本发明涉及一种联苯-4-甲酰科立内酯的制备方法，尤其涉及一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，属于化学药物制备的。
背景技术：
1、前列腺素(prostaglandins)是一类重要的内源性生理活性物质，是多种生理过程的重要介质，具有较高的药理活性。联苯-4-甲酰科立内酯(coreylactonephenylbenzoate)是合成pgf2α前列腺素类药物的手性中间体，分子式为c21h20o5，化学名为六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2h-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯，通常包括(±)联苯-4-甲酰科立内酯(-)联苯-4-甲酰科立内酯和(+)联苯-4-甲酰科立内酯，其结构式如式1所示：
2、
3、式1中，a：(±)联苯-4-甲酰科立内酯；b：(-)联苯-4-甲酰科立内酯；c：(+)联苯-4-甲酰科立内酯；
4、pharmaceuticalidustry1985,16(8),31-32报道，以2-氧杂二环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮为原料，经过五步反应合成联苯-4-甲酰科立内酯。该方法主要不足之处有：各步骤均需反复投料和后处理，步骤较多，操作繁琐；各步骤副反应多，中间体产物纯度低，纯化困难，收率低；消耗大量物料，成本高；反应周期长，不利于工业化生产。
5、由此可见，开发一种操作简单、步骤较少、高纯度、高收率、成本低、有益于工业化生产的联苯-4-甲酰科立内酯的制备方法是十分必要的。
技术实现思路
1、本发明为了克服现有技术的不足，提供一种联苯-4-甲酰科立内酯的制备方法，是在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，加入溶剂s1和三苯氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，得到含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂s1反应体系，继续加入苯甲酰氯进行仲羟基位置的酰化反应，并加入溶剂s2，进行重结晶，得到科立内酯二醇双羟基衍生物；加入溶剂s3和酸溶液进行伯羟基位置的水解反应，制得联苯-4-甲酰科立内酯粗品；加入重结晶溶剂进行重结晶，一次性制备出相应旋光性的联苯-4-甲酰科立内酯。
2、本发明的目的是通过以下方案实现的：
3、一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，一次性制备出相应旋光性的联苯-4-甲酰科立内酯，包含以下步骤：
4、(a)科立内酯二醇伯羟基衍生物的制备：向底部带滤芯的反应釜中加入溶剂s1，所述溶剂s1为吡啶、哌啶、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺中的一种，加入科立内酯二醇，所述科立内酯二醇与所述溶剂s1的质量体积比为1:5-1:10，搅拌至溶解，再加入三苯基氯甲烷进行伯羟基位置的烷基化反应，所述科立内酯二醇与所述三苯基氯甲烷的摩尔质量比为1:1-1:1.2，所述溶剂s1在伯羟基位置的烷基化反应中用作缚酸剂，与烷基化反应产生的氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐，所述科立内酯二醇与所述有机碱盐酸盐的摩尔质量比为1:1-1:1.2，控温10-30℃条件下搅拌反应6-12h，至反应完全，得含科立内酯二醇伯羟基衍生物的溶剂s1反应体系，所述有机碱盐酸盐保留在反应体系中；
5、(b)科立内酯二醇双羟基衍生物的制备：将所述步骤(a)获得的溶剂s1反应体系控温0-30℃条件下，滴加入联苯-4-甲酰氯，所述科立内酯二醇与所述联苯-4-甲酰氯的摩尔质量比为1:1:-1:1.2，科立内酯二醇与所述溶剂s1在酰化反应中与氯化氢形成的有机碱盐酸盐的摩尔质量比为1:1-1:1.2，进行仲羟基位置的酰化反应，所述有机碱盐酸盐用于仲羟基位置酰化反应的催化剂，所述溶剂s1酰化反应产生的氯化氢生成相应的有机碱盐酸盐，进一步催化酰化反应，搅拌反应1-6h，至反应完全；加入纯水搅拌1-3h，所述科立内酯二醇与纯水的质量体积比为1:10-1:30，打入氮气，压滤，加入溶剂s2，所述科立内酯二醇与所述溶剂s2的质量体积比为1:5-1:20，所述溶剂s2为乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或两种混合，回流1-4小时，冷却至室温，压滤，制得科立内酯二醇双羟基衍生物；
6、(c)联苯-4-甲酰科立内酯的制备：向所述反应釜内加入溶剂s3，科立内酯二醇与所述溶剂s3的质量体积比为1:10-1:20，所述溶剂s3为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮或四氢呋喃中的一种，滴加酸性溶液，所述科立内酯二醇与所述酸性溶液的质量体积比为1:7-1:14，所述酸性溶液为盐酸、甲酸、醋酸、亚硫酸、硼酸、磷酸的水溶液中的一种，其摩尔浓度为1-6mol/l，控温30-60℃条件下反应1-12h，至反应完全，在0-20℃条件下，用碱性溶液调ph值到中性，所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种，将体系中溶剂s3减压蒸出，压滤，得联苯-4-甲酰科立内酯粗品；向反应釜中加入重结晶溶剂进行重结晶，所述重结晶溶剂为溶剂s4、溶剂s5或溶剂s4和溶剂s5的混合溶剂s4/s5，所述混合溶剂s4/s5中溶剂s4和溶剂s5的体积百分比为80％:20％-99％:1％，所述溶剂s4为异丙醚、正丙醚、正丁醚、石油醚、乙醚或乙二醇二甲醚中的一种；所述所述溶剂s5为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮或乙腈中的一种，所述重结晶溶剂为溶剂s4时，科立内酯二醇与溶剂s4的质量体积比为1:10-1:20；所述重结晶溶剂为溶剂s5时，科立内酯二醇与溶剂s5的质量体积比为1:8-1:18；所述重结晶溶剂为混合溶剂s4/s5时，科立内酯二醇与所述重结晶溶剂的质量体积比为1:8-1:20，回流1-6h，冷却至室温，压滤，收集产物，干燥，制得联苯-4-甲酰科立内酯纯品。
7、优选地，所述科立内酯二醇的结构式为：
8、
9、优选地，所述科立内酯二醇伯羟基衍生物的结构式为：
10、
11、优选地，所述科立内酯二醇双羟基衍生物的结构式为：
12、
13、优选地，所述联苯-4-甲酰科立内酯的结构式为：
14、
15、优选地，所述溶剂s1为吡啶。
16、优选地，所述溶剂s2为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种混合。
17、优选地，所述溶剂s3为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或四氢呋喃中的一种。
18、优选地，所述酸性溶液为盐酸水溶液或醋酸水溶液；所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾饱和溶液。
19、优选地，所述科立内酯二醇包括(±)科立内酯二醇、(-)科立内酯二醇和(+)科立内酯二醇；所述的联苯-4-甲酰科立内酯包括包括(±)联苯-4-甲酰科立内酯科立内酯、(-)联苯-4-甲酰科立内酯和(+)联苯-4-甲酰科立内酯。
20、本发明一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，与现有分步法合成技术相比，其优点在于：
21、1)分步法中三个步骤反应产物需要从反应器取出、后处理后，再重新投入反应中；而本发明一锅法三个步骤产物不需从反应釜取出，直接在釜内后处理，连续投入反应，并且一锅法前两个反应步骤只需要后处理一次，本发明步骤简单、操作方便；
22、2)分步法中三个步骤反应产物均进行后处理，把科立内酯二醇伯羟基烷基化反应中形成得有机碱盐酸盐，没有充分利用直接处理掉了；而本发明一锅法则把科立内酯二醇伯羟基烷基化反应中形成得有机碱盐酸盐，保留在反应体系中，在下一步仲羟基位置酰化反应过程中，用于酰化反应的催化剂，加上酰化过程自身形成的有机碱盐酸盐的自催化作用，大大加快反应速度，使反应进行的更彻底，并且副反应少，杂质少，容易纯化，产物纯度大大提高，并且收率也大幅度提高，具有超乎意料的有益效果；
23、3)分步法中伯醇位置烷基化反应和仲醇位置酰化反应分开投料反应和后处理，浪费大量有机溶剂，增加成本；而本发明仲羟基位置酰化反应使用上一步伯醇烷基化反应的反应液，并且只在该步骤后处理一次，节省有机溶剂，降低成本；
24、4)分步法三步反应分开重新投料反应和后处理，反应周期较长；而本发明三步反应操作变成一锅法反应连续操作，反应周期大大缩短，省时高效，适用于工业化生产。
25、可见，本发明一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，不仅步骤简单、操作方便、节约物料、省时高效，而且联苯-4-甲酰科立内酯的纯度和收率大幅度提高，具有超乎意料的有益效果，因此，本发明一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法是十分必要的。
1.一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，在同一反应容器中，以科立内酯二醇为原料，一次性制备出相应旋光性的联苯-4-甲酰科立内酯，包含以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，所述科立内酯二醇的结构式为：
3.如权利要求1所述的一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，所述科立内酯二醇伯羟基衍生物的结构式为：
4.如权利要求1所述的一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，所述科立内酯二醇双羟基衍生物的结构式为：
5.如权利要求1所述的一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，所述联苯-4-甲酰科立内酯的结构式为：
6.如权利要求1所述的一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，所述溶剂s1为吡啶。
7.如权利要求1所述的一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，所述溶剂s2为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种混合。
8.如权利要求1所述的一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，所述溶剂s3为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或四氢呋喃中的一种。
9.如权利要求1所述的一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，所述酸性溶液为盐酸水溶液或醋酸水溶液；所述碱性溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾饱和溶液。
10.如权利要求1-9任一所述的一种一锅法制备联苯-4-甲酰科立内酯的方法，其特征在于，所述科立内酯二醇包括(±)科立内酯二醇、(-)科立内酯二醇和(+)科立内酯二醇；所述的联苯-4-甲酰科立内酯包括包括(±)联苯-4-甲酰科立内酯科立内酯、(-)联苯-4-甲酰科立内酯和(+)联苯-4-甲酰科立内酯。
