13和15中所示的任一条序列，或与上述任一序列具有1个或2个核苷酸差异的核苷酸序列。
11、在本公开的一些具体实施方案中，所述反义链包含seq id no.2、4、6、8、10、12、14或16中所示的任一条序列，且所述正义链包含seq id no.1、3、5、7、9、11、13或15中所示的任一条序列。
12、在本公开的一些具体实施方案中，所述双链寡核苷酸选自下列中的一组或多组：
13、1）反义链具有如seq id no.2所示核苷酸序列，且正义链具有如seq id no.1所示核苷酸序列；
14、2）反义链具有如seq id no.4所示核苷酸序列，且正义链具有如seq id no.3所示核苷酸序列；
15、3）反义链具有如seq id no.6所示核苷酸序列，且正义链具有如seq id no.5所示核苷酸序列；
16、4）反义链具有如seq id no.8所示核苷酸序列，且正义链具有如seq id no.7所示核苷酸序列；
17、5）反义链具有如seq id no.10所示核苷酸序列，且正义链具有如seq id no.9所示核苷酸序列；
18、6）反义链具有如seq id no.12所示核苷酸序列，且正义链具有如seq id no.11所示核苷酸序列；
19、7）反义链具有如seq id no.14所示核苷酸序列，且正义链具有如seq id no.13所示核苷酸序列；
20、8）反义链具有如seq id no.16所示核苷酸序列，且正义链具有如seq id no.15所示核苷酸序列。
21、表1
22、
23、在本公开的一些实施方式中，所述双链寡核苷酸还可根据需要含有修饰的核苷酸，所述修饰的核苷酸不会导致所述sirna抑制lpa基因表达的功能明显削弱或丧失。
24、在本公开的一些实施方式中，所述双链寡核苷酸的正义链或反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，例如，所述修饰的核苷酸为核糖基团以及任选的磷酸基团被修饰的核苷酸基团，但不限于此。
25、在本公开可选的实施方式中，所述双链寡核苷酸中的全部核苷酸基本上都选自经修饰的核苷酸。其中，“该双链寡核苷酸中的全部核苷酸基本上都选自经修饰的核苷酸”是指双链寡核苷酸中的核苷酸大部分但不是全部为经修饰的核苷酸，并且可以包含不多于5、4、3、2或1个未修饰的核苷酸。
26、在本公开可选的实施方式中，所述双链寡核苷酸中的全部核苷酸都选自经修饰的核苷酸，所述修饰包括核苷酸的核糖基2'位单取代或双取代修饰中的一种或两种。
27、其中，核苷酸的结构式为：，base代表核苷碱基，每个核苷酸上的核苷碱基独立地选自尿嘧啶u、胸腺嘧啶t、胞嘧啶c、腺嘌呤a或鸟嘌呤g。
28、在本公开可选的实施方式中，所述双链寡核苷酸中的核苷酸各自独立地选自下列经修饰的核苷酸：
29、2'-氟代修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-o-(ch2)x-o-rm修饰的核苷酸、2'-o-si(rn)3修饰的核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、脱碱基核苷酸、类核苷酸或者[2’-f-2’-甲基]双取代修饰的核苷酸；所述类核苷酸选自肽核酸（peptide nucleic acid，pna）、吗啉代核苷酸（morpholino nucleic acid，mna）、桥核酸（bridged nucleic acid，bna）、锁核酸（locked nucleic acid，lna）、乙二醇核酸/甘油核酸（glycol nucleic acid，gna）、苏阿糖核酸（threose nucleic acid，tna）或非锁定核酸（unlocked nucleic acid，una）中的一种或多种。
30、其中，x选自1或2，rm选自取代/非取代的c1-6烷基或取代/非取代的c1-6烷氧基，若rm含有取代基，所述取代基选自卤素、c1-6烷氧基、羟基或氨基。
31、rn独立地选自取代/非取代的c1-6烷基，若rn含有取代基，所述取代基选自卤素、c1-c3烷基或者c1-c3烷氧基。
32、在本公开中，2'-o-(ch2)x-rm修饰的核苷酸是指核苷酸的核糖基2'位羟基上的氢原子被-(ch2)x-rm取代。其中，在x选自1时，所述2'-o-(ch2)x-rm修饰的核苷酸选自2'-o-乙氧基甲基修饰的核苷酸或2'-o-2,2,2-三氟乙氧基甲基修饰的核苷酸。在x选自2时，所述2'-o-(ch2)x-rm修饰的核苷酸选自2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸（又称2'-o-moe修饰的核苷酸）。
33、在本公开的一些具体实施方案中，所述2'-o-(ch2)x-o-rm修饰的核苷酸选自2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸或2'-o-乙氧基甲基修饰的核苷酸；
34、在本公开中，“2'-o-si(rn)3修饰的核苷酸”指核苷酸的核糖基2'位羟基上的氢原子被-si(rn)3取代所形成的核苷酸。示例性地，2'-o-tbdms修饰的核苷酸、2'-o-tips修饰的核苷酸或2'-o-tom修饰的核苷酸；其中，tbdms的结构式为，tips的结构式为，tom的结构式为。
35、在本公开的一些具体实施方式中，所述2'-o-si(rn)3修饰的核苷酸选自2'-o-tbdms修饰的核苷酸、2'-o-tips修饰的核苷酸或2'-o-tom修饰的核苷酸。
36、在本公开的一些具体实施方案中，所述双链寡核苷酸中的全部核苷酸都选自经修饰的核苷酸，所述修饰包括核苷酸的核糖基2'位单取代或双取代修饰，所述双链寡核苷酸中的核苷酸各自独立地选自下列经修饰的核苷酸：2'-氟修饰的核苷酸、2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸、[2’-f-2’-甲基]双取代修饰的核苷酸中的一种或两种的组合。
37、在本公开的一些具体实施方案中，所述双链寡核苷酸中含有至少一个2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸。
38、在本公开的一些具体实施方案中，所述反义链至少含有一个2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸。
39、在本公开的一些具体实施方案中，按照5'末端到3'末端的方向，所述反义链第20-21位核苷酸为双取代修饰核苷酸，所述双取代修饰核苷酸选自核糖2’位羟基和氢被[2’-f-2’-甲基]双取代的核苷酸。
40、在本公开的一些具体实施方案中，按照5'末端到3'末端的方向，所述正义链中核苷酸序列的第7-10位的核苷酸选自2'-氟代修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸选自2'-o-甲基修饰的核苷酸；和/或，按照5'末端到3'末端的方向，所述反义链中核苷酸序列的第2、6、14和16位的核苷酸选自2'-氟代修饰的核苷酸，第9、10、11、12位的核苷酸中的任一个核苷酸选自2'-氟代修饰的核苷酸，第15位的核苷酸选自2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸，第20-21位核苷酸选自核糖2’位羟基和氢被[2’-f-2’-甲基]双取代修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸选自2'-o-甲基修饰的核苷酸。
41、在本公开的一些具体实施方案中，按照5'末端到3'末端的方向，所述正义链中核苷酸序列的第7-10位的核苷酸选自2'-氟代修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸选自2'-o-甲基修饰的核苷酸；且，按照5'末端到3'末端的方向，所述反义链中核苷酸序列的第2、6、9、14、16位的核苷酸选自2'-氟代修饰的核苷酸，第15位的核苷酸选自2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸，第20-21位核苷酸选自核糖2’位羟基和氢被[2’-f-2’-甲基]双取代修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸选自2'-o-甲基修饰的核苷酸。
42、在本公开的一些具体实施方案中，所述正义链和/或所述反义链独立地包含一个或多个硫代磷酸酯核苷酸间键。
43、在本公开的一些具体实施方案中，按照5'末端到3'末端的方向，所述正义链的以下核苷酸之间的连接中至少一个为硫代磷酸酯基连接：
44、（1）所述正义链的5’端第1个核苷酸和第2个核苷酸之间的连接；
45、（2）所述正义链的5’端第2个核苷酸和第3个核苷酸之间的连接。
46、在本公开的一些具体实施方案中，按照5'末端到3'末端的方向，所述反义链的以下核苷酸之间的连接中至少一个为硫代磷酸酯基连接：
47、（1）所述反义链的5’端第1个核苷酸和第2个核苷酸之间的连接；
48、（2）所述反义链的5’端第2个核苷酸和第3个核苷酸之间的连接；
49、（3）所述反义链的3’端第1个核苷酸和第2个核苷酸之间的连接；
50、（4）所述反义链的3’端第2个核苷酸和第3个核苷酸之间的连接。
51、在本公开的一些可选实施方案中，所述正义链或所述反义链包含具有至少1个核苷酸的3'突出端。
52、在本公开的一些可选实施方案中，所述反义链包含具有至少1个核苷酸的3'突出端。
53、在本公开的一些可选实施方案中，所述反义链包含具有2个核苷酸的3'突出端。
54、在本公开的一些具体实施方案中，所述正义链包含或选自a1）-a8）所示经修饰的核苷酸序列的任一条。
55、具体的，按照5'末端到3'末端方向，a1）-a8）所示经修饰的核苷酸序列如下：
56、a1：cmsumsgmgmcmumufgfafufcmamamgmamamcmumam；
57、a2：cmscmsumamgmamgfgfcfufcmcmumumcmcmgmamam；
58、a3：cmsamsgmgmamcmufgfcfufamcmumamcmcmamumum；
59、a4：gmsamsamumcmcmafgfafufgmcmumgmamgmamumum；
60、a5：gmsgmsamamgmgmafcfafufgmumcmamgmumcmumum；
61、a6：amsgmsamgmgmamcfafafcfamgmamamumamumumam；
62、a7：gmsgmsamamgmamafcfafufgmumcmamgmumcmumum；
63、a8：gmsgmsamamgmgmafcfafufgmumcmamamumcmumum。
64、在本公开的一些具体实施方案中，所述反义链包含或选自b1）-b8）所示经修饰的核苷酸序列的任一条。
65、具体的，按照5'末端到3'末端方向，b1）-b8）所示经修饰的核苷酸序列如下：
66、b1：umsafsgmumumcfumumgfamumcmamafgmcfcmamgms(nm054)s(nm054)；
67、b2：umsufscmgmgmafamgmgfamgmcmcmufc(moe)ufamgmgms(nm054)s(nm054)；
68、b3：amsafsumgmgmufamgmufamgmcmamgfu(moe)cfcmumgms(nm054)s(nm054)；
69、b4：amsafsumcmumcfamgmcfamumcmumgfg(moe)afumumcms(nm054)s(nm054)；
70、b5：amsafsgmamcmufgmamcfamumgmumcfc(moe)ufumcmcms(nm054)s(nm054)；
71、b6：umsafsamumamufumcmufgmumumgmufc(moe)cfumcmums(nm054)s(nm054)；
72、b7：amsafsgmamcmufgmamcfamumgmumufc(moe)ufumcmcms(nm054)s(nm054)；
73、b8：amsafsgmamumufgmamcfamumgmumcfc(moe)ufumcmcms(nm054)s(nm054)。
74、在本公开的一些具体实施方案中，所述双链寡核苷酸包括表2中rx301078-rx301085中的一组或多组：
75、表2
76、
77、其中，c、g、u、a、t分别表示胞苷-3'-磷酸酯、鸟苷-3'-磷酸酯、尿苷-3'-磷酸酯、腺苷-3'-磷酸酯、胸苷-3'-磷酸酯；m表示该字母m左侧相邻的一个核苷酸为2'-o-甲基修饰的核苷酸；f表示该字母f的左侧相邻的一个核苷酸为2'-氟修饰的核苷酸；(moe)表示该组合标识(moe)的左侧相邻的一个核苷酸为2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸；s表示前后两个核苷酸由硫代磷酸骨架连接；
78、(nm054)表示核糖2’位羟基和氢被[2’-f-2’-甲基]取代的核苷酸，结构式为。
79、可选的实施方式中，所述双寡链核苷酸选自sirna。
80、在本公开的第二方面，本公开提供一种缀合物，所述缀合物包含本公开第一方面所述的双链寡核苷酸，以及缀合至所述双链寡核苷酸上的一个或多个能够与细胞表面受体结合的配体。
81、所述缀合物具有式（ⅰ）所示的结构或其药学上可接受的盐：
82、
83、式（ⅰ）
84、式（ⅰ）中，m选自1、2、3或4；
85、在本公开的一些具体实施方案中，每个z都是羟基。
86、在本公开的一些实施方案中，每个p各自独立地为1或2。
87、在本公开的一些具体实施方案中，每个p都是1。
88、在本公开的一些实施方案中，每个q各自独立地为1或2。
89、在本公开的一些具体实施方案中，每个q都是1。
90、在本公开的一些具体实施方案中，每个p都是1，且每个q都是1。
91、在本公开的一些具体实施方案中，每个r3都是h。
92、在本公开的一些具体实施方案中，每个y都是o。
93、每个l各自独立地选自c1-c30亚烷基或；其中，每个rl2a各自独立地选自c1-c10亚烷基，每个rl2b各自独立地选自o、s、nh或-nh-c(o)-，k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
94、进一步地，在本公开的一些具体实施方案中，所述缀合物具有如式（ⅱ）所示的结构或其药学上可接受的盐：
95、
96、式（ⅱ）
97、式（ⅱ）中，m选自1、2或3；l独立地选自-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-(ch2)4-、-(ch2)5-、-(ch2)6-、-(ch2)7-、-(ch2)8-、-(ch2)9-、-(ch2)10-、-ch2-nh-co-(ch2)5-、-(ch2)2-nh-co-(ch2)4-、-(ch2)3-nh-co-(ch2)3-、-(ch2)4-nh-co-(ch2)2-或-(ch2)5-nh-co-ch2-。
98、在本公开的一些可选实施方案中，每个l2独立地选自-ch2-ch2-或-(ch2)2-nh-co-(ch2)4-。
99、在本公开的一些具体实施方案中，l2选自-ch2-ch2-。
100、在本公开的一些具体实施方案中，l2选自-(ch2)2-nh-co-(ch2)4-。
101、在本公开的一些具体实施方案中，所述缀合物具有如下式（ⅲ）或式（ⅳ）所示的结构或其药学上可接受的盐：
102、或。
103、nu代表本公开第一方面所述的双链寡核苷酸，所述双链寡核苷酸的正义链和/或反义链的3'末端和/或5'末端与所述配体缀合连接。
104、在本公开的一些具体实施方案中，所述正义链的3'末端和/或5'末端与所述配体缀合连接。
105、在本公开的一些具体实施方案中，所述正义链的3'末端与所述配体缀合连接。
106、在本公开的一些具体实施方案中，所述缀合物包括表3中r301078-r301085中的一组或多组：
107、表3
108、
109、示例性的解释，“_(cr01008×3)”表示式(cr01008×3)所示的配体缀合连接到所示正义链的3'末端。
110、在本公开的第三方面，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包括本公开第一方面所述的双链寡核苷酸或本发明第二方面所述的缀合物。
111、在本公开的一些可选实施方案中，所述药物组合物还进一步包括一种或多种药学上可接受的辅料。
112、本公开的药物组合物包括适于胃肠外施用的制剂。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与辅料物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的sirna的量。
113、在本公开的第四方面，本公开提供一种本公开第一方面所述的双链寡核苷酸、本公开第二方面所述的缀合物或本公开第三方面所述的药物组合物在制备用于缓解、预防和/或治疗lpa基因介导的疾病或病症的药物中的用途。
114、在本公开的一些可选实施方案中，所述lpa基因介导的疾病或病症包括包括心血管疾病，所述心血管疾病包括但不限于高脂蛋白(a)血症、伯格氏病（berger’s disease）、外周动脉疾病、冠状动脉疾病、代谢综合征、急性冠脉综合征、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流、主动脉夹层、视网膜动脉阻塞、脑血管疾病、肠系膜缺血、肠系膜上动脉阻塞、肾动脉狭窄、稳定型/不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症、高载脂蛋白β脂蛋白血症、脑血管动脉粥样硬化、脑血管疾病和静脉血栓形成、中风、动脉粥样硬化、血栓形成、冠心病或主动脉瓣狭窄和/或与含lp(a)粒子的水平升高相关的任何其他疾病或病理。
115、在本公开的第五方面，本公开提供一种试剂盒包括本公开第一方面所述的双链寡核苷酸、本公开第二方面所述的缀合物或本公开第三方面所述的药物组合物。
116、与现有技术相比，本公开具有如下有益效果：
117、本公开提供的双链寡核苷酸、缀合物及其药物组合物能够显著降低食蟹猴血清中lpa蛋白水平，且药物作用持久。由此说明，本公开提供的双链寡核苷酸、缀合物及其药物组合物能够有效调节血清中lpa水平，可有效缓解、预防和/或治疗由lpa基因表达的mrna水平介导的疾病或病症，具有良好的应用前景。
1.一种抑制lpa基因表达的双链寡核苷酸，所述双链寡核苷酸包含正义链和反义链，所述正义链包含核苷酸序列i，所述反义链包含核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii分别由17-21个核苷酸组成；其中，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii长度相等且基本互补形成双链体区域，所述基本互补是指所述正义链和所述反义链在所述双链体区的错配不超过3个核苷酸，所述核苷酸序列i为lpa基因表达的mrna中由17-19个连续核苷酸组成的核苷酸序列；其特征在于，所述反义链还包含由1-3个核苷酸组成的核苷酸序列iii，所述核苷酸序列iii中的至少1个核苷酸为双取代修饰核苷酸，所述双取代修饰核苷酸指核苷酸的核糖2’位羟基和氢被[2’-r1-2’-r2]取代的核苷酸，r1和r2各自独立地选自卤素、取代/非取代的c1-c6烷基或取代/非取代的c1-c6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，核苷酸序列iii长度为两个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，位于反义链第20-21位；所述双取代修饰核苷酸为核糖2’位羟基和氢被[2’-f-2’-甲基]取代的核苷酸。
3.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于， 所述双链寡核苷酸选自1）-8）的一组或多组：
4.根据权利要求3所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸中的全部核苷酸选自经修饰的核苷酸，所述修饰包括核苷酸的核糖基2'位单取代或双取代修饰中的一种或两种；
5.根据权利要求4所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸中的全部核苷酸选自经修饰的核苷酸，所述修饰包括核苷酸的核糖基2'位单取代或双取代修饰，所述双链寡核苷酸中的每个核苷酸各自独立地选自下列经修饰的核苷酸：2'-氟修饰的核苷酸、2'-o-甲基修饰的核苷酸、2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸、[2’-f-2’-甲基]双取代修饰的核苷酸；
6.根据权利要求5所述的双链寡核苷酸，其特征在于，按照5'末端到3'末端的方向，所述正义链中核苷酸序列的第7-10位的核苷酸选自2'-氟代修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸选自2'-o-甲基修饰的核苷酸；且，按照5'末端到3'末端的方向，所述反义链中核苷酸序列的第2、6、9、14、16位的核苷酸选自2'-氟代修饰的核苷酸，第15位的核苷酸选自2'-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸，第20-21位核苷酸选自核糖2’位羟基和氢被[2’-f-2’-甲基]双取代修饰的核苷酸，其余位置的核苷酸选自2'-o-甲基修饰的核苷酸，且所述正义链和/或所述反义链独立地包含一个或多个硫代磷酸酯核苷酸间键。
7.根据权利要求6所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链包含或选自a1）-a8）所示经修饰的核苷酸序列的任一条，按照5'末端到3'末端方向，a1）-a8）所示经修饰的核苷酸序列如下：
8.根据权利要求7所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸包括表2中rx301078-rx301085中的一组或多组。
9.一种缀合物，其特征在于，所述缀合物包含权利要求1-8任一项所述的双链寡核苷酸，以及缀合至所述双链寡核苷酸上的一个或多个能够与细胞表面受体结合的配体，所述缀合物具有式（ⅰ）所示的结构或其药学上可接受的盐：
10.根据权利要求9所述的缀合物，其特征在于，所述缀合物具有如式（ⅱ）所示的结构或其药学上可接受的盐：
11.根据权利要求10所述的缀合物，其特征在于，所述缀合物包括表3中r301078-r301085中的一组或多组。
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-8任一项所述的双链寡核苷酸或权利要求9-11任一项所述的缀合物。
13.权利要求1-8任一项所述的双链寡核苷酸、权利要求9-11任一项所述的缀合物或权利要求12所述的药物组合物在制备用于缓解、预防和/或治疗lpa基因介导的疾病或病症的药物中的用途。
14.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求1-8任一项所述的双链寡核苷酸、权利要求9-11任一项所述的缀合物或权利要求12所述的药物组合物。
