本发明涉及生物学、材料科学、功能化纳米材料合成、组装体形貌调控和结直肠癌治疗、药物传递等，具体涉及一种多模式铁死亡诱导分子及其制备方法和应用，尤其涉及fc-ss-sn38多模式铁死亡诱导分子的制备和应用。
背景技术：
1、结直肠癌已迅速发展成为全球主要健康问题之一，其病因与工业化进程密切相关。新兴研究将铁死亡定位为一种强大的抗肿瘤方式，为结直肠癌管理引入了一条关键途径。然而，与正常结肠组织相比，结直肠癌组织中谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)明显上调，结直肠癌对铁死亡的内在抵抗力削弱了对其的治疗效果。要解决这一治疗僵局，就必须提高结直肠癌细胞对铁死亡的敏感性。研究描述了四种主要的致敏策略：(1)调节铁离子代谢，增加肿瘤细胞内铁离子含量；(2)调节铁死亡相关脂质代谢，促进不饱和脂质过氧化物的积累；(3)操纵氨基酸代谢；(4)严格控制谷胱甘肽合成和降解。上面讨论的前两种致敏策略增强了脂质过氧化物生成系统，而后两种策略则损害了脂质过氧化物清除系统。在这种情况下，铁代谢的关键是加强内源性铁的螯合和外源性铁对肿瘤部位的细致靶向，从而通过局部细胞铁过载来放大铁死亡功效。此外，铁死亡相关脂质代谢的调节主要通过花生四烯酸12-脂氧合酶(alox12)等酶催化脂质过氧化来实现。同时，氨基酸代谢的调节，主要通过抑制谷氨酰胺酶活性，限制特定氨基酸的摄取，特别是胱氨酸，从而降低细胞内还原型谷胱甘肽(gsh)的浓度，并减弱肿瘤的铁死亡抵抗。在脂质过氧化过程中，会产生高活性脂质自由基，从而增强铁死亡。尽管取得了这些进展，但癌细胞在氨基酸抑制后表现出激活代偿机制的显着能力，旨在通过替代生化途径恢复gsh合成。因此，铁死亡敏感性的提高已转向调节gsh代谢。这不仅需要消耗过量还原型谷胱甘肽，还需要抑制氧化谷胱甘肽(gssg)向还原型谷胱甘肽的再生和转化，共同减少肿瘤细胞内的谷胱甘肽储备并放大铁死亡反应。
2、铁死亡是一种多因素协同调节的细胞死亡方式，上述途径交互影响肿瘤细胞的铁死亡。通过单一或双重方法整合这些途径以增强铁死亡在最大化治疗效果方面存在不足。因此我们提出了一种同时调节肿瘤细胞中铁离子、氨基酸和谷胱甘肽合成的代谢来增强铁死亡的综合多模式策略，以显着提高治疗指标。使这一策略更接近临床应用的务实方法是利用现有的临床药物作为药物选择和联合用药的主要参考，即药物再利用，即利用具有已知安全性的成熟药物用于新的肿瘤学用途。药物再利用已成为癌症治疗中一种重要且有前途的策略，为战略药物选择和协同组合提供了重要的见解。然而，在肿瘤治疗中实施药物再利用以实现临床上潜在的多模式铁死亡增强策略仍然是一个相当大的挑战。
3、作为回应，在这项研究中，我们确定了sn38(一种广泛使用的化疗药物伊立替康的活性代谢物)作为我们用于多模式铁死亡增强crc治疗的候选药物。通过二硫键将二茂铁与sn38结合，我们首次合成了一种可以gsh响应多模式铁死亡诱导分子。首先，喜树碱衍生物sn38不仅抑制拓扑异构酶i，阻碍肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡，而且还调节铁死亡中的关键蛋白：它下调核转录因子红系2相关因子2(nrf2)，减少gsh的产生并抑制gpx4活性，进而减弱脂质过氧化物分解并促进铁死亡。同时，sn38上调p53，增强花生四烯酸alox12的表达，从而促进脂质过氧化物的积累，促进铁死亡过程。这种多模式效应显着增强了结直肠癌细胞的铁死亡。总之，该多模式铁死亡诱导分子为结直肠癌治疗的发展描绘了一种新颖且有前途的方法，通过利用诱导的铁死亡来增强化疗的疗效。
技术实现思路
1、针对目前单一或双重方法整合铁死亡途径以增强铁死亡在最大化治疗效果方面存在的不足，我们提出了一种通过同时调节肿瘤细胞中铁离子、氨基酸和谷胱甘肽合成的代谢来增强铁死亡的综合多模式策略，制备了一种多模式铁死亡诱导分子，以显着提高治疗指标。使这一策略更接近临床应用的务实方法是利用现有的临床药物作为药物选择和联合用药的主要参考，即药物再利用，即利用具有已知安全性的成熟药物用于新的肿瘤学用途。
2、本发明采用的具体方案为：
3、第一方面，本发明请求保护一种多模式铁死亡诱导分子，所述多模式铁死亡诱导分子为二茂铁修饰sn38前药，即fc-ss-sn38，是由sn38与二茂铁二甲酸通过双(2-羟乙基)二硫醚经过化学偶联得到。
4、第二方面，本发明请求保护上述多模式铁死亡诱导分子的制备方法，包括以下步骤：
5、(1)将双(2-羟乙基)二硫醚和叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl)加入到含咪唑(imidazole)的dmf溶液中，反应结束后柱层析纯化得到无色液体化合物1；
6、(2)将二茂铁二甲酸溶于dcm中，加入edc后搅拌10min，然后加入dmap和化合物1，反应结束后柱层析得到浅黄色油状化合物2；
7、(3)在化合物2的thf溶液中加三乙胺三氢氟酸，常温搅拌反应结束后柱层析得到黄色油状化合物3；
8、(4)将对硝基苯基氯甲酸酯加入到含dipea的化合物3的dcm溶液中，常温反应结束后柱层析得到化合物4；
9、(5)将sn38加入到含dipea的化合物4的dcm溶液中，常温反应结束后柱层析得到化合物5，即所述的多模式铁死亡诱导分子。
10、作为对上述制备方法的进一步优化，步骤(1)中，所述双(2-羟乙基)二硫醚为5mmol，咪唑为5mmol，叔丁基二甲基氯硅烷为11mmol，dmf为5ml，反应时间为24h，反应温度为常温。
11、作为对上述制备方法的进一步优化，步骤(2)中，所述二茂铁二甲酸为1.06mmol，edc为2.54mmol，dmap为1mmol，化合物1为2.54mmol，dcm为10ml,反应时间为24h，反应温度为常温。
12、作为对上述制备方法的进一步优化，步骤(3)中，所述化合物2为0.85mmol，三乙胺三氢氟酸为0.85mmol，thf为5ml，反应时间为1h，反应温度为常温。
13、作为对上述制备方法的进一步优化，步骤(4)中，化合物3为0.21mmol，对硝基苯基氯甲酸酯为0.46mmol，diea为0.69mmol，dcm为10ml，反应时间为12h，反应温度为常温。
14、作为对上述制备方法的进一步优化，步骤(5)中，化合物4为0.17mmol，sn38为0.42mmol，diea为1.06mmol，dcm为10ml，反应时间为72h，反应温度为回流。
15、作为对上述制备方法的进一步优化，所述多模式铁死亡诱导分子中的化合物sn38被替换为被二茂铁二甲酸修饰的化药、免疫佐剂、维生素、多不饱和脂肪酸或磺胺类药物。
16、作为对上述制备方法的进一步优化，所述化药为紫杉醇或阿霉素，所述免疫佐剂为r848或咪喹莫特，所述维生素为全反式维甲酸或维生素e，所述多不饱和脂肪酸为花生四烯酸，所述磺胺类药物为柳氮磺吡啶。
17、第三方面，本发明请求保护上述的多模式铁死亡诱导分子在如下任意一种中的应用：
18、(1)多模态诱导结直肠癌细胞铁死亡；
19、(2)制备结直肠癌治疗药物。
20、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
21、(1)一种能够同时调节肿瘤细胞中铁离子和谷胱甘肽合成的代谢来增强铁死亡的多模式铁死亡诱导分子，以显着提高治疗指标。
22、(2)该多模式铁死亡诱导分子的前体药物为临床药物伊立替康在体内的活性代谢物，具有已知安全性，通过药物在利用策略用于新的肿瘤学用途。
1.一种多模式铁死亡诱导分子，其特征在于：所述多模式铁死亡诱导分子为二茂铁修饰sn38前药，即fc-ss-sn38，是由sn38与二茂铁二甲酸通过双(2-羟乙基)二硫醚经过化学偶联得到。
2.根据权利要求1所述的多模式铁死亡诱导分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述双(2-羟乙基)二硫醚为5mmol，咪唑为5mmol，叔丁基二甲基氯硅烷为11mmol，dmf为5ml，反应时间为24h，反应温度为常温。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述二茂铁二甲酸为1.06mmol，edc为2.54mmol，dmap为1mmol，化合物1为2.54mmol，dcm为10ml,反应时间为24h，反应温度为常温。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物2为0.85mmol，三乙胺三氢氟酸为0.85mmol，thf为5ml，反应时间为1h，反应温度为常温。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，化合物3为0.21mmol，对硝基苯基氯甲酸酯为0.46mmol，diea为0.69mmol，dcm为10ml，反应时间为12h，反应温度为常温。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，化合物4为0.17mmol，sn38为0.42mmol，diea为1.06mmol，dcm为10ml，反应时间为72h，反应温度为回流。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述多模式铁死亡诱导分子中的化合物sn38被替换为被二茂铁二甲酸修饰的化药、免疫佐剂、维生素、多不饱和脂肪酸或磺胺类药物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述化药为紫杉醇或阿霉素，所述免疫佐剂为r848或咪喹莫特，所述维生素为全反式维甲酸或维生素e，所述多不饱和脂肪酸为花生四烯酸，所述磺胺类药物为柳氮磺吡啶。
10.根据权利要求1所述的多模式铁死亡诱导分子或权利要求2-9任意一种所述的制备方法制备的多模式铁死亡诱导分子在如下任意一种中的应用：
