本发明属于医药对比剂，具体涉及一种基于聚氨基酸纳米胶束的多模态对比剂及制备方法和应用；更具体地涉及一种基于聚合物纳米胶束的ct/磁共振/荧光多模态对比剂制备方法及其应用。
背景技术：
1、早期癌症患者的治愈率高，因此在前期实现对癌症的诊断对于降低癌症患者的病死率至关重要。癌症的诊断影像技术包括：磁共振（mr）成像、x射线计算机断层扫描（ct）成像和荧光（fl）成像。然而，单一成像模式在空间分辨率、软组织分辨率、组织穿透性、灵敏度与准确性等方面存在不足，难以提供全面综合的信息用于癌症诊断与监测。利用多种成像模式相结合可极大地弥补以上缺陷，通过结合各单模态成像技术的优势，全面地反映癌症的发生、发展。
2、现有的技术中，多模态成像需同时注射多种对比剂，该方法操作繁琐，且由于各种对比剂在体内循环时间和分布各异，导致难以实现同步成像。目前有许多关于将多种对比剂整合到同一载体上以制备多模态对比剂的研究。
3、jin等人研究了一种新型聚乙二醇化镝（dy）掺杂nagdf4的纳米探针（peg-nagdf4:dy）作为显像剂，然而由于钆的使用，导致在成像应用中存在脑沉积的风险。
4、li等人公开了一种尿激酶型纤溶酶原激活物受体（upar）靶向的树突状的聚赖氨酸（dgl）-u11的磁共振（mr）/近红外荧光（nirf）双模态纳米探针，用于胰腺癌前病变的超早期检测，该探针也同样使用了钆剂，导致存在脑沉积的风险。
5、由于多模态对比剂合成复杂、制备困难且各模态对比剂之间相互影响机制尚不明确，目前尚没有成熟的对比剂材料能够将磁共振成像、x射线计算机断层扫描成像和荧光成像三种成像方法有效结合。现有的对比剂尚无法实现磁共振、x射线计算机断层扫描和荧光扫描的同时成像。如将现有的常规ct对比剂、mr对比剂和荧光对比剂进行混合注射，该三种对比剂在体内不能统一分布，这就导致难以对同一病灶实现多模态成像。
6、因此，需要构建一种能够实现将磁共振、ct和荧光成像协同统一的新型对比剂，使每种成像模式在发挥其各自优点的同时弥补自身的不足，提高成像效率，实现对同一病灶的多模态成像。
技术实现思路
1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种基于聚氨基酸纳米胶束的多模态对比剂及制备方法和应用，以弥补单一模式成像对比剂成像不全面、不精确的缺点，实现对病灶的准确定位与诊断。
2、首先，本发明提供一种基于聚氨基酸纳米胶束的多模态对比剂，包括组分：荧光染料、ct对比剂、磁共振对比剂和纳米胶束载体；
3、所述荧光染料选自菁（cy）染料、氟化硼二吡咯（bodipy）类染料、七甲川花菁系列染料、荧光素异硫氰酸酯（fitc异硫氰酸酯）、吲哚菁绿nhs酯（icg nhs ester）染料中的至少一种；
4、所述ct对比剂为含bi3+的物质；
5、所述磁共振对比剂为含fe3+的物质；
6、所述纳米胶束载体为两亲性聚合物，其中一段包含至少一个聚多巴嵌段（pdopa），另一段为亲水性聚合物嵌段。
7、优选地，所述荧光染料中，菁染料种类不限于cy3 nhs ester、cy5 nhs ester、cy7nhs ester；氟化硼二吡咯类染料种类不限于bdp 558/568 nhs ester、bdp 581/591 nhsester、bdp r6g nhs ester；七甲川花菁系列染料种类不限于ir780 nhs ester、ir808 nhsester、ir820 nhs ester。
8、进一步优选地，所述荧光染料选自荧光素异硫氰酸酯、吲哚菁绿nhs酯中的至少一种。
9、优选地，所述纳米胶束载体为两亲性聚多巴-聚肌氨酸（pdopa- b-psar）。
10、进一步优选地，所述两亲性聚多巴-聚肌氨酸中，聚多巴氨基酸的链节长度为1-200，聚肌氨酸的链节长度为1-2000。
11、更进一步优选地，所述聚多巴氨基酸的链节长度为20-50，聚肌氨酸的链节长度为50-200。
12、进一步优选地，所述纳米胶束载体为pdopa37- b-psar118。
13、优选地，所述纳米胶束载体中的亲水性聚合物嵌段，选自聚肌氨酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸中的至少一种。
14、进一步优选地，所述纳米胶束载体中的亲水性聚合物嵌段为聚肌氨酸。
15、优选地，所述的多模态对比剂中，纳米胶束载体以共价偶联方式连接荧光染料，得到荧光染料标记的纳米胶束载体（荧光染料标记的两亲性聚合物）；荧光染料标记的纳米胶束载体的结构式为：
16、；
17、r1选自烷基、苄基、硅基中的一种，r2为荧光染料；m=1-200，n=1-2000。
18、进一步优选地，所述m=20-50，n=50-200。
19、优选地，所述ct对比剂为bi3+螯合物，其化学结构式为：
20、。
21、优选地，所述磁共振对比剂为fe3+螯合物，其化学结构式为：
22、。
23、优选地，所述纳米胶束载体的链末端胺基与荧光染料的摩尔比为0.5-10:1；进一步优选地，所述纳米胶束载体的链末端胺基与荧光染料的摩尔比为2-4:1。
24、优选地，所述的多模态对比剂中，酚羟基:bi3++fe3+的摩尔比为0.5-6:1。
25、进一步优选地，所述的多模态对比剂中，酚羟基:bi3++fe3+的摩尔比为1-3:1。
26、更进一步优选地，所述的多模态对比剂中，酚羟基:bi3++fe3+的摩尔比为1-1.4:1。
27、进一步优选地，所述bi3+和fe3+的摩尔比为1-2:1。
28、进一步优选地，所述bi3+和fe3+的摩尔比为1:1。
29、优选地，所述多模态对比剂的粒径为10-500nm。
30、进一步优选地，所述多模态对比剂的粒径为10-100nm。
31、再者，本发明提供了上述多模态对比剂的制备方法，包括步骤：荧光染料以共价偶联方式连接在纳米胶束载体末端，将荧光染料标记的聚氨基酸与ct对比剂、磁共振对比剂络合，并通过溶剂置换法得到多模态对比剂。
32、优选地，所述多模态对比剂的制备方法，包括步骤：荧光染料以共价偶联方式连接在聚多巴-聚肌氨酸嵌段共聚物链末端，将荧光染料标记的聚氨基酸与三价铋离子（bi3+）和三价铁离子（fe3+）化合物络合，并通过溶剂置换法得到多模态对比剂。
33、优选地，所述纳米胶束载体的链末端胺基与荧光染料的摩尔比为0.5-10:1；进一步优选地，所述纳米胶束载体的链末端胺基与荧光染料的摩尔比为2-4:1。
34、优选地，所述的多模态对比剂中，酚羟基:bi3++fe3+的摩尔比为0.5-6:1。
35、进一步优选地，所述的多模态对比剂中，酚羟基:bi3++fe3+的摩尔比为1-3:1。
36、更进一步优选地，所述的多模态对比剂中，酚羟基与:bi3++fe3+的摩尔比为1-1.4:1。
37、进一步优选地，所述bi3+和fe3+的摩尔比为1-2:1。
38、更进一步优选地，所述bi3+和fe3+的摩尔比为1:1。
39、本发明的荧光染料指的是吸收特定波长的光能并以不同波长重新发光的化学物质；本发明的荧光染料能与聚氨基酸上的伯胺或仲胺基团共价偶联，形成稳定的化学连接。
40、最后，本发明提供含三价铋离子、三价铁离子和荧光染料的纳米胶束载体在制备多模态对比剂中的应用。
41、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
42、（1）本发明所提供的多模态对比剂，其制备简便、生物相容性良好，成像效果出色。
43、（2）本发明所提供的多模态对比剂可避免同时注射多种对比剂的繁琐操作，从而有效减轻病人的痛苦。
44、（3）本发明所提供的多模态对比剂在各模态成像过程中相互不干扰，能够实现ct/磁共振/荧光同步成像，进而达成对病灶的精确定位与诊断目的，填补了同时实现三种成像的多模态对比剂的空白。
1.一种基于聚氨基酸纳米胶束的多模态对比剂，其特征在于，包括组分：荧光染料、ct对比剂、磁共振对比剂和纳米胶束载体；
2. 根据权利要求1所述的多模态对比剂，其特征在于，所述荧光染料中，菁染料种类不限于cy3 nhs ester、cy5 nhs ester、cy7 nhs ester；氟化硼二吡咯类染料种类不限于bdp558/568 nhs ester、bdp 581/591 nhs ester、bdp r6g nhs ester；七甲川花菁系列染料种类不限于ir780 nhs ester、ir808 nhs ester、ir820 nhs ester。
3.根据权利要求1所述的多模态对比剂，其特征在于，所述纳米胶束载体为两亲性聚多巴-聚肌氨酸；聚多巴氨基酸的链节长度为1-200，聚肌氨酸的链节长度为1-2000。
4.根据权利要求3所述的多模态对比剂，其特征在于，所述聚多巴氨基酸的链节长度为20-50，聚肌氨酸的链节长度为50-200。
5.根据权利要求1所述的多模态对比剂，其特征在于，所述纳米胶束载体中的亲水性聚合物嵌段，选自聚肌氨酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的多模态对比剂，其特征在于，纳米胶束载体以共价偶联方式连接荧光染料，得到荧光染料标记的纳米胶束载体；荧光染料标记的纳米胶束载体的结构式为：
7.根据权利要求1所述的多模态对比剂，其特征在于，所述ct对比剂为bi3+螯合物，其化学结构式为：
8.根据权利要求1所述的多模态对比剂，其特征在于，所述纳米胶束载体的链末端胺基与荧光染料的摩尔比为0.5-10:1；
9.权利要求1-8任一项所述的多模态对比剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：荧光染料以共价偶联方式连接在纳米胶束载体末端，将荧光染料标记的聚氨基酸与ct对比剂、磁共振对比剂络合，并通过溶剂置换法得到多模态对比剂。
10.纳米胶束载体在制备多模态对比剂中的应用，其特征在于，所述纳米胶束载体为权利要求1-8任一项所述的多模态对比剂中的纳米胶束载体；具体为含三价铋离子、三价铁离子和荧光染料的纳米胶束载体。
