本发明属于药物合成领域，具体而言，涉及芬地柞酸的精制工艺。
背景技术：
1、外消旋氯哌斯汀本身具有良好的生物活性和药物活性，为中枢性镇咳药，主要抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无成瘾性及耐受性，临床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在临床上药物活性表现更高，疗效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本无副作用，尤其可以用作儿童用药，所以芬地柞酸产品的市场需求大，前景好，但是现有技术中有关芬地柞酸的工业化制备流程较少，大多还停留于实验室阶段，不利于该产品的发展与普及。
2、申请号为cn201410665501.1的中国专利公开了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，包括以下步骤：将4-氯二苯甲醇与2-氯乙醇在苯类有机溶剂中进行亲核取代反应，得到中间产物；将所述中间产物与哌啶反应，得到外消旋氯哌斯汀；采用拆分剂对所述外消旋氯哌斯汀在脂肪醇类溶剂中拆分，得到左旋氯哌斯汀；将所述左旋氯哌斯汀与芬地柞酸进行成盐反应，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸；所述拆分剂为l-(-)-二r取代苯甲酰酒石酸，r为烷基、烷氧基、-cl、-f、-br或-h。该发明提供的方法通过在脂肪醇类溶剂中以l-(-)-二r取代苯甲酰酒石酸为拆分剂对外消旋氯哌斯汀进行拆分，使得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸具有较高的光学纯度，且具有较高的产品收率。但是该申请中只是提到了与芬地柞酸的成盐反应，并未提及芬地柞酸本身要如何合成，更没有提到如何制备纯度较高的芬地柞酸产品。
3、申请号为cn201110343661.0的中国专利公开了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的4-氯二苯甲醇，再与n-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物。同样地，该发明同样并未提及芬地柞酸作为药物合成的中间体该如何合成，进一步也更未指出要如何提高制备得到的芬地柞酸产品的纯度。
4、综上所述，现有技术中未见有关芬地柞酸的原料配方及制备方法，而由于氯哌斯汀-芬地柞酸作为药品，根据ich(人用药物注册技术要求国际协调会)中对原料药的杂质限度的规定，最大日剂量小于2g的原料药，其单个杂质的质控限度为0.1％，通过现有工艺生产的产品，用高效液相色谱法(hplc)检测，达不到单个杂质≤0.1％，这对于芬地柞酸的纯度往往也要求较高。因此，如何使制备得到的芬地柞酸的纯度较高，并设计形成一条可供企业稳定生产合格芬地柞酸的工艺路线，成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
技术实现思路
1、针对现有的氯哌斯汀芬地柞酸都需要用到芬地柞酸来成盐，并且对于芬地柞酸的纯度要求较高的问题，本发明的目的在于，提供一种芬地柞酸的精制工艺，包括在选定原料的基础上，设置三次精制过程对芬地柞酸粗品进行精制纯化，使制备得到的芬地柞酸纯度较高。
2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、s1：配料：以重量份数计，按照如下组分及配比，准备原料：邻苯基苯酚25～35份、无水三氯化铝40～60份、邻苯二甲酸酐20～30份。
4、本步骤中，如图1所示，采用三种主要原料：邻苯基苯酚、邻苯二甲酸酐和无水三氯化铝合成芬地柞酸，其中，三氯化铝用于引发邻苯基苯酚和邻苯二甲酸酐之间发生傅克酰基化，在酚羟基的对位引发反应生成芬地柞酸产物。三氯化铝含量过多则会导致傅克反应的活性位点增多，副反应增加，生成的芬地柞酸较少，产率下降。
5、s2：投料反应：向反应釜中抽入有机溶剂,投入邻苯基苯酚,搅拌降温至-10～10℃；加入无水三氯化铝，保持温度加入邻苯二甲酸酐，在0～10℃下反应3～8h，得到反应物料。在投入邻苯基苯酚和无水三氯化铝期间，向反应釜中通入氮气保护，控制反应釜内体系的水分为0.1％～0.5％。
6、本步骤中，提供了s2投料反应过程中的相关工艺参数，包括时间、温度等，通过控制反应的温度和时间，并通入氮气、控制水分使生成芬地柞酸的反应能够稳定发生；并且在0～10℃下反应能够有效减少副产物的出现，以及在对应的时长下使反应充分进行，生成较多的目标产物。
7、s3：制粗品：向淬灭釜中加入水，并加入盐酸，控制盐酸与水的重量比为1∶2，开启搅拌，保持温度为0～35℃，得到酸水体系；在35～65℃下将上述s2得到的反应物料加入上述酸水体系中淬灭，淬灭结束，采用循环冷却水将温度控制在0～40℃，搅拌30min，离心得到芬地柞酸粗品。
8、本步骤中，提供了s3制芬地柞酸粗品阶段的相关工艺参数，包括时间、温度等。在淬灭过程中采用强酸水体系，并控制温度和重量配比，可以使三氯化铝遇水淬灭后溶解在酸水中不形成絮状固体，从而达到分离去除的效果，进一步提高粗品分离纯化的生产效率。
9、s4：第一次精制：向反应釜中加入上述芬地柞酸粗品和萃取剂，萃取剂的加入量为上述粗品的5～10倍，升温回流搅拌2h，使用冷却循环水控制温度在20～25℃，析晶0.5h，离心过滤，使用萃取剂洗涤，得到第一精制物。
10、本步骤中，第一次精制，加入萃取剂并升温能够使苯酚及位置异构体等杂质溶解，以除去杂质。过滤之后使用相同的萃取剂洗去附着在产品表面的不溶物，避免带来杂质的同时进一步保证后续的精制操作。
11、s5：第二次精制：向反应釜中加入上述第一精制物和萃取剂，萃取剂的加入量为上述第一精制物的5～10倍，升温回流搅拌2h，使用冷却循环水控制温度在20～25℃，析晶0.5h，离心过滤，使用萃取剂洗涤，得到第二精制物。
12、本步骤中，添加萃取剂进一步溶解剩余杂质，以保证产品的纯度。同样使用相同的萃取剂洗去附着的不溶物，保证纯化效果。
13、s6：第三次精制：向反应釜中加入水，加入第二精制物，水的加入量为上述第二精制物的5～10倍，升温至90～95℃搅拌打浆2h，使用冷却循环水降温至20～25℃析晶0.5h，离心过滤，甩干，得到湿品。
14、本步骤中，通过加水升温溶解残留的邻苯二甲酸酐，从而去除掉微量的邻苯二甲酸酐及有机溶剂。
15、由于芬地柞酸本身在一般有机溶剂中很难溶解，本发明选择对杂质进行萃取，利用萃取剂对有机杂质的溶解性，并采用三次精制过程，在工业生产上通过升温回流打浆的萃取方式，能够与物料充分接触，经过反复洗涤，第一次精制可除掉90％以上杂质，第二次精制进一步除掉剩下的9％左右的杂质，最后第三次精制使用水来进一步去除其余杂质和残留的萃取剂，以达到纯化的目的，并保证了产品的纯度。
16、优选地，上述萃取剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮中的至少一种，可以是以上试剂的一种或几种试剂的混合。由于傅克反应本身选择性不好，化学反应的副反应较多，由于经过s3中的酸水体系淬灭已经除掉大部分大极性杂质，但是后处理过程中仍然有小极性杂质残留在目标产品中，本发明选择以上试剂能够在工艺过程充分溶解小极性杂质，达到较好的精制效果。
17、s7：干燥：将上述湿品经80～90℃鼓风干燥至水分≤0.5％，得到芬地柞酸产品，纯度＞99％。
18、本步骤中，提供了s7干燥阶段的相关工艺参数，本发明的精制过程得到的芬地柞酸产品纯度能够达到99％以上。
19、相对于现有技术，本发明的有益效果是：
20、1、本发明在稳定制备芬地柞酸产品的基础上，设置三次精制过程，通过采用单一试剂或混合试剂分三步除掉绝大部分有机杂质，特别针对性去除小极性的有机杂质，能够一次性得到高纯度芬地柞酸，纯度达到99％以上，为后续合成氯哌斯汀-芬地柞酸奠定基础。
21、2、本发明采用的萃取剂用量少就能达到较好的纯化效果，且均与水互溶，易于回收套用。
1.一种芬地柞酸的精制工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的精制工艺，其特征在于，所述s2中，在投入邻苯基苯酚和无水三氯化铝期间，向反应釜中通入氮气保护，控制反应釜内体系的水分为0.1％～0.5％。
3.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的精制工艺，其特征在于，所述s4中，萃取剂的加入量为所述芬地柞酸粗品的5～10倍。
4.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的精制工艺，其特征在于，所述s5中，萃取剂的加入量为所述第一精制物的5～10倍。
5.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的精制工艺，其特征在于，所述s6中，水的加入量为所述第二精制物的5～10倍。
6.根据权利要求1、3或4所述的一种芬地柞酸的精制工艺，其特征在于，所述萃取剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的一种芬地柞酸的精制工艺，其特征在于，所述s7中，芬地柞酸产品的纯度＞99％。
