本发明涉及药物化合物，尤其涉及一种小分子酸吡唑姜黄素类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、癌症，是一种危害人类生命健康的恶性疾病。临床常用的抗癌药物大多具有较严重的毒副作用和一定的耐药性，治疗效果不佳。尽管近年来抗癌新药得到迅速发展，但寻找高效低毒的抗癌药物仍是肿瘤治疗领域的研究热点。
2、姜黄素是一种具有多种药理活性的多酚类药用植物，被美国国立癌症研究所列入第三代抗癌化学预防药。研究显示，姜黄素有望成为一种高效低毒的抗癌药物，具有潜在临床应用价值。但是姜黄素结构中的β-二酮结构导致其稳定性差、生物利用度低，使得姜黄素在临床中的应用受到限制。为打破上述瓶颈，以吡唑姜黄素为先导化合物，通过结构修饰和改造，引入具有良好的药理活性和生物相容性的小分子有机酸类化合物，设计得到结构新颖且抗肿瘤活性较好的吡唑姜黄素类衍生物，这对实现姜黄素的临床应用价值具有十分重要的意义。癌症是由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的恶性疾病，已成为危害人类生命健康的重大杀手，目前癌症治疗仍然是一项艰巨的任务。临床上常用的化疗药物大多存在对实体瘤疗效较低、毒副作用大、易产生耐药性等缺点。因此，开发低毒高效的抗肿瘤药物仍是当今医药研发的重要研究方向之一。
技术实现思路
1、针对目前姜黄素在临床使用时存在的体内生理条件下不稳定以及生物利用度不高等技术问题，本发明提供一种小分子酸吡唑姜黄素类衍生物及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
3、第一方面，本发明提供一种小分子酸吡唑姜黄素类衍生物，其结构如式(i)所示：
4、
5、其中，r为
6、研究证实，β-双酮是导致姜黄素在生理条件下不稳定的关键因素，且经实验证实，通过改造双酮结构可有效地提高其稳定性。
7、基于此，发明人将姜黄素的β-二酮结构改造成富电子的五元吡唑氮杂环，设计得到了一种以吡唑姜黄素为母核，并在其吡唑氮原子上引入特定小分子酸基团的新型化合物，该化合物的药物稳定性得到明显改善，同时还具有优良的抗肿瘤活性，为新型抗肿瘤药物和姜黄素的开发利用提供了新思路，潜在应用价值较高。
8、具体地，所述小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的结构如下所示：
9、
10、进一步地优选的，所述小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的结构如下所示：
11、
12、本发明通过对吡唑姜黄素氮原子进行结构改造，有效增加了改造后化合物的血药浓度和生物利用度。同时，上述优选的化合物具有与癌细胞结合的靶向性，可提高对肿瘤细胞的杀伤性，具有较高的临床应用价值。
13、第二方面，本发明还提供了上述小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
14、以姜黄素为原料，经环合反应，得式(ⅱ)所示的吡唑姜黄素；
15、以式(ⅱ)为原料，经取代反应，将羟基保护后，得式(iii)所示的化合物；
16、式(iii)所示的化合物，与小分子有机酸化合物进行酸胺缩合反应，脱保护，得式(i)所示的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物；
17、
18、其中，所述小分子有机酸化合物为反式肉桂酸、阿魏酸、烟酸、d-生物素、α-硫辛酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸。
19、与现有技术相比，本发明提供的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，合成步骤短，操作简单，反应条件温和，制得的产物纯度高，具有良好的工业化利用价值，推广应用价值较高。
20、进一步地，所述小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
21、s1、将姜黄素溶于冰醋酸中，加入水合肼，进行环合反应，薄层色谱监测至反应结束，得式(ii)所示的化合物；
22、s2、将式(ⅱ)所示的化合物和有机碱加入有机溶剂a中，混合均匀，加入tbs羟基保护剂，薄层色谱监测至反应结束，得式(iii)所示的化合物；
23、s3、将小分子酸化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑加入有机溶剂b中，搅拌活化，加入式(iii)所示的化合物，进行酸胺缩合反应，薄层色谱监测至反应结束，得式(iv)所示的化合物；
24、
25、其中，r为
26、s4、将式(iv)所示的化合物溶于有机溶剂c中，加入冰醋酸，加入氟化物，进行脱保护反应，薄层色谱监测至反应结束，得式(i)所示的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物，具体合成路线如下所示：
27、
28、具体地，所述r的结构式如下：
29、
30、具体地，上述小分子酸化合物的结构式如表1所示：
31、表1小分子有机酸化合物的结构式
32、
33、
34、进一步地，s1中，所述姜黄素与水合肼的摩尔比为1：(1～10)。
35、进一步地，s1中，所述姜黄素与冰醋酸的摩尔体积比为1mmol：(1～10)ml。
36、进一步地，s1中，所述环合反应的温度为(90～120)℃。
37、进一步地，s1反应结束后还包括后处理过程：将反应液减压蒸干溶剂，将所得粗产品溶于有机溶剂中，然后依次采用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，醇类溶剂打浆纯化，得到式(ii)所示的吡唑姜黄素。
38、具体地，s1中，后处理过程中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
39、进一步地，s2中，所述有机碱、tbs羟基保护剂与式(ii)所示的化合物的摩尔比为(1～10)：(1～10)：1。
40、进一步地，s2中，所述有机溶剂a与式(ⅱ)所示的化合物的体积摩尔比为(0.2～2)ml：1mmol。
41、进一步地，s2中，反应温度为(20～40)℃。
42、进一步地，s2中，所述有机溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲苯中至少一种。
43、进一步地，s2中，所述有机碱为咪唑、吡啶或三乙胺中至少一种。
44、进一步地，s2中，所述tbs羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯。
45、进一步地，s2反应结束后还包括后处理过程：向反应液中加水淬灭，加入有机溶剂萃取，然后依次采用纯水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，醇类溶剂打浆纯化，得到式(iii)所示的羟基保护的吡唑姜黄素。
46、具体地，s2中，后处理过程中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
47、进一步地，s3中，所述小分子酸化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑与式(iii)所示的化合物的摩尔比为(1～10)：(1～10)：(1～10)：1。
48、进一步地，s3中，所述有机溶剂b为无水二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至少一种。
49、进一步地，s3中，所述有机溶剂b与式(iii)所示的化合物的体积摩尔比为(5～50)ml：1mmol。
50、进一步地，s3中，所述酸胺缩合反应的温度为(20～40)℃。
51、进一步地，s3反应结束后还包括后处理过程：向反应液中加水淬灭，加入有机溶剂萃取，然后依次采用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，得到式(iv)所示的化合物。
52、具体地，s3中，后处理过程中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚，硅胶柱层析的洗脱液为石油醚/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇。
53、进一步地，s4中，所述冰醋酸、氟化物与式(iv)所示的化合物的体积摩尔比为(0.02～0.2)ml：(0.5～5)ml：1mmol。
54、进一步地，s4中，所述有机溶剂c为无水四氢呋喃。
55、进一步地，s4中，所述氟化物为四丁基氟化铵或吡啶氟化氢络合物中的一种或两种。
56、进一步地，s4中，所述有机溶剂c与式(iv)所示的化合物的体积摩尔比为(10～50)ml：1mmol。
57、进一步地，s4中，所述脱保护反应的温度为(-10～10)℃。
58、进一步地，s4反应结束后还包括后处理过程：向反应液中加水淬灭，加入有机溶剂萃取，然后依次采用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，得到式(i)所示的化合物。
59、具体地，s4中后处理过程中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚，硅胶柱层析的洗脱液为石油醚/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇。
60、上述优选的反应条件，有利于提高各步骤产物的收率和纯度。
61、本发明还提供了上述小分子酸吡唑姜黄素类衍生物在制备抗肺癌药物中的应用。
62、本发明提供的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物具有显著的体外抑制肺癌细胞增殖的活性，且有利于提高血药浓度以及增强与癌细胞结合的靶向性来改善其生物利用度，可用于制备治疗和预防肺癌的药物。同时，该化合物的原料来源丰富，价格低廉，制备工艺简单，便于工业化应用。因此，该化合物的发现有望为肺癌患者提供一种极具前景的治疗方案，对突破肺癌的治疗瓶颈和姜黄素的开发成药具有重要意义，潜在应用领域广阔。
1.一种小分子酸吡唑姜黄素类衍生物，其特征在于，其结构如式(i)所示：
2.如权利要求1所述的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物，其特征在于，r为
3.一种权利要求1或2所述的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物，其特征在于，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
5.如权利要求4所述的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，s1中，所述姜黄素与水合肼的摩尔比为1：(1～10)；和/或
6.如权利要求4所述的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，s2中，所述有机碱、tbs羟基保护剂与式(ii)所示的化合物的摩尔比为(1～10)：(1～10)：1；和/或
7.如权利要求4所述的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，s3中，所述小分子酸化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑与式(iii)所示的化合物的摩尔比为(1～10)：(1～10)：(1～10)：1；和/或
8.如权利要求4所述的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物的制备方法，其特征在于，s4中，所述冰醋酸、氟化物与式(iv)所示的化合物的体积摩尔比为(0.02～0.2)ml：(0.5～5)ml：1mmol；和/或
9.权利要求1或2所述的小分子酸吡唑姜黄素类衍生物在制备抗肺癌药物中的应用。
