本发明属于生物医药，尤其涉及一种靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、慢性阻塞性肺疾病（简称copd）单纯使用西医常规治疗依从性差，不良反应多，效果不甚理想，肺康复治疗可改善copd稳定期患者的呼吸困难、健康状态和运动耐量，提高生活质量，其中呼吸功能锻炼增强呼吸肌力量、提高呼吸效率而增强肺呼吸功能的作用。肺之呼吸与宗气走息道行呼吸、贯心脉行气血功能有关，宗气的生成和虚损与肺脾肾三脏功能盛衰相关。传统中医认为宗气虚为copd稳定期本虚，补益宗气是治疗copd稳定期的根本大法，补元汤是补益宗气的代表方。补元汤（药物组成：白术、陈皮、当归、升麻、柴胡、锁阳各10g，党参、山茱萸各15g，黄芪30g，炙甘草6g）。
2、经典方剂补元汤质谱广靶数据含2554个化合物，其中非靶数据含3623个化合物。通过化合物名称和cas号在pubchem数据库、文献中获取smiles，最终得到具有smiles数据的化合物共有4564个。其中氨基酸及其衍生物1464个，苯及其衍生物216个，醇、胺类65个，酚酸类278个，甘油磷脂类48个，甘油脂类7个，核苷酸及其衍生物136个，黄酮类539个，醌类32个，木脂素和香豆素175个，其它类488个，鞘脂类5个，鞣质22个，色胺、胆碱、色素4个，生物碱327个，萜类200个，有机酸284个，杂环化合物96个，甾体19个，脂肪酰类31个，脂质128个。
3、甘露三糖是一种糖类化合物，白色结晶粉末，来源于熟地黄。甘露三糖是熟地黄中含量最高的寡糖成分。可通过水苏糖水解制备得到。甘露三糖具有促进造血细胞的增殖、提高免疫力、降血糖、抗肿瘤等药理活性。
4、透明质酸是一种酸性粘多糖，d-葡萄糖醛酸及n-乙酰葡糖胺之间由β-1,3-配糖键相连，双糖单位之间由β-1 ,4-配糖键相连。双糖单位可达25000之多。在体内透明质酸的分子量从1千到2千万道尔顿。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能。研究表明，透明质酸对于肌肉也非常重要，能够促进肌肉干细胞启动肌肉修复如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。
5、但目前尚未有将甘露三糖和透明质酸结合使用，并通过建立脂质体纳米载药体系，将其用于肺小气道疾病的相关报道。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物及其制备方法和应用。本发明通过自组装法，以甘露三糖、透明质酸和脂质体构建纳米递送系统。甘露三糖可提高免疫力、抗肿瘤、减轻炎症反应等。纳米递送系统的使用，使得负载甘露三糖的纳米粒具有更好稳定性和生物利用度，能够靶向富集在肺部，炎症反应减轻效果以及呼吸功能障碍缓解效果等更显著。而且本发明中甘露三糖复合纳米粒的制备方法和应用时的操作步骤都较为简单，也非常适于肺组织损伤修复以及炎症减轻纳米药物的开发、推广和应用等。
2、为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
3、一种靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物，是由甘露三糖、透明质酸纳和脂质体制成的甘露三糖复合纳米粒。
4、优选的，所述甘露三糖是以补元汤质谱数据为依据，从中筛选出对beta-2肾上腺素能受体具有作用的活性成分。
5、优选的，所述脂质体为大豆卵磷脂(l-α-磷脂酰胆碱，pc)、油酰基卵磷脂（dopc）、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(dppe)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)中的任意一种或多种。
6、一种靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物的制备方法，包括以下步骤：
7、将浓度为1-20mg/ml透明质酸-乙醇溶液与浓度为10-200mg/ml脂质体-乙醇溶液以1：（1-40）的体积比制成混合液ⅰ；
8、将浓度为1-10mg/ml的甘露三糖-乙醇溶液加入混合液ⅰ中制成混合液ⅱ，所述甘露三糖-乙醇溶液与所述混合液ⅰ的体积比为1：(1-20)；
9、在搅拌过程中将所述混合液ⅱ以微流控芯片滴加到纯水体系中，制成混合液ⅲ；
10、将所述混合液ⅲ在纯水中连续透析；将透析完成后的溶液离心，除去沉淀物；接着过脂质体推进器(100kda)，所得上清液即为甘露三糖复合纳米粒。
11、优选的，制成混合液ⅲ后，可进行磁力搅拌分散、继续搅拌以及超声处理的过程；所述磁力搅拌分散在室温下进行；所述继续搅拌的时间为0 .2-0 .5小时；所述超声处理为在36-38摄氏度水浴下150-300w探头式超声，所述超声处理的时间为5-25min。
12、优选的，将甘露三糖复合纳米粒溶液使用盐酸调节ph值，直至ph值达到6.5-7.5，然后加入终浓度为0.05-0.1mg/ml的1，2-己二醇。
13、本发明还提供了一种靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物的应用，用作靶向肺小气道疾病的靶点激动剂。
14、本发明还提供了一种靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物的应用，作为beta-2肾上腺素能受体和中性粒细胞弹性蛋白酶的双靶点激动剂。
15、靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物在制作重症急性胰腺炎相关肺损伤的治疗药物中的应用，包括胰腺和肺组织损伤的修复以及炎症的减轻等。
16、与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：本发明通过自组装法，以甘露三糖、透明质酸纳和脂质体构建纳米递送系统。甘露三糖可提高免疫力、抗肿瘤、减轻炎症反应等。使得负载甘露三糖的纳米粒具有更好稳定性和生物利用度，能够靶向富集在肺部，使得炎症反应减轻以及呼吸功能障碍缓解效果等更显著。而且本发明中甘露三糖复合纳米粒的制备方法和应用时的操作步骤都较为简单，也非常适于靶向肺小气道疾病纳米药物的开发和应用等。
1.一种靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物，其特征在于，所述纳米粒复合物是由甘露三糖、透明质酸纳和脂质体制成的甘露三糖复合纳米粒。
2.根据权利要求1所述的靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物，其特征在于，所述甘露三糖是以补元汤质谱数据为依据，从中筛选出对beta-2肾上腺素能受体具有作用的活性成分。
3.根据权利要求1所述的靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物，其特征在于，所述脂质体为大豆卵磷脂、油酰基卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱中的任意一种或多种。
4.根据权利要求2所述的靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物，其特征在于，以补元汤质谱数据为依据，从中筛选出对beta-2肾上腺素能受体具有作用的活性成分，具体步骤如下：
5.一种权利要求1-4任意一项所述的靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物的制备方法，其特征在于，制成混合液ⅲ后，进行磁力搅拌分散、继续搅拌以及超声处理的过程；所述磁力搅拌分散在室温下进行；所述继续搅拌的时间为0 .2-0 .5小时；所述超声处理为在36-38摄氏度水浴下150-300w探头式超声，所述超声处理的时间为5-25min。
7.根据权利要求5所述的靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物的制备方法，其特征在于，将甘露三糖复合纳米粒溶液使用盐酸调节ph值，直至ph值达到6.5-7.5，然后加入终浓度为0.05-0.1mg/ml的1，2-己二醇。
8.一种权利要求1-4任意一项所述的靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物的应用，其特征在于，用作靶向肺小气道疾病的靶点激动剂。
9.根据权利要求8所述的靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物的应用，其特征在于，作为beta-2肾上腺素能受体和中性粒细胞弹性蛋白酶的双靶点激动剂。
10.一种权利要求1-4任意一项所述的靶向肺小气道疾病的纳米粒复合物在制作重症急性胰腺炎相关肺损伤的治疗药物中的应用。
