本发明涉及生物医药领域，更具体地，涉及一种trop2-fn1互作通路抑制剂在制备诊断、预防和治疗结直肠癌骨髓转移的产品中的用途。
背景技术：
1、结直肠癌骨髓转移（colorectal cancer-bone marrow metastasis, crc-bmm）临床生物学行为凶险，预后极差。由于肿瘤细胞在骨髓腔广泛播散增殖造成骨髓造血功能障碍，绝大多数患者伴发系统性血液病，如弥散性血管内凝血（disseminated intravascularcoagulation, dic）、凝血时间延长伴d二聚体显著升高，出血倾向明显或全血细胞减少症，并有明显疼痛尤其是背部疼痛；如不经有效治疗，中位生存时间约为2周；而经过积极治疗的患者，中位生存也仅为8个月左右。一旦发生骨髓转移，crc患者预后及生存质量将极大下降，迫切需要开拓新型治疗手段。申请人所在团队专注于crc-bmm的临床治疗和基础研究，已收集部分crc-bmm患者肿瘤标本进行多组学分析，取得了初步的研究结果。
2、回顾既往文献，我国最早于1985年报道2例直肠癌骨髓转移病例，而国外至今也仅总共报告31例。1986年weiss等报道了一项对结直肠癌患者进行尸检探索其转移模式的研究，其结果显示，在合并其他部位转移时，约27%的患者会出现骨髓转移。这些报道提示，crc-bmm虽然罕见，但是随着晚期结直肠癌患者生存时间的延长，其发生率在临床上可能被低估。
3、近年随着外科手术及综合治疗技术的发展，结直肠癌患者甚至是晚期转移性结直肠癌患者的总生存得到了明显改善，原来少见的骨髓转移现象发生率显著增加。crc-bmm与结直肠癌骨转移有一定的不同，其中重要的区别为crc-bmm患者有造血系统异常，不一定会发生因骨质破坏或增生而导致的骨相关事件（skeletal related events，sres），提示肿瘤细胞更多地作用于骨髓腔，而非骨皮质。据报道，以xelox或folfox为基础的系统性化疗能有效延长crc-bmm患者中位生存时间，另外，artac等在乳腺癌骨髓转移患者中，应用靶向her2药物和雌激素疗法可使肿瘤完全缓解并使患者获得长期生存。由于存在出血倾向，crc-bmm患者使用靶向药物（如贝伐珠单抗）上会受到一定的限制。目前对于crc-bmm国内外指南均未提及相关治疗推荐，这使得临床医生在诊治相应患者时显得困难重重。
技术实现思路
1、本发明旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷（不足），提供一种trop2-fn1互作通路抑制剂在制备诊断、预防和治疗结直肠癌骨髓转移的产品中的用途，为结直肠癌骨髓转移提供一种新的治疗策略。
2、本发明的一个目的是提供一种trop2-fn1互作通路抑制剂在制备诊断、预防和治疗结直肠癌骨髓转移的产品中的用途。
3、申请人所在团队参考晚期结直肠癌的一线治疗方案，应用化疗联合或不联合靶向药物叠加抗dic治疗方案，可有效提高crc-bmm患者的生存率和缓解临床病征。这些结果提示，通过深入探究crc-bmm发病机制并寻找适当的治疗靶点将有可能改善当前患者的临床获益。
4、在本发明的一个以上实施例中，发现trop2与fn1存在显著的共定位，trop2与fn1互作促进crc细胞骨髓定植，trop2为肿瘤相关钙信号转导因子2（也称为滋养层细胞表面抗原2，trophoblast cell-surface antigen 2）， fn1为纤连蛋白（fibronectin）。在肿瘤微环境中，fibronectin与整合素integrin α/β复合物介导的信号转导机制对于肿瘤细胞维持增殖信号、促进血管生成、促进侵袭转移和调控肿瘤免疫息息相关。根据gtex细胞谱系表达数据，fibronectin在bmscs中具有极高的表达量。在我们的预实验中，利用高表达trop2的crc细胞与bmscs共培养，然后进行蛋白纯化串联质谱分析，与阴性对照相比，trop2能够与fibronectin特异性结合，共聚焦也显示trop2与fibronectin在细胞表面存在共定位现象。trop2过表达能显著增加crc细胞与bmscs的黏附数量，而加入fibronectin中和抗体后则削弱了肿瘤细胞的黏附能力。
5、基于此，结合更多实验，发明人发现crc细胞通过高表达trop2与骨髓间充质干细胞（bmscs）来源的fibronectin纤维网结合，增加细胞黏附及骨髓定植能力，促进crc细胞骨髓转移。
6、本发明的另一个目的是提供一种fn1抑制剂在制备诊断、预防和治疗结直肠癌骨髓转移的产品中的用途。
7、进一步地，所述fn1抑制剂为fn1特异sirna，所述fn1特异sirna为以下两种sirna中的任意一种：
8、sifn1#1：正义链为：5’-ggaaaacactatcagataa-3’（如seqidno:1所示），反义链为：5’-ttatctgatagtgttttcc-3’ （如seqidno:2所示）；
9、sifn1#2：正义链为：5’-ctgcgagagtaaacctgaa-3’（如seqidno:3所示），反义链为：5’-ttcaggtttactctcgcag-3’ （如seqidno:4所示）。
10、进一步地，所述fn1抑制剂为fn1中和抗体。
11、本发明的另一个目的是提供一种trop2抑制剂在制备诊断、预防和治疗结直肠癌骨髓转移的产品中的用途。
12、进一步地，所述trop2-fn1互作通路抑制剂用于抑制下游整合素。
13、进一步地，所述trop2-fn1互作通路抑制剂为integrin αv/β5中和抗体，或抑制integrinα5、αv、β3表达的sirna。
14、本发明的另一个目的是提供一种trop2作为结直肠癌骨髓转移诊断和治疗标志物的应用。
15、本发明的另一个目的是提供一种诊断结直肠癌骨髓转移的试剂盒，包含检测trop2表达水平的试剂或检测integrin α5、αv、β3蛋白表达水平的试剂。
16、本发明的另一个目的是提供一种治疗结直肠癌骨髓转移的药物组合物，包括fn1抑制剂。
17、进一步地，所述fn1抑制剂为fn1特异sirna，或，所述fn1抑制剂为fn1中和抗体。
18、进一步地，所述fn1特异sirna为以下两种sirna中的任意一种：
19、sifn1#1：正义链为：5’-ggaaaacactatcagataa-3’ （如seqidno:1所示），反义链为：5’-ttatctgatagtgttttcc-3’ （如seqidno:2所示）；
20、sifn1#2：正义链为：5’-ctgcgagagtaaacctgaa-3（如seqidno:3所示），反义链为：5’-ttcaggtttactctcgcag-3’ （如seqidno:4所示）。
21、与现有技术相比，本发明的有益效果为：
22、本发明的发明人发现trop2在骨转移crc患者中表达量最高，在crc细胞中敲低trop2表达，则能显著抑制crc细胞自身增殖、迁移能力和干性水平；且crc细胞通过高表达trop2与骨髓间充质干细胞（bmscs）来源的fibronectin纤维网结合，增加细胞黏附及骨髓定植能力，促进crc细胞骨髓转移，抑制fn1表达或者下游整合素表达后，crc细胞的黏附能力也显著被抑制，如此为结直肠癌骨髓转移提供了新的治疗策略。
1.trop2-fn1互作通路抑制剂在制备诊断、预防和治疗结直肠癌骨髓转移的产品中的用途。
2. fn1抑制剂在制备诊断、预防和治疗结直肠癌骨髓转移的产品中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述fn1抑制剂为fn1特异sirna，所述fn1特异sirna为以下两种sirna中的任意一种：
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述fn1抑制剂为fn1中和抗体。
5.trop2抑制剂在制备诊断、预防和治疗结直肠癌骨髓转移的产品中的用途。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述trop2-fn1互作通路抑制剂用于抑制下游整合素。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述trop2-fn1互作通路抑制剂为integrin αv/β5中和抗体或抑制integrinα5、αv、β3表达的sirna。
8.trop2作为结直肠癌骨髓转移诊断和治疗标志物的应用。
9.一种诊断结直肠癌骨髓转移的试剂盒，其特征在于，包含检测trop2表达水平的试剂或检测integrin α5、αv、β3蛋白表达水平的试剂。
10.一种治疗结直肠癌骨髓转移的药物组合物，其特征在于，包括fn1抑制剂。
