本发明涉及（r）-2-（（r）-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基）-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物（式i化合物）的制备方法，属于医药。
背景技术：
1、糖尿病是人类发病率最高的慢性病之一，是一种以胰岛素分泌不足、胰岛素作用低下、或两者同时缺陷导致的高血糖为特点的复杂疾病，并且可出现于生命的任何时期。近些年，随着热量摄入的不断增加和体力活动的减少，糖尿病的发病率一直在迅速攀升。根据国际糖尿病联盟(international diabetes federation, idf)的相关报告，2023年糖尿病的全球患病人口已达到5.37亿，总患病率为6.1%；到2050年，预计全球将有超过13.1亿人患有糖尿病。此外，糖尿病是导致成人肾功能衰竭、非创伤性下肢截肢和新发失明的首要原因，也是引起心脏疾病和中风的重要原因。
2、在整个糖尿病中，2 型糖尿病（type 2 diabetes，t2d）发病率占 95%，其危害程度也最大。它是一种以高血糖为特点，由胰岛素分泌不足或功能下降而引起的糖、脂肪和蛋白质代谢损伤，进而引起多种急、慢性并发症。肝脏是葡萄糖产生的主要部位，对于维持正常的葡萄糖稳态至关重要，它在禁食期间产生葡萄糖并在餐后储存葡萄糖。然而，这些过程在t2d中失调，这种不平衡导致禁食和餐后状态下的高血糖。胰岛素降低餐后血糖，而空腹血糖的稳态主要由胰高血糖素作用下的肝糖异生维持。肝胰高血糖素紊乱所致的肝糖异生异常是糖尿病中空腹血糖升高的直接原因。因此调节肝脏糖异生的分子机制对t2d治疗策略的改进至关重要。目前，糖尿病治疗的药物多以西药为主，其副作用大，既不利于长期使用，也不能有效控制糖尿病并发症。而天然中药能显著改善糖尿病临床症状，其优点在于副作用小，能在多个环节上防治糖尿病并发症，且不易产生耐药性。
3、车前草为车前科（plantaginaceae）植物车前（plantago asiatica l.）或平车前（plantago depressa willd.）的干燥全草，是《中国药典》（2010年版）收载的常用中药。车前草性寒、味甘，具有降血脂、肝损伤保护、抗氧化、抗炎、降血尿酸、降糖等多种药理作用，经常被添加至中药的方剂中进行糖尿病的治疗。据报道，经过对车前草的活性成分研究发现，其丙酮提取物中含有的车前胍酸（即式ii化合物）能够显著抑制糖类物质的生成（j natprod. 2015;78(11): 2822-2826.）。
4、虽然车前胍酸（式ii）具有显著的抑制糖类物质生成的作用，但目前主要是通过传统的有机溶剂萃取法对车前草的有效成分进行提取，并利用多种类型的色谱柱进行多次的分离。研究表明，8公斤的车前草中仅能提取分离出200毫克车前胍酸（j nat prod. 2013;76(7): 1351-1357），且提取分离过程中使用较多的有机溶剂并产生大量废液，对环境存在一定的危害；同时，产品质量和分离效率不易控制，受中药材的品质影响较大，提取分离技术要求高；大量制备和纯化比较困难，生产成本高，很难工业化生产。
5、车前胍酸结构如下
6、
7、本发明式i所示的（r）-2-（（r）-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基）-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物是具有潜在降糖活性的车前胍酸（式ii）的重要中间体，该胍酸类化合物主要用于糖尿病、感染性疾病和癌症的治疗；
8、目前的（r）-2-（（r）-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基）-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物的制备方法研究较少，亟需开发高效的、适宜工业化生产的合成方法。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是通过化学合成的手段提供（r）-2-（（r）-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基）-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物（式i）作为潜在降糖药物中间体的制备方法。
2、为实现本发明的目的，采用如下的技术方案制备（r）-2-（（r）-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基）-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物：
3、包括以下步骤：
4、
5、其中，r1为甲基、乙基、叔丁基。
6、优选的路线包括以下步骤：
7、a) 以r1取代二甲氧基磷酸酯衍生物1和5-溴-2-甲基戊-2-烯8为原料，制备2-(二甲氧基磷酰基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物2；
8、
9、b) 以2-(二甲氧基磷酰基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物2和叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛9为原料，制备(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物3；
10、
11、c) 以(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物3为原料，制备(e)-2-(2-羟基亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物4；
12、
13、d) 以(e)-2-(2-羟基亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物4为原料，制备(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5；
14、
15、 e) 以(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5和叔丁氧羰基胍10为原料，制备2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6；
16、
17、 f) 以2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6为原料，制备(r)-2-((r)-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物7（式i）；
18、
19、 r1为甲基、乙基、叔丁基。
20、具体而言，本发明的制备的方法如下：
21、步骤a)制备2-(二甲氧基磷酰基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物2
22、 步骤a)的原料为r1取代二甲氧基膦酸酯衍生物1和5-溴-2-甲基戊-2-烯8在碱性条件下发生horner-wadsworth-emmons反应（hwe反应）。r1取代二甲氧基膦酸酯衍生物1和5-溴-2-甲基戊-2-烯8的摩尔比为1: 0.8 - 1.5；优选是1:1；
23、反应在常规的化学反应容器中进行，例如烧瓶或反应釜。优选对反应的容器进行干燥。
24、反应所用溶剂可选质子溶剂、非质子溶剂，或混合溶剂，以溶解反应物为目的。优选的非质子溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，乙醚，二氧六环，乙二醇二甲醚，二甲亚砜，甲苯，n，n-二甲基甲酰胺；优选的质子溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、叔丁醇；最优选的溶剂选自二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺。
25、反应优选的碱可选自碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属氟化物、碱金属磷酸盐、碱金属氢化物、碱金属醇化物、碱金属胺化物、碱金属烷基化物；更优选自氢氧化钠、氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基钠、叔丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂；最优选的是叔丁醇钾、氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾。
26、反应条件优选自惰性气体保护，最优选氩气保护；反应条件优选控制反应温度，可控制在-10℃ ~ 5℃之间，更优选的反应温度为0℃。
27、步骤b)制备(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物3
28、步骤b) 以2-(二甲氧基磷酰基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物2和叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛9为原料在碱性条件下发生hwe反应。2-(二甲氧基磷酰基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物2和叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛9的摩尔比为1: 0.8 - 1.2；优选是1:1；
29、反应在常规的化学反应容器中进行，例如烧瓶或反应釜。优选对反应的容器进行干燥。
30、反应所用溶剂可选质子溶剂、非质子溶剂，或混合溶剂，以溶解反应物为目的。优选的非质子溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，乙醚，二氧六环，乙二醇二甲醚，二甲亚砜，n，n-二甲基甲酰胺；优选的质子溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、叔丁醇；最优选的溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃。
31、反应优选的碱可选自碱金属碳酸盐、碱金属、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属氢化物、碱金属醇化物、碱金属胺化物、碱金属烷基化物；更优选自氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基钠、叔丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂；最优选的是叔丁醇钾、氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾。
32、反应条件优选自惰性气体保护，最优选氩气保护；反应条件优选控制反应温度，可控制在-100℃ ~ -60℃之间，更优选的反应温度为-78℃。
33、步骤c) 制备(e)-2-(2-羟基亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物4
34、步骤c) 以(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物3为原料在氟化物或者酸性条件下进行脱除tbs保护基。
35、反应在常规的化学反应容器中进行，例如烧瓶或反应釜。优选对反应的容器进行干燥。
36、反应中优选的酸性条件是加入盐酸、醋酸、甲酸、三氟乙酸、稀硫酸；更优选的酸性条件是盐酸、三氟乙酸。
37、反应中优选的氟化物为碱金属氟化物、季铵盐氟化物；更优选的是tbaf。
38、 (e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物3和tbaf的摩尔比为1: 1.2 - 2.4；优选是1:1.5；
39、反应所用溶剂可选非质子溶剂，以溶解反应物为目的。优选的非质子溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，乙二醇二甲醚，二甲亚砜，n，n-二甲基甲酰胺；最优选的溶剂选自二氧六环、四氢呋喃。
40、反应条件优选控制反应温度，可控制在室温到50℃之间，更优选的反应温度为30℃。
41、步骤d) 制备(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5
42、步骤d) 以(e)-2-(2-羟基亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物4为原料，在卤化剂和配体的作用下，制备(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5。
43、 (e)-2-(2-羟基亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物4和卤化剂的摩尔比为1: 1- 1.2；优选是1:1.05；
44、反应中优选的卤化剂是三溴化磷、四溴化碳、n-溴代琥珀酰亚胺；更优选的卤化剂是n-溴代琥珀酰亚胺。反应中优选的配体是三苯基膦、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、三丁基膦、三环己基膦；更优选的配体是三苯基膦。
45、反应中优选的卤化剂和配体的摩尔比为1: 1 - 1.2；更优选是1:1。
46、反应在常规的化学反应容器中进行，例如烧瓶或反应釜。优选对反应的容器进行干燥。
47、反应所用溶剂可选非质子溶剂，以溶解反应物为目的。优选的非质子溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，乙二醇二甲醚，二甲亚砜，n，n-二甲基甲酰胺；最优选的溶剂选自二氯甲烷。
48、反应条件优选控制反应温度，可控制在室温到50℃之间，更优选的反应温度为30℃。
49、 步骤e) 制备2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6
50、 步骤e) 以(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5和叔丁氧羰基胍10为原料在碱性条件下制备2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6。(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5和叔丁氧羰基胍10的摩尔比为1: 1.5 - 3；优选是1:2；
51、反应中优选的碱性条件是加入碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐；更优选的碱性条件是碳酸钾、碳酸铯。
52、反应在常规的化学反应容器中进行，例如烧瓶或反应釜。优选对反应的容器进行干燥。
53、反应所用溶剂可选非质子溶剂，以溶解反应物为目的。优选的非质子溶剂选自四氢呋喃，乙腈，二氧六环，乙二醇二甲醚，二甲亚砜，n，n-二甲基甲酰胺；最优选的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环。
54、 反应条件优选控制反应温度，可控制在50℃~80℃之间，更优选的反应温度为65℃。反应的温度随溶剂不同而变化。
55、步骤f) 制备（r）-2-（（r）-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基）-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物（式i）
56、步骤f) 以2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6为原料，在金属卤代物的条件下选择性脱除boc保护基，制备（r）-2-（（r）-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基）-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物（式i）。
57、 反应中优选的2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6和金属卤代物的摩尔比为1: 1.5 - 3；更优选是1:2；
58、反应中优选的金属卤代物是加入碱性金属氯化物、碱性金属溴化物、碱性金属碘化物；更优选的条件是加入碱性金属溴化物；最优选的条件是加入溴化锌。
59、反应在常规的化学反应容器中进行，例如烧瓶或反应釜。优选对反应的容器进行干燥。
60、反应所用溶剂可选非质子溶剂，以溶解反应物为目的。优选的非质子溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，二氧六环，乙二醇二甲醚，二甲亚砜，n，n-二甲基甲酰胺；最优选的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃。
61、反应条件优选控制反应温度，可控制在0℃~30℃之间，更优选的反应温度为25℃。
62、有益技术效果：
63、 本发明提供的涉及式i化合物即 (r)-2-((r)-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物的制备方法，属于医药技术领域。
64、 (r)-2-((r)-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物（式i）是降糖活性物质车前胍酸（式ii）的重要中间体；其制备方法具有产率高、易工业化的优点；部分中间体(r)-2-((r)-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物（式i）为新化合物，是潜在的医药中间体，也是具有潜在降糖活性的物质；
65、本发明提供的合成路线中：
66、步骤a)中，以r1取代二甲氧基膦酸酯衍生物1和5-溴-2-甲基戊-2-烯8为原料，制备2-(二甲氧基磷酰基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物2的方法，原料易得，不需特殊试剂，简便，易操作，条件温和，高产率，易于工业化。
67、步骤b)中，以2-(二甲氧基磷酰基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物2和叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛9为原料，通过hwe反应制备(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物3的方法，反应条件温和，产率高，后处理容易，经过简单的分离即可得到目标中间体，易工业化。
68、步骤c)以(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物3为原料，在tbaf条件下或者酸性条件下进行脱除保护基tbs，制备(e)-2-(2-羟基亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物4的方法，具有操作简便，后处理简单，经济实用，易于工业化的优点。
69、步骤d)以(e)-2-(2-羟基亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物4为原料，在卤化剂和配体的条件下进行卤代反应，制备(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5的方法，经济实用，试剂易得，操作简单，易于工业化。
70、步骤e) 以(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5和叔丁氧羰基胍10为原料，在碱性条件下进行反应，制备2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6的方法，试剂易得，不需要特殊试剂，经济实用，操作简单，易工业化。
71、步骤f) 以2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6为原料，在金属卤代物的条件下选择性脱除boc保护基，制备 (r)-2-((r)-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物（式i）的方法，反应温和，后处理简单，经济实用，易于工业化。
72、总之：本发明的合成路线原料易得，反应路线短，易操作，仅需要简单的柱层析分离即可纯化目标分子，经济实用，是适于工业化的制备方法，可以克服车前草植物中车前胍酸（式ii）活性物质提取分离的步骤繁琐、收率低等缺点。
73、以本发明的制备方法制备得到的(r)-2-((r)-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物（式i）是降糖活性的化合物车前胍酸的重要中间体，实施例2是该降糖活性物质车前胍酸（式ii）的举例说明。可以看出，与经典的降糖药二甲双胍相比，实施例2化合物可显著抑制肝细胞糖异生，是一类新型的降糖活性分子。同时，实施例1，3，4也具有一定的抑制肝细胞糖异生的作用。
74、术语和简称
75、thf：四氢呋喃
76、dmf：n，n-二甲基甲酰胺
77、nbs：n-溴代琥珀酰亚胺
78、boc：叔丁氧羰基
79、tbs：叔丁基二甲基硅基
80、tbaf：四丁基氟化铵
1.一种制备（r）-2-（（r）-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基）-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物（式i）的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述路线包括以下步骤：
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤a）中r1取代二甲氧基磷酸酯衍生物1和5-溴-2-甲基戊-2-烯8发生horner-wadsworth-emmons反应（hwe反应）生成2-(二甲氧基磷酰基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物2，是在碱性条件下进行的。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述的碱选自叔丁醇钾、氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾。
5.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤b）中2-(二甲氧基磷酰基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物2和叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛9发生hwe反应生成(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物3，是在碱性条件下进行的。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的碱选自叔丁醇钾、氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾。
7.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤c）(e)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物3在氟化物或酸性条件下脱除tbs制备(e)-2-(2-羟基亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物4。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，所述的氟化物选自四丁基氟化铵; 所述的酸性条件选自盐酸。
9.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤d）(e)-2-(2-羟基亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物4在卤化剂和配体的作用下制备(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于，所述的卤化剂选自n-溴代琥珀酰亚胺；所述的配体选自三苯基膦。
11.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤e）(e)-2-(2-溴亚乙基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物5和叔丁氧羰基胍10发生取代反应以及分子内的michael加成反应生成2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6，是在碱性条件下进行的。
12.根据权利要求11的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钾、碳酸铯。
13.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤e）2-(2’-((叔丁氧基羰基)氨基)-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基)-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物6选择性脱除boc保护基生成（r）-2-（（r）-2’-氨基-4’,5’-二氢-1’h-咪唑-4’-基）-6-甲基庚-5-烯酸酯衍生物7（式i），是在金属卤代物的条件下进行的。
14.根据权利要求13的制备方法，其特征在于，所述金属卤代物选自溴化锌。
