本发明属于药物制备，具体是涉及一种靶向降解bcl6蛋白的protac类化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
1、b细胞淋巴瘤6蛋白(bcl6)是一种转录抑制因子，在生发中心(gc)的形成、维持以及抗体亲和力的成熟中存在重要的调控作用。bcl6由锌指结构域、rd2结构域以及btb结构域三部分组成。锌指结构与dna相互结合；btb结构域自身二聚化后与内源性转录共阻遏物(ncor、bcor或smrt)结合，抑制与细胞增殖、分化、调亡及dna损伤反应相关的基因转录，促使生发中心的b细胞减少分化的同时迅速增殖，并逃脱细胞周期检查点相关激酶的监视，耐受高水平的dna损伤。因此，bcl6失调(包括基因突变及染色体易位)将导致b淋巴细胞异常增殖，引起许多种类的b细胞非霍奇金淋巴瘤(b-nhl)产生。其中，弥漫大b细胞淋巴瘤(dlbcl)是b细胞非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，约占40％以上。综上所述，bcl6是治疗弥漫大b细胞淋巴瘤的潜在靶点。
2、bcl6作为传统意义上的不可成药蛋白，小分子抑制剂干预效果不佳，且对于gcb(生发中心样)亚型的dlbcl更有效，abc(活化b细胞样)亚型的dlbcl效果较差。目前已报道的bcl6药物主要包括肽模拟物、小分子抑制剂及降解剂三大类。但是基于目前小分子抑制剂细胞表型弱、药代性质不佳等缺点，即使近年来该领域药物取得较大研究进展，仍处于临床前阶段。
3、protac(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和e3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。protac作为一类双功能杂化分子，通过形成稳定的三元复合物来泛素化降解特定蛋白，具有靶向不可成药蛋白、可设计性强等独特优势。针对目前报道bcl6药物整体细胞表型差、适应症狭窄(gcb-dlbcl中的治疗效果显著优于abc-dlbcl)、bcl6的抑制或降解水平弱等问题，因此，有必要利用protac技术在靶向不可成药蛋白方面的独特优势设计化合物，以此开发新型靶向bcl6蛋白和e3泛素连接酶的protac药物，用于治疗与bcl6相关的肿瘤疾病。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种新颖的、未见文献报道的具有强效bcl6降解活性、一定口服吸收、药效更好的bcl6降解分子及其光学异构体或其药学上可接受的盐。
2、本发明同时提供了一种上述化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗从具有bcl6降解活性的bcl6降解分子中获益的疾病、障碍或病症的药物中的应用。
3、本发明的所述化合物对治疗和预防bcl6的降解提供益处的疾病和病症有效果，可用于治疗多种疾病、障碍。
4、为实现上述目的，本发明提供了一种化合物，具有通式i所示的结构：
5、
6、或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；
7、其中：
8、r1选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基、3-6元脂肪杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基可任选被一个或多个r1a任意取代；
9、r1a选自-h、卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷氨基、c3-c6环烷基、3-6元脂肪杂环基；
10、m选自ch或n；
11、linker为连接基团，选自以下结构：
12、
13、x1选自ch2；x2、x3各自独立选自ch或n；m、n各自独立地选自为1、2、3；p、q、各自独立地选自0、1、2、3；
14、crbn ligand为e3连接酶crbn配体，选自以下配体中的一种：
15、
16、re独立选自不存在、h、卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、-cn。
17、在本公开的另一些优选的实施方案中，根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述的linker选自以下片段：
18、
19、
20、其中：
21、p选自0、1、2、3；
22、q选自1、2、3；
23、crbn ligand为e3连接酶crbn配体，选自以下配体中的一种：
24、
25、re独立选自：不存在、-h、-f、-cl、-ch3、-ome、-cn、-cf3。
26、在本公开的另一些优选的实施方案中，根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述的r1选自c1-c3烷基、c3-c6环烷基；
27、作为进一步优选，所述r1选自c1-c3烷基、环丙基。更进一步的优选为甲基、乙基、异丙基、环丙基。
28、作为优选，crbn ligand选自以下配体中的一种：
29、
30、作为进一步优选，所述crbn ligand选自：
31、
32、作为优选，所述化合物具有如下结构：
33、
34、作为优选，linker为连接基团选自以下片段：
35、
36、
37、作为进一步优选，所述linker选自以下片段：
38、
39、作为优选：r1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基。
40、作为优选方案，本发明化合物，选自如下化合物中的一种或多种：
41、
42、或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐。
43、作为优选方案，本发明化合物其特征在于，选自如下化合物中的一种或多种：
44、2-({6-[(5-氯-2-{4-[(4-{[2-(2,6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1,3-二氧亚基-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氨基}六氢吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}嘧啶-4-基)氨基]-1-乙基-2-氧亚基喹啉-3-基}氧基)-n-甲基乙酰胺
45、2-[(6-{[5-氯-2-(4-{[4-({[2-(2,6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1,3-二氧亚基-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氨基}甲基)六氢吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1-甲基-2-氧亚基喹啉-3-基)氧基]-n-甲基乙酰胺
46、2-({6-[(5-氯-2-{4-[(4-{[2-(2,6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1,3-二氧亚基-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氨基}六氢吡啶-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}嘧啶-4-基)氨基]-1-环丙基-2-氧亚基喹啉-3-基}氧基)-n-甲基乙酰胺
47、2-[(6-{[5-氯-2-(4-{[4-({[2-(2,6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1,3-二氧亚基-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氨基}甲基)六氢吡啶-1-基]羰基}六氢吡啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-氧亚基-1-(丙-2-基)喹啉-3-基)氧基]-n-甲基乙酰胺
48、2-[(6-{[5-氯-2-(4-{[4-(2-{[2-(2,6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1,3-二氧亚基-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氨基}乙基)六氢吡啶-1-基]羰基}六氢吡啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1-环丙基-2-氧亚基喹啉-3-基)氧基]-n-甲基乙酰胺
49、2-[(6-{[5-氯-2-(4-{[4-(2-{[2-(2,6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1,3-二氧亚基-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氨基}乙基)六氢吡啶-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-氧亚基-1-(丙-2-基)喹啉-3-基)氧基]-n-甲基乙酰胺
50、2-[(6-{[5-氯-2-(4-{[3-({[2-(2,6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1,3-二氧亚基-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基]氨基}甲基)氮杂环丁-1-基]羰基}六氢吡啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-2-氧亚基-1-(丙-2-基)喹啉-3-基)氧基]-n-甲基乙酰胺
51、说明
52、除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本发明参考的所有专利文献、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本发明中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。
53、需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。在本发明中，除非另有说明，使用的单数包含复数。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，除非文中另有说明，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代。还需注意的是，除非另有说明，“或”代表“和/或”。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。取代”是指氢原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其价态限制的。在定义部分，“ci-cj”是指包括起点和终点的范围，其中i和j都是整数，表示碳原子的数目。例如，c1-c5，c3-c6，c3-c10等。
54、本发明所用术语“烷基”是指含有1至8个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、1-己基、2-己基等。烷基可被一个或者多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为d(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8羟烷基、c1-c8烷氨基、卤代c1-c8烷基、卤代c1-c8烷氧基、卤代c1-c8羟烷基、卤代c1-c8烷氨基、c3-c12环烷基、卤代c3-c12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、c6-c12芳基、c5-c14杂芳基、c3-c12杂环基。
55、本发明所用术语“烯基”“烯烃”是指含至少一个c＝c双键的直链或支链的烃链基团，包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基等。烯基可被一个或者多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为d、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、羟烷基、卤代羟烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基。
56、本发明所用术语“炔基”是指含至少一个c≡c叁键的直链或支链的烃链基团，包括但不限于c2-c8炔基，c2-c6炔基等，包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可被一个或者多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为d、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤代羟烷基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、氰基、硝基、氨基。
57、本发明所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴。
58、本发明所用术语“卤代”指被同一个原子或不同原子被卤素取代，可以取代一次也可以取代多次，如二取代或三取代。
59、本发明所用术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性单价烃基，且可有一个或多个化学键为双键或三键。包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、八氢、十氢禁、双环[1.1.0]丁烷基、双环[2.1.0]戊烷基、双环[2.2.0]已烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.2.0]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[4.1.1]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[5.1.1]王烷基、双环[4.2.1]王烷基、双环[4.3.1]王烷基、双环[3.2.2]王烷基、双环[5.2.1]烷基、双环[4.2.2]癸烷基、螺环[2.2]戊烷基、螺环[2.3]已烷基、螺环[2.4]庚烷基、螺环[2.51辛烷基、螺环[2.6]王烷基、螺环[3.5]王烷基、螺环[3.4]辛烷基、螺环3.3庚烷基、螺环[4.5]癸烷基、螺环[4.4]烷基等等。环烷基可被一个或多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为d(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8羟烷基、c1-c8烷氨基、卤代c1-c8烷基、卤代c1-c8烷氧基、卤代c1-c8羟烷基、卤代c1-c8烷氨基、c3-c12环烷基、卤代c3-c12环烷基、环烯基、环炔基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、c6-c12芳基、c5-c14杂芳基、c3-c12杂环基。
60、本发明所用术语“杂环基”、“杂环烷基”是指具有3至12个环原子的单环或多环(两个单环之间用化学键连接或桥环或螺环或稠合)的非芳香性环基，具有一个及以上选自n、o、s的杂原子，且可有一个或多个化学键为双键或三键。杂环基包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基等。杂环基可被一个或多个取代基取代，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为d(氘)、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、甲砜基、烷基酰胺基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8羟烷基、c1-c8烷氨基、卤代c1-c8烷基、卤代c1-c8烷氧基、卤代c1-c8羟烷基、卤代c1-c8烷氨基、c3-c12环烷基、卤代c3-c12环烷基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、c6-c12芳基、c5-c14杂芳基、c3-c12杂环基。
61、本发明所用术语“芳基”“芳环”是指具有6到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团(其中一个稠合环可以部分饱和)，包括但不限于苯环、萘环、蒽环、茚环、二氢茚基(茚满基)等。芳基可以是无取代或取代的，可以是单取代(比如邻位、间位、对位取代)，也可以是双取代或者三取代等，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为d(氘)、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、酰基、酰胺基、烷基酰胺基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8羟烷基、c1-c8烷氨基、卤代c1-c8烷基、卤代c1-c8烷氧基、卤代c1-c8羟烷基、卤代c1-c8烷氨基、c3-c12环烷基、卤代c3-c12环烷基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、c6-c12芳基、c5-c14杂芳基、c3-c12杂环基。
62、本发明所用术语“芳杂环”、“杂芳基”指具有5到14个环原子的单环或稠合多环基团(其中一个稠合环可以部分饱和)，相当于上述“芳基”中一个或多个碳被杂原子例如n、o、s等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、吲唑、二氢吲唑、苯并咪唑等。杂芳基可以是无取代或单取代或多取代的，多取代时取代基可以相同也可以不同；所述取代基独立为d(氘)、卤素、氰基、硝基、氨基、氨基烷基、羟基、羧基、羧酸酯基、酰基、酰胺基、烷基酰胺基、烷氧羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羟烷基酰胺基、磺酰胺基、c1-c8烷基、c1-c8羟烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷氨基、卤代c1-c8烷基、卤代c1-c8羟烷基、卤代c1-c8烷氧基、卤代c1-c8烷氨基、c3-c12环烷基、卤代c3-c12环烷基、c3-c12杂环基、c6-c12芳基、c5-c14杂芳基。
63、本发明所用术语“烷氧基”是指烷基-o-，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基等。“烷氧基”还包括取代烷氧基基，其取代基可为d、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-c8烷基、c1-c8羟烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷氨基、卤代c1-c8烷基、卤代c1-c8羟烷基、卤代c1-c8烷氧基、卤代c1-c8烷氨基、c3-c12环烷基、c3-c12杂环基、c6-c12芳基、c5-c14杂芳基。
64、本发明所用术语“卤代烷基”是指被卤素(优选为氟、氯、溴、碘)取代的直链或支链烷基，其中“烷基”如上所定义。本发明所用“卤代烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、四氟乙基、五氟乙基、1,1,1-三氟丙-2-基等。“卤代烷基”可被卤素取代一次或多次。
65、本发明所用术语“烷氨基”是指烷基-nh-，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氨基”的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基等。“烷氨基”还包括取代烷氨基，其取代基可为d、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、c1-c8烷基、c1-c8羟烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷氨基、卤代c1-c8烷基、卤代c1-c8羟烷基、卤代c1-c8烷氧基、卤代c1-c8烷氨基、c3-c12环烷基、c3-c12杂环基、c6-c12芳基、c5-c14杂芳基，其取代基可以取代在烷基上也可以取代在n上。
66、本发明所用术语“胺烷基”是指nh2-烷基-，其中烷基如上所定义。本发明所用“氨基烷基”的实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基异丙基等。“氨基烷基”还包括取代氨基烷基，其取代基可为d、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、螺烷基、c1-c8烷基、c1-c8羟烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷氨基、卤代c1-c8烷基、卤代c1-c8羟烷基、卤代c1-c8烷氧基、卤代c1-c8烷氨基、c3-c12环烷基、c3-c12杂环基、c6-c12芳基、c5-c14杂芳基，其取代基可以取代在烷基上也可以取代在n上。
67、本发明所用术语“羟烷基”是指-烷基-oh，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷基”的实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基等。“羟烷基还包括取代羟烷基，其取代基可为d、卤素、氧代、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、c1-c8烷基、c1-c8羟烷基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷氨基、卤代c1-c8烷基、卤代c1-c8羟烷基、卤代c1-c8烷氧基、卤代c1-c8烷氨基、c3-c12环烷基、c3-c12杂环基、c6-c12芳基、c5-c14杂芳基。
68、本发明所用术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一或多个卤素原子(优选为氟、氯、澳、碘)取代的直链或支链烷基，其中烷基如上所定义。本发明所用“卤代烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、四氟乙基、五氟乙基、1,1,1-三氟丙-2-基等。
69、本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述化合物的盐。所述的酸加成盐包括但是不限于来自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸的盐，以及来自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐。因此，这些盐包括但是不限于硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，碘酸盐，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，乙二酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，酞酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐如精氨酸盐，葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐等。酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
70、所述的碱加成盐与金属或者胺形成，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但是不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但是不限于氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺(乙烷-1,2-二胺)，n-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸形式与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
71、发明所述的立体异构体包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。本发明的一些化合物具有环烷基，其可在超过一个碳原子上被取代，在这种情况下，其所有的几何形式，包括顺式和反式，及其混合物，都处在本发明的范围内。
72、本发明所述的化合物包括其某个原子被同位素取代后的化合物。同位素指具有相同原子序数不同原子质量的原子。如氢的同位素包括氘和氚。本发明所述的化合物组成的原子中，一个或多个原子可被天然或非天然的同位素取代。如有的实施例中的氢原子可被一个或多个氘原子取代。包含同位素原子的化合物的合成方法为现有已知技术。
73、本发明提供了一种药物制剂，包含至少一种活性组分，所述活性组分是如上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。所述药物制剂包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明的bcl6降解剂化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
74、所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
75、本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
76、本发明提供一种药物组合物，包括上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。本发明所述的药物组合物可以是上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种与其他化合物组成，或者上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种组成。
77、另一方面，本发明提供的本文公开的通式i所述的化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐治疗从降解bcl6中获益的疾病、障碍或病症中的应用。
78、在进一步优选的方案中，本发明提供的是通过给予有需要的治疗者一种含有治疗有效量的至少一种化合物的组合物、从而降解所述受治疗者的bcl6蛋白的方法，其中所述化合物的结构式为通式i～ii。在一些实施方式中，结构式为通式i化合物可用于治疗肿瘤与自免性疾病等。
79、本发明的发明人通过实验证实，本发明化合物可降解bcl6蛋白。
1.一种化合物，其特征在于，具有通式(i)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，linker选自以下片段：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述crbn ligand选自：
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于具有通式(ii)所示的结构：
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自如下化合物中的一种或多种：
6.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的如权利要求1至5中任意一项所述的化合物中的一种或多种，以及药学上可接受的辅剂。
7.一种如权利要求1至5中任意一项所述的化合物在制备单独或与其他药物联合应用治疗从降解bcl6中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的药物联合应用为联合免疫检查点抑制剂、化疗、靶向治疗。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病选自血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤。
