本文提供治疗、预防或管理癌症的化合物。本文还提供包含所述化合物的药物组合物及所述化合物及组合物的使用方法。在某些实施方案中，所述方法涵盖使用本文提供的所述化合物治疗、预防或管理癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤。
背景技术：
1、癌症的病理学
2、癌症主要通过自给定正常组织衍生的异常细胞的数目增加、这些异常细胞侵入相邻组织，或恶性细胞的淋巴性或血源性传播至局部淋巴结及远程部位(癌转移)来表征。临床数据及分子生物学研究指出，癌症为始于可在某些条件下发展为赘瘤形成的微小赘瘤前变化的多步过程。赘生性病变可克隆地演变且尤其在赘生性细胞逃脱宿主的免疫监视的条件下显现出侵入、生长、癌转移及异质的能力增加。roitt,i.,brostoff,j及kale,d.,immunology,17.1-17.12(第3版,mosby,st.louis,mo.,1993)。
3、存在医学文献中详细描述的种类庞大的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌及肠癌。由于总人口老龄化、新的癌症出现及易感人群(例如，感染aids或过度曝露于日光的人)壮大，癌症的发病率持续攀升。因此，存在对可用于治疗癌症患者的新方法及组合物的极大需求。
4、许多类型的癌症与已知为血管生成过程的新血管形成相关。已阐明涉及肿瘤诱导的血管生成的若干机制。这些机制中最直接的机制为通过具有血管生成特性的细胞因子的肿瘤细胞的分泌。这些细胞因子的实例包括酸性及碱性纤维母细胞生长因子(a,b-fgf)、血管生成素、血管内皮生长因子(vegf)及tnf-α。替代地，肿瘤细胞可经由产生蛋白酶且随后分解储存有一些细胞因子(例如，b-fgf)的胞外基质来释放血管生成肽。经由补充炎症细胞(特定而言，巨噬细胞)且随后释放血管生成细胞因子(例如，tnf-α、b-fgf)也可间接地诱导血管生成。
5、淋巴瘤是指起源于淋巴系统的癌症。淋巴瘤以淋巴细胞(b淋巴细胞及t淋巴细胞(即，b细胞及t细胞))的恶性赘瘤为特征。淋巴瘤一般在包括但不限于胃或肠的器官中的淋巴结或淋巴组织集合中起始。在一些情况下，淋巴瘤可涉及骨髓及血液。淋巴瘤可自身体的一个部位扩散至其他部分。
6、各种形式淋巴瘤的治疗描述于例如美国专利第7,468,363号中，其全部以引用的方式并入本文中。此类淋巴瘤包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma)、皮肤b细胞淋巴瘤、活化b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡中心性淋巴瘤、转型淋巴瘤、中间分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中间型淋巴细胞性淋巴瘤(ill)、弥漫性分化不良型淋巴细胞性淋巴瘤(pdl)、中心细胞淋巴瘤、弥漫性小核裂细胞淋巴瘤(dsccl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、皮肤t细胞淋巴瘤及套区淋巴瘤以及低级滤泡性淋巴瘤。
7、非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)为美国男性与女性中第五位最常见的癌症，在2007年估计有63,190例新病例及18,660例死亡。jemal a等人,ca cancer j clin 2007；57(1):43-66。nhl发生机率随着年龄增长而增加，且在过去十年中老年人中nhl的发生率已不断增加，从而使得关注美国群体的老龄化趋势。同上。clarke c a等人,cancer 2002；94(7):2015-2023。
8、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)占非霍奇金氏淋巴瘤的大约三分之一。虽然一些dlbcl患者经传统化学疗法治愈，但其余患者死于该疾病。抗癌药物可能通过在成熟t及b细胞中直接诱导细胞凋亡而引起淋巴细胞的快速且持久的耗乏。参见k.stahnke等人,blood2001,98:3066-3073。已显示绝对淋巴细胞计数(alc)为滤泡非霍奇金氏淋巴瘤的预后因子且当前结果已表明在诊断时alc为弥漫性大b细胞淋巴瘤中的重要预后因子。参见d.kim等人,journal of clinical oncology,2007 asco annual meeting proceedings part i.第25卷,第18s期(20年6月增刊),2007:8082。
9、白血病是指造血组织的恶性赘瘤。白血病的各种形式描述于例如美国专利第7,393,862号及2002年5月17日提交的美国临时专利申请第60/380,842号中，其全部内容以引用的方式并入本文中。尽管据报导病毒在动物中引起若干形式的白血病，但人类中白血病的病因在很大程度上为未知的。the merck manual,944-952(1999年第17版)。转化为恶性病通常为在单一细胞中经由两个或更多个步骤以及后续增殖及克隆扩增发生。在一些白血病中，已经通过恒定的白血病细胞形态及特殊临床特征鉴别出特定染色体易位(例如，慢性骨髓细胞性白血病中9及22易位，及急性前髓细胞性白血病中15及17易位)。急性白血病主要为未分化细胞群体且慢性白血病为较成熟的细胞形式。
10、急性白血病分成淋巴母细胞型(all)及非淋巴母细胞型(anll)。the merckmanual,946-949(1999年第17版)。可根据法美英(french-american-british；fab)分类法或根据其类型及分化程度，通过其形态学及细胞化学外观对其进行进一步细分。使用特异性b细胞及t细胞以及骨髓-抗原单克隆抗体最有助于分类。all主要为儿童疾病，其为通过实验室研究结果及骨髓检验确立的。anll(也称为急性骨髓性白血病或急性骨髓母细胞性白血病(aml))在所有年龄发生且为成年人中较常见的急性白血病；其为通常与作为病原体的照射相关的形式。
11、慢性白血病描述为淋巴细胞性(cll)或骨髓细胞性(cml)。the merck manual,949-952(1999年第17版)。cll以血液、骨髓及淋巴器官中出现成熟淋巴细胞为特征。cll的标志为持久绝对的淋巴细胞增多(>5,000个/μl)及骨髓中淋巴细胞的增加。大部分cll患者还出现具有b细胞特征的淋巴细胞的克隆扩增。cll为中年或老年疾病。在cml中，典型特征为血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化阶段的粒细胞占主导。在诊断的有症状的患者中，总白血细胞(wbc)计数通常为约200,000个/μl，但可达至1,000,000个/μl。cml由于存在费城染色体(philadelphia chromosome)而相对易于诊断。
12、除了急性及慢性分类之外，赘瘤还基于产生此类病症的细胞分类成前驱型或外周型。参见例如美国专利公开第2008/0051379号，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。前驱型赘瘤包括all及淋巴母细胞淋巴瘤且在淋巴细胞分化成t细胞或b细胞之前，在淋巴细胞中出现。周边型赘瘤为在分化成t细胞或b细胞的淋巴细胞中出现的那些赘瘤。此类周边赘瘤包括但不限于b细胞cll、b细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织的结外边缘区b细胞淋巴瘤、结内边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤及伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma)。在超过95％的cll病例中，克隆扩增属于b细胞谱系。参见cancer:principles&practice of oncology(第3版)(1989)(第1843-1847页)。在不到5％的cll病例中，肿瘤细胞具有t细胞表型。然而，不管这些分类如何，正常血细胞生成的病理性损害为所有白血病的标志。
13、多发性骨髓瘤(mm)为骨髓中浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体且在免疫功能中起重要作用。然而，这些细胞的不受控生长会引起骨痛及骨折、贫血、感染及其他并发症。多发性骨髓瘤为第二大常见血液学恶性病，尽管多发性骨髓瘤的确切病因仍未知。多发性骨髓瘤使血液、尿液及器官中具有较高的蛋白水平，包括但不限于m-蛋白及其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白及β-2-微球蛋白。m-蛋白(单克隆蛋白的简称)也称为副蛋白，其为由骨髓瘤浆细胞产生的尤其异常的蛋白且可见于几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液或尿液中。
14、骨骼症状(包括骨痛)为多发性骨髓瘤临床上显著程度最高的症状之一。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括il-1、il-6及tnf)，其使钙自骨流失从而导致溶骨病变；高钙血症为另一症状。破骨细胞刺激因子(也称细胞因子)可防止骨髓瘤细胞的细胞凋亡或死亡。百分之五十的患者在诊断时具有放射学可检测的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多发性神经病、贫血、粘性过大、感染及肾机能不全。
15、实体肿瘤为通常不含有囊肿或液体区域的异常组织块体。实体肿瘤可为良性的(不为癌症)或恶性的(癌症)。不同类型的实体肿瘤以形成其的细胞类型而命名。实体肿瘤类型的实例包括但不限于恶性黑色素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)及原发灶不明癌。通常向患有各种类型或阶段的实体肿瘤的患者施用的药物包括但不限于西乐葆(celebrex)、依托泊苷(etoposide)、环磷酰胺、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡培他滨(capecitabine)、ifn、他莫昔芬(tamoxifen)、il-2、gm-csf或其组合。
16、尽管在初始治疗之后达成完全缓解的患者具有良好的治愈机会，但小于10％的并未响应或未复发的患者达成持续超过3年的治愈或响应。参见cerny t等人,ann oncol2002；13增刊4:211-216。
17、已知利妥昔单抗(rituximab)耗乏正常宿主b细胞。参见m.aklilu等人,annals ofoncology 15:1109-1114,2004。并未充分限定利妥昔单抗(rituximab)耗乏b细胞的长期免疫作用及b在淋巴瘤患者中复原细胞池的特征，但此疗法广泛使用。参见jenniferh.anolik等人,clinical immunology,第122卷,第2期,2007年2月,第139-145页。
18、用于患有复发性或难治性疾病的患者的方法很大程度上依赖于实验治疗，随后为干细胞移植，其可能不适用于体能状态不佳或高龄的患者。因此，存在对可用于治疗患有nhl的患者的新方法的极大需求。
19、已良好确立癌症与改变的细胞代谢之间的联系。参见cairns,r.a.等人naturerev.,2011,11:85-95。应了解，肿瘤细胞代谢及其相关遗传变化可使得鉴别癌症治疗的改良方法。同上。举例而言，经由葡萄糖代谢增加实现的肿瘤细胞存活及增殖与pik3通路有关，由此诸如pten的肿瘤抑制基因中的突变会活化肿瘤细胞代谢。同上。akt1(也称为pkb)通过与pfkfb3、entpd5、mtor及tsc2(也称为马铃薯球蛋白)的各种相互作用刺激与肿瘤细胞生长相关的葡萄糖代谢。同上。
20、转录因子hif1及hif2主要引起对通常与肿瘤相关的低氧条件的细胞响应。同上。一旦活化，hif1提升肿瘤细胞进行糖酵解的能力。同上。因此，hif1的抑制可减缓或逆转肿瘤细胞代谢。hif1的活化与pi3k、肿瘤抑制蛋白(诸如vhl)、琥珀酸脱氢酶(sdh)及富马酸水合酶有关。同上。致癌转录因子myc还与肿瘤细胞代谢，特别是糖酵解有关。同上。myc还通过谷氨酰胺代谢通路促进细胞增殖。同上。
21、amp活化蛋白激酶(ampk)充当肿瘤细胞系增殖必须克服的代谢检查点。同上。已鉴别抑止肿瘤细胞中ampk信号传导的若干突变。参见shackelford,d.b.&shaw,r.j.,naturerev.cancer,2009,9:563-575。stk11已鉴别为与ampk的作用相关的肿瘤抑制基因。参见cairns,r.a.等人nature rev.,2011,11:85-95。
22、转录因子p53(一种肿瘤抑制因子)在调控细胞代谢中也具有重要作用。同上。肿瘤细胞中p53的损失为糖酵解途径的肿瘤细胞代谢改变作出了突出贡献。同上。在调整肿瘤细胞代谢中化学治疗剂的另一潜在目标oct1转录因子可与p53协作。同上。
23、丙酮酸激酶m2(pkm2)有助于改变细胞代谢，所述改变赋予通过支持细胞增殖赋予癌细胞代谢优势。同上。举例而言，已发现表达pkm2优于pkm1的肺癌细胞具有此类优势。同上。在临床中，pkm2已鉴别为在许多癌症类型中过度表达。同上。因此，pkm2可以为及早检测肿瘤的有用生物标记。
24、异柠檬酸脱氢酶idh1及idh2中的突变与肿瘤发生有关，特别是，在胶质母细胞瘤及急性骨髓白血病中。参见mardis,e.r.等人,n.engl.j.med.,2009,361:1058-1066；parsons,d.w.等人,science,2008,321:1807-1812。
25、由于总人口老龄化、新的癌症出现及易感人群(例如，感染aids、老年人或过度曝露于日光的人)壮大，癌症的发病率持续攀升。因此存在对可用于治疗患有癌症的患者(包括但不限于患有淋巴瘤、nhl、多发性骨髓瘤、aml、白血病及实体肿瘤的那些患者)的新方法、治疗及组合物的极大需求。
26、因此，可控制和/或抑制不合需要的血管生成或抑制某些细胞因子(包括tnf-α)产生的化合物可适用于治疗及预防各种形式的癌症。
27、癌症治疗的方法
28、当前癌症疗法可涉及根除患者的赘生性细胞的手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗(参见例如，stockdale,1998,medicine,第3卷,rubenstein及federman编,第12章,第iv节)。最近，癌症疗法还可涉及生物疗法或免疫疗法。对患者而言，所有这些方法可造成显著的缺陷。举例而言，手术由于患者健康状况而可为禁忌的，或可为患者不可接受的。另外，手术可并未完全移除赘生性组织。放射疗法仅在赘生性组织对放射展现出比正常组织更高的敏感性时有效。放射疗法还可常常诱发严重的副作用。很少提供激素疗法作为单一药剂。尽管激素疗法可是有效的，但其常常用于在其他治疗已移除大部分癌细胞之后预防或延迟癌症复发。某些生物及其他疗法数目有限且可产生副作用，诸如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧、发冷及疲劳)、消化道问题或过敏反应。
29、就化学疗法而言，存在可用于治疗癌症的多种化学治疗剂。许多癌症化学治疗剂通过抑制dna合成(直接或间接地抑制三磷酸脱氧核糖核苷酸前体的生物合成)以防止dna复制及伴随的细胞分裂而起作用。gilman等人,goodman and gilman's:thepharmacological basis of therapeutics,第十版(mcgraw hill,new york)。
30、尽管多种化学治疗剂可供使用，但化学疗法具有许多缺点。stockdale,medicine,第3卷,rubenstein及federman编,第12章,第10节,1998。几乎所有的化学治疗剂都是有毒的，且化学疗法导致显著且通常危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制及免疫抑制。另外，即使施用组合的化学治疗剂，许多肿瘤细胞对化学治疗剂具有耐药性或产生耐药性。实际上，对治疗方案中使用的特定化学治疗剂具有耐药性的那些细胞常常经证明对其他药物具有耐药性，即使那些药剂通过与特定治疗中使用的药物的机制不同的机制起作用也如此。此现象称为多药抗性。由于耐药性，许多癌症经证实难以用标准化疗治疗方案治疗。
31、存在对治疗、预防及管理癌症，包括对标准治疗，诸如手术、放射疗法、化学疗法及激素疗法具有抗性的癌症，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全且有效的化合物及方法的明显需求。
技术实现思路
1、本文提供化合物、含有所述化合物的药物组合物及其在治疗癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤中的使用方法。
2、1.在第一实施方案中，本发明包含具有式(i)的化合物，
3、
4、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或其互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，
5、其中：
6、a独立地选自未经取代或经取代的3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
7、b独立地选自未经取代或经取代的3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
8、x独立地选自o或-nr11；
9、r1独立地选自氢、卤素、-c1-c6烷基或3至6元环烷基；
10、r2独立地选自氢、卤素、-c(o)、-c1-c6烷基、3至6元环烷基，其中该烷基或环烷基可任选经-r11、-n(r11r11)、-nhr11或-or11取代；
11、r3独立地选自氢、卤素、-or11、-n(r11r11)、-nhr11、-c1-c6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-r11、-n(r11r11)、-nhr11或-or11取代；
12、r4独立地选自氢、卤素、-c1-c6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-r11、-nhr11或-or11取代；
13、r5独立地选自氢、-c1-c6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-r11、-n(r11r11)、-nhr11或-or11取代；
14、r6独立地选自氢、-c1-c6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-r11、-n(r11r11)、-nhr11或-or11取代；
15、其中两个r5及r6取代基与其所连接的碳原子一起可接合以形成可为饱和、部分饱和的5或6元环，
16、且可进一步任选经1或2个r11取代基取代；
17、r7独立地选自氢、卤素、-or11、-c1-c6烷基、-(c1-c6卤烷基)、-(c1-c6烷基)-o-(c1-c6烷基)、-nhr11、-n(r11r11)、-cn、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-c2-c6烯基、-o-(c1-c6卤烷基)-o-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷基)、-c(＝o)oh、-c(＝o)-o-(c1-c6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(r11)、-c(＝o)n(r11r11)、-s(o)2r11、-s(＝o)r11、-sr11、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(c1-c6烷基)或-s(＝o)2n(c1-c6烷基)2，
18、其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-r11、-n(r11r11)、-nhr11或-or11取代；
19、r8独立地选自氢、卤素或-c1-c6烷基，其任选经-r11、-n(r11r11)、-nhr11或-or11取代；
20、r9独立地选自氢、卤素、-or11、-c1-c6烷基、-(c1-c6卤烷基)、-(c1-c6烷基)-o-(c1-c6烷基)、-nhr11、-n(r11r11)、-cn、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-c2-c6烯基、-o-(c1-c6卤烷基)-o-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷基)、-c(＝o)oh、-c(＝o)-o-(c1-c6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(r11)、-c(＝o)n(r11r11)、-s(o)2r11、-s(＝o)r11、-sr11、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(c1-c6烷基)或-s(＝o)2n(c1-c6烷基)2，
21、其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-r11、-n(r11r11)、-nhr11或-or11取代；
22、r10独立地选自氢、卤素、-or11、-c1-c6烷基、-(c1-c6卤烷基)、-(c1-c6烷基)-o-(c1-c6烷基)、-nhr11、-n(r11r11)、-cn、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-c2-c6烯基、-o-(c1-c6卤烷基)-o-(c1-c6烷基)、-c(＝o)-(c1-c6烷基)、-c(＝o)oh、-c(＝o)-o-(c1-c6烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(r11)、-c(＝o)n(r11r11)、-s(o)2r11、-s(＝o)r11、-sr11、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(c1-c6烷基)或-s(＝o)2n(c1-c6烷基)2，
23、其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-r11、-n(r11r11)、-nhr11或-or11取代；
24、r11独立地选自氢、卤素、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c1-c6卤烷基、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
25、其中r11中的该烷基、烯基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基环各自独立地未经取代或经1、2或3个r12取代基取代；
26、r12在各情况下独立地选自氢、-c1-c6烷基、卤素、-oh、-o-(c1-c6烷基)-、-nh2、3至12元烷基、5至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；其中r12中的该烷基、烯基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基环各自独立地未经取代或经r13取代；
27、r13独立地为氢、卤素、-c1-c6烷基、-c1-c6卤烷基、-c1-c6烷氧烷基、氧代、羟基或-c1-c6烷氧基；且进一步
28、其中该a基团或b基团的相邻碳原子上的两个r9及r10取代基可接合以形成可为饱和、部分饱和或芳族的5或6元环；
29、且可进一步任选经1或2个r13取代基取代且若该环不为芳族环，则可包括氧代取代基；
30、其中各a、b、r3、r4、r5、r6、r7、r9、r10、r11、r12及r13中的该杂环及杂芳基环状环可包括1、2或3个独立地选自o、n或s的杂原子。
31、在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式i化合物。
32、在一个实施方案中，本文提供的化合物为式i化合物的药学上可接受的盐。
33、在一个实施方案中，本文提供的化合物为式i化合物的溶剂合物。
34、在一个实施方案中，本文提供的化合物为式i化合物的水合物。
35、在一个实施方案中，本文提供的化合物为式i化合物的包合物。
36、本文还提供经配制通过适当途径及手段施用的药物组合物，其含有有效浓度的一种或多种本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，且任选包含至少一种药物载剂。
37、在一个实施方案中，递送对于治疗癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤有效量的药物组合物。
38、在一个实施方案中，递送对于预防癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤有效量的药物组合物。
39、在一个实施方案中，递送对于改善癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤有效量的药物组合物。
40、本文还提供组合疗法，其使用一种或多种本文所提供的化合物或组合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其非对映异构体或非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，以及疗法，例如具有针对癌症或其症状的活性的另一药剂。方法范围内的疗法的实例包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法、免疫疗法及其组合。
41、本文所提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物可与一种或多种上述疗法同时施用、在其之前施用或在其之后施用。本文还提供含有本文所提供的化合物及一种或多种上述药剂的药物组合物。
42、在某些实施方案中，本发明化合物可包括于抗体药物偶联物中。抗体药物偶联物或adc为高度靶向生物制药药物，其将对特定肿瘤细胞上存在的表面抗原具有特异性的单克隆抗体与经由化学接头连接的高效抗癌剂组合。
43、在某些实施方案中，本文提供治疗、预防或改善癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤或其一种或多种症状或病因的方法。
44、在某些实施方案中，本文提供预防癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤或其一种或多种症状或病因的方法。
45、在某些实施方案中，本文提供改善癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤或其一种或多种症状或病因的方法。
46、在某些实施方案中，血源性肿瘤为白血病。在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗各种形式的白血病，诸如慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母细胞性白血病的方法。
47、在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖预防各种形式的白血病，诸如慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母细胞性白血病的方法。
48、在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖管理各种形式的白血病，诸如慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母细胞性白血病的方法。
49、本文所提供的方法包括治疗复发、难治或耐药的白血病。
50、本文所提供的方法包括预防复发、难治或耐药的白血病。
51、本文所提供的方法包括管理复发、难治或耐药的白血病。
52、在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗急性骨髓性白血病的方法。
53、在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖预防急性骨髓性白血病的方法。
54、在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖管理急性骨髓性白血病的方法。
55、在实践所述方法时，向展现待治疗的疾病或病症的症状的受试者施用有效量的化合物或含有治疗有效浓度的化合物的组合物。所述量可有效改善或消除疾病或病症的一个或多个症状。
56、本文进一步提供包含填充有一种或多种药物组合物成分的一个或多个容器的药物包装或试剂盒。任选地与此类容器相关的可为呈由管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的注意事项，该注意事项反映由用于人类施用的制造、使用或销售机构的批准。该包装或试剂盒可标记有关于施用模式、药物施用次序(例如，单独、依序或同时)或类似的信息。
57、在参看以下实施方式之后，本文所描述的主题的这些及其他方面将变得清楚明白。
58、具体实施方式
59、本文提供式i化合物。
60、本文提供式i化合物的对映异构体。
61、本文提供式i化合物的对映异构体的混合物。
62、本文提供式i化合物的药学上可接受的盐。
63、本文提供式i化合物的药学上可接受的溶剂合物。
64、本文提供式i化合物的药学上可接受的水合物。
65、本文提供式i化合物的药学上可接受的共晶体。
66、本文提供式i化合物的药学上可接受的包合物。
67、本文提供式i化合物的药学上可接受的多晶型物。
68、本文进一步提供治疗癌症，包括实体肿瘤、血源性肿瘤的方法及适用于此类方法的药物组合物及剂型。
69、本文进一步提供预防癌症，包括实体肿瘤、血源性肿瘤的方法及适用于此类方法的药物组合物及剂型。
70、本文进一步提供改善癌症，包括实体肿瘤、血源性肿瘤的方法及适用于此类方法的药物组合物及剂型。在以下章节中详细描述所述化合物、方法及组合物。
71、a.定义
72、除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语均具有如本领域普通技术人员通常理解相同的含义。所有专利、申请、公开申请及其他公开以全文引用的方式并入。除非另有说明，否则在本文术语存在复数种定义的情况下，以此章节中的定义为准。
73、定义缩写：
74、本文中可使用以下缩写
75、acoh 乙酸
76、aq或aq. 水溶液
77、boc或boc 叔丁氧基羰基
78、cpme 环戊基甲醚
79、dce 1,2-二氯乙烷
80、dabco 1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷
81、dcm 二氯甲烷
82、dma n,n-二甲基乙酰胺
83、dmap 4-二甲氨基吡啶
84、dme 1,2-二甲氧基乙烷
85、dmf n,n-二甲基甲酰胺
86、dmso 二甲亚砜
87、dppf、dppf或dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
88、eq或eq.或equiv. 当量
89、esi或es 电喷雾电离
90、et 乙基
91、et2o 乙醚
92、etoac 乙酸乙酯
93、g 克
94、h 小时
95、hplc 高压液相色谱
96、ipr 异丙基
97、ipr2net或dipea n-乙基二异丙胺(惠尼格氏碱(hünig's base))
98、khmds 六甲基二硅烷氨基钾
99、koac 乙酸钾
100、劳森氏试剂(lawesson's 2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4-二硫reagent) 杂二磷杂环丁烷、2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫 杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物
101、lc ms、lcms、lc-ms或lc/ms 液相色谱质谱分析
102、
103、lg 离去基团(例如，卤素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)
104、lhmds或lihmds 六甲基二硅烷氨基锂
105、m/z 质荷比
106、me 甲基
107、mecn 乙腈
108、meoh 甲醇
109、met 用于交叉偶联的金属物种(例如，mgx、znx、 snr3、sir3、b(or)2)
110、mg 毫克
111、min 分钟
112、ml 毫升
113、ms 质谱
114、nahmds 六甲基二硅烷氨基钠
115、nbs n-溴代琥珀酰亚胺
116、n-buli 正丁基锂
117、ncs n-氯代琥珀酰亚胺
118、nmr 核磁共振
119、pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
120、pd(dppf)cl2·dcm [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)，与二氯甲 烷的复合物
121、pd(pph3)4 四(三苯基膦)钯(0)
122、ph 苯基
123、pr或pg或prot.基团 保护基
124、rbf 圆底烧瓶
125、rp-hplc 反相高压液相色谱
126、rt或rt 室温
127、sat.或satd. 饱和
128、sfc 超临界流体色谱
129、sphos pd g3或sphos g3 甲烷磺酸(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)
130、tbaf 四正丁基氟化铵
131、tbtu n,n,n′,n′-四甲基-(9-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼 酸盐
132、t-buoh 叔丁醇
133、tea或et3n 三乙胺
134、tfa 三氟乙酸
135、thf 四氢呋喃
136、uv 紫外
137、在描述本发明的上下文中(尤其在权利要求书的上下文中)，除非另外指明，否则术语“一(a/an)”、“该”及类似指代的使用应解释为涵盖单数及复数两者。除非本文另外指示，否则本文的值范围的列举仅意欲充当单独提及属于该范围的各独立值的简写方法，且各独立值并入本说明书中，如同其在本文中个别地列举一般。除非另外明确要求，否则本文中所提供的任何及所有实施例或例示性语言(例如，“诸如”)的使用意欲更好地阐明本发明且不为对本发明的范畴的限制。本说明书中的语言不应视作指明任一未要求保护的要素对于实践本发明必不可少。
138、“烷基”是指仅由碳及氢原子组成、不含不饱和部分、具有一至十、一至八、一至六或一至四个碳原子且通过单键连接至分子的其余部分的直链或分支链烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)及其类似基团。
139、“亚烷基”及“亚烷基链”是指仅由碳及氢组成、不含不饱和部分且具有一至八个碳原子的直链或分支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基及其类似基团。亚烷基链可经由该链内的任何两个碳连接至分子的其余部分。
140、“亚烯基”或“亚烯基链”是指仅由碳及氢原子组成、具有二至八个碳原子的直链或分支链不饱和二价基团，其中不饱和部分仅以双键存在且其中双键可存在于链中的任何两个碳原子之间，例如亚乙烯基、亚丙-1-烯基、亚丁-2-烯基及其类似基团。亚烯基链可经由该链内的任何两个碳连接至分子的其余部分。
141、“烷氧基”是指具有式-or的基团，其中r为烷基或卤烷基。“任选经取代的烷氧基”是指具有式-or的基团，其中r为如本文所定义的任选经取代的烷基。
142、“氨基”是指具有式-nr'r”的基团，其中r'及r”各自独立地为氢、烷基或卤烷基。“任选经取代的氨基”是指具有式-nr'r”的基团，其中r'及r”中的一或两者为如本文所定义的任选经取代的烷基。
143、“芳基”是指碳环系统的基团，包括单环、双环、三环、四环c6-c18环系统，其中环中的至少一者为芳族环。芳基可为全芳族的，其的实例为苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、芴基、茚基及芘基。芳基也可含有与非芳族环组合的芳族环，其实例为苊、茚及芴。
144、“环烷基”是指仅由碳及氢原子组成、具有三至十个饱和碳原子、饱和的稳定单价单环或双环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、降冰片烷、降冰片烯、金刚烷基、双环[2.2.2]辛烷及其类似基团。
145、“卤基”、“卤素”或“卤化物”是指f、cl、br或i。
146、“卤烷基”是指其中氢原子中的一或多者经卤素替换的烷基，在某些实施方案中，是指c1-6烷基。此类基团包括但不限于：氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4,4-二氟环己基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基。
147、“杂环”或“杂环基”是指由碳原子及一至五个选自由氮、氧及硫组成的组的杂原子组成的稳定3元至15元非芳族环基团。在一个实施方案中，杂环系统基团可为单环、双环或三环或四环系统，其可包括稠合环系统或桥接环系统；且杂环系统基团中的氮或硫原子可任选经氧化；氮原子可任选经四级铵化；且杂环基可为部分或完全饱和的。杂环系统可在任何引起产生稳定化合物的杂原子或碳原子处连接至主结构。例示性杂环基团包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌喃基、吡咯烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、喹啉基、八氢喹啉基、十氢喹啉基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、异吲哚啉基、吲哚啉基及其他基团。
148、“杂芳基”是指为芳族的如上所定义的杂环基。杂芳基包括但不限于单环基、二环基及三环基，且可在引起产生稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。此类杂芳基的实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基及其他基团。
149、“ec50”是指达成最大响应(诸如细胞生长或增殖)的50％效能或效果的特定测试化合物的量、浓度或剂量，其经由本文所描述的体外或基于细胞的测定中的任一者来测量。
150、“ic50”是指达成最大响应(诸如细胞生长或增殖)的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量，其经由本文所描述的体外或基于细胞的测定中的任一者来测量。
151、药学上可接受的盐包括但不限于：胺盐，诸如但不限于n,n'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、氨、二乙醇胺及其他羟烷基胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺、普鲁卡因(procaine)、n-苯甲基苯乙基胺、1-对-氯苯甲基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其他烷基胺、哌嗪以及三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，诸如但不限于锂、钾及钠；碱土金属盐，诸如但不限于钡、钙及镁；过渡金属盐，诸如但不限于锌；以及其他金属盐，诸如但不限于磷酸氢钠及磷酸二钠；且还包括但不限于无机酸盐，诸如但不限于盐酸盐及硫酸盐；以及有机酸盐，诸如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、富马酸盐及有机磺酸盐。
152、如本文所使用且除非另外指示，否则术语“水合物”意谓本文提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水。
153、如本文所使用且除非另外指示，否则术语“溶剂合物”意谓由一种或多种溶剂分子与本文提供的化合物的缔合形成的溶剂合物。术语“溶剂合物”包括水合物(例如，单水合物、二水合物、三水合物、四水合物及类似物)。
154、除非另外说明且在本说明书具体地描述，否则应理解，取代可出现在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何原子上。
155、在未指定不特定任何给出取代基的数目的情况下(例如，卤烷基)，可存在一个或多个取代基。举例而言，“卤烷基”可包括相同或不同卤素中的一或多个。
156、当除烷基外的本文所描述的基团被称为“经取代”时，其可经任何一个或多个适当取代基取代。取代基的说明性实例为见于本文所公开的例示性化合物及实施方案的那些取代基以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；
157、硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰胺基；磷酸酯；膦；硫羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷(urethane)；肟；羟胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；n-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(＝o)；b(oh)2、o(烷基)氨基羰基；环烷基，其可为单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环基，其可为单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；杂环基氧基；及杂环基烷氧基。当本文所描述的烷基称为“经取代”，其可经如本文所公开的例示性化合物及实施方案中所发现的任何取代基以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰胺基；磷酸酯；膦；硫羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷(urethane)；肟；羟胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；n-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；b(oh)2或o(烷基)氨基羰基取代。
158、除非另外具体地说明，否则在化合物可采用替代互变异构、区位异构和/或立体异构形式的情况下，所有替代异构体意欲包涵在所要求保护的主题的范围内。举例而言，在化合物被描述为具有两种互变异构形式中之一的情况下，意图使两种互变异构体涵盖于本文中。
159、因此，本文所提供的化合物可为对映异构性纯的，或为立体异构或非对映异构混合物。
160、应理解，本文所提供的化合物可含有手性中心。此类手性中心可具有(r)或(s)构型，或可为其混合物。应理解，本文所提供的化合物的手性中心可经历体内差向异构化反应。因此，本领域技术人员将认识到，对于经历体内差向异构化反应的化合物，化合物以其(r)形式施用等效于化合物以其(s)形式施用。
161、光学活性(+)及(-)、(r)-及(s)-、或(d)-及(l)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术，诸如经手性固定相色谱来解析。
162、在本文中的描述中，若化学名称与化学结构之间存在任何差异，则以结构为准。
163、如本文所使用且除非另外指明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指缓解或减轻与所治疗的疾病或病状相关的症状的严重程度。
164、术语“预防”包括抑制特定疾病或病症的症状。在一些实施方案中，患有家族癌症病史(包括实体肿瘤及血源性肿瘤)的患者为预防性方案的候选者。一般而言，术语“预防”是指尤其向有癌症(包括实体肿瘤及血源性肿瘤)风险的患者在症状发作之前施用药物。
165、如本文所使用且除非另外指示，否则术语“管理”涵盖防止罹患特定疾病或病症的患者的该特定疾病或病症的复发、延长罹患疾病或病症的患者保持缓解的时间、降低患者的死亡率和/或维持与所管理的疾病或病状相关的症状的严重程度减轻或避免。
166、如本文所使用，术语“受试者”为动物，通常为哺乳动物，包括人类，诸如人类患者。
167、如本文所使用，术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长及增殖，无论恶性或良性，及所有癌前及癌性细胞及组织。如本文所使用，“赘生性”是指无论恶性或良性的任何形式的失调或不受调控的细胞生长，导致异常组织生长。因此，“赘生性细胞”包括具有失调或不受调控的细胞生长的恶性及良性细胞。
168、如本文所使用，“血液学恶性病”是指体内造血及免疫系统(骨髓及淋巴组织)的癌症。此类癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏疾病(hodgkin'sdisease)(也称为霍奇金氏淋巴瘤)及骨髓瘤。
169、术语“白血病”是指造血组织的恶性赘瘤。白血病包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母细胞性白血病。白血病对常规疗法而言为复发、难治或耐药的。
170、如本文所使用，“前髓细胞性白血病”或“急性前髓细胞性白血病”是指骨髓细胞株中缺乏成熟血细胞及称为前髓细胞的未成熟细胞过量的骨髓的恶性病。通常通过交换染色体15及17的区域进行标记。
171、如本文所使用，“急性淋巴细胞性白血病(all)”(也称为“急性淋巴母细胞性白血病”)是指由早期非粒性白血细胞或淋巴细胞的异常生长及发展所导致的恶性疾病。
172、如本文所使用，“t细胞白血病”是指称为t淋巴细胞或t细胞的淋巴系统的某些细胞为恶性的。t细胞为通常可攻击经病毒感染细胞、外来细胞及癌细胞且产生调控免疫响应的物质的白血细胞。
173、术语“复发”是指其中在疗法之后白血病已缓解的患者骨髓中的白血病细胞恢复且正常血细胞减少的情形。
174、术语“难治性或耐药性”是指其中患者即使在充分的治疗之后其骨髓中仍残存白血病细胞的情况。
175、如本文所使用且除非另外规定，否则术语“治疗有效量”及“有效量”的化合物是指足以在治疗、预防和/或管理疾病中提供治疗益处的量，以延迟或使与欲治疗疾病或病症相关的一种或多种症状降至最低。术语“治疗有效量”及“有效量”可涵盖改良整个疗法、减少或避免症状或疾病或病症的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
176、术语“共同施用”及“与…组合”包括在无特定时间限制的情况下同时、并行或依序施用两种治疗剂(例如，本文所提供的化合物及另一抗癌剂)。在一个实施方案中，两种药剂同时存在于细胞中或患者体内，或同时发挥其生物或治疗性效果。在一个实施方案中，两种治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在另一实施方案中，两种治疗剂在单独组合物或单位剂型中。
177、术语“支持性护理剂”是指治疗、防止或管理来自用式i化合物治疗的有害作用的任何物质。
178、术语“生物疗法”是指施用生物治疗剂，诸如脐带血、干细胞、生长因子及其类似物。
179、除非另有指示，否则如本文所使用，术语“约”是指高于或低于由该术语所修饰的值不超过10％的值。举例而言，术语“约10mg/m2”意谓9mg/m2至11mg/m2的范围。
180、“抗癌剂”是指抗代谢物(例如，5-氟-尿嘧啶、甲氨喋呤(methotrexate)、氟达拉滨(fludarabine))、抗微管剂(例如，长春花属生物碱(vinca alkaloid)，诸如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)；紫杉烷(taxane)，诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇)、烷化剂(例如，环磷酰胺、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、亚硝基脲(诸如双氯乙基亚硝基脲及羟基脲))、铂剂(例如，顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、jm-216或赛特铂(satraplatin)、ci-973)、蒽环霉素(anthracycline)(例如，多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin))、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素(mitomycin)、伊达比星(idarubicin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunomycin))、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、喜树碱(camptothecins))、抗血管生成剂(例如，及贝伐珠单抗(bevacizumab))或任何其他细胞毒性剂(磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、泼尼莫司汀(prednimustine))、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂及放射治疗。
181、如本文所使用，除非另外指出，否则关于任何保护基、氨基酸及其他化合物的缩写均依据其常见用法、公认缩写或iupac-iub生物化学命名委员会(参见biochem.1972,11:942-944)。
182、b.化合物
1.一种具有式(i)的化合物，
2.根据权利要求1所述的具有式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中x为o。
3.根据权利要求1所述的具有式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中x为-nr11。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的具有式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中a经1或2个r7取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中r7选自氢、卤素或-c1-c6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中r7独立地选自氢、f、cl或甲基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中a为苯基、
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中b独立地选自经取代或未经取代的苯基、
9.根据权利要求1至8中任一项所述的具有式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中b经一个或多个r9取代基取代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中r9为选自氢、卤素、-or11、-c1-c6烷基、-(c1-c6卤烷基)、-(c1-c6烷基)-nh2、-(c1-c6烷基)-oh、-cn或3至12元环烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中r9选自h、-oh、cl、f、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-ch(ch3)2、-(ch2)oh、-ch2nh2、-cn、-och3、-och(ch3)2、-ochf2、
12.根据权利要求1至11中任一项所述的具有式i的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中b经一个或多个r10取代基取代。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中r10为选自氢、卤素、-cn、-or11、-(c1-c6烷基)、-nh2、-ch2nh2、-ch2oh、-oh、3至12元环烷基或4至12元杂环。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中b选自
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中r1选自氢或-c1-c6烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中r2、r3及r4为氢。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中r6为选自氢或-c1-c6烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中r8选自氢或甲基。
19.一种具有式ii的化合物：
20.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用作药物。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其用于治疗癌症的方法，该方法包括向患有癌症的哺乳动物施用治疗有效量的该化合物。
23.根据权利要求22所述使用的化合物，其中该癌症为白血病，其中该白血病为慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病或急性骨髓性白血病。
24.根据权利要求22至23中任一项所述使用的化合物，其中该方法进一步包含施用治疗有效量的另一第二活性剂或支持性护理疗法，其中该另一第二活性剂为特异性结合于癌症抗原、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇的治疗性抗体或其药理学活性突变体或衍生物。
