本发明涉及一种化合物，具体地涉及一种高活性的pan-kras抑制剂及其用途。
背景技术：
1、ras是人类肿瘤中最常发生突变的基因之一，其突变发生在约30％的肿瘤患者中，其中kras约占ras突变的85％。在88％的胰腺癌、50％的结直肠腺癌以及32％的肺腺癌中均存在kras的突变，靶向kras抑制剂的开发有重大的临床意义与价值。
2、kras是一种具有gtp酶活性的膜结合蛋白，其通过核苷酸交换，在gdp结合的非活性构象和gtp结合的活性构象之间循环，执行“分子开关”的功能。gtp结合状态下的kras能够激活下游包括raf-mek-erk、pi3k-akt在内的多条信号通路，调控细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程。
3、kras突变(比如g12c、g12d、g12v、g13d等)会影响gtp酶激活蛋白(gtpaseactivating proteins,gaps)介导的gtp水解，使处于gtp结合的激活状态的kras增加，过度激活下游信号通路，最终导致肿瘤的发生和发展。然而，由于kras蛋白缺乏相应的、适合药物结合的疏水口袋，同时其与gtp和gdp的亲和力在皮摩尔级别(～20pm)，导致竞争性结合kras的抑制剂研发十分困难，在过去的几十年中，kras一直被认为是不可成药的靶点。
4、2021年5月，amg510经fda批准上市，用于治疗携带krasg12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，打破了kras“不可成药”的历史。但是，g12c突变仅占kras突变的一小部分，对于kras其它位点的突变，目前尚缺乏令人满意的有效的抑制剂化合物，有大量的临床需求尚未被满足，因此，研发有效的pan-kras抑制剂化合物，是现有技术中的需要。
技术实现思路
1、本发明提供一种pan-kras抑制剂。此类结构不同于现有的通过共价结合发挥作用的krasg12c抑制剂，而是通过介导细胞内普遍存在的伴侣蛋白(如cyclophilin a)与kras蛋白形成三元复合物来发挥作用。三元复合物的形成能够通过空间位阻阻断kras与其下游效应分子(如，raf)的结合，抑制mapk、pi3k-akt信号通路的激活，进而抑制肿瘤的发生与发展，发挥治疗肿瘤等疾病的作用。
2、在一个方面，本发明提供了一种具有如下结构的化合物：
3、
4、在本发明的一个优选方案中，所述化合物1通过如下步骤制备：
5、
6、第一步：将中间体int-2和中间体int-6溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯和磷酸钾；反应体系置换氮气后加热至70℃搅拌12小时；待反应液冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到化合物1a；
7、第二步：将化合物1a溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯，随后将碘乙烷滴加至反应液中，反应液在室温下搅拌6小时；lcms检测反应结束；向反应体系中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物1b；
8、第三步：将上述化合物1b的粗品溶于二氯甲烷中，在0℃下将三氟乙酸滴加至反应液中；反应继续在0℃下搅拌1小时；lcms检测反应结束；反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物1c；
9、第四步：将上述化合物1c和中间体int-3溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺和(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-n,n-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯，反应液在0℃下搅拌30分钟；lcms检测反应结束；向反应体系中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用制备液相色谱纯化得到白色固体化合物1和差向异构体化合物1’。
10、在一个方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包括任一前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体。
11、在一个方面，本发明还提供了前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体以及药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
12、在一个方面，本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的如前所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体和/药物组合物。特别注意的是，在本文中，当提及式(i)、式(ii)结构的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。
13、本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到式(i)、式(ii)结构的化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。
14、相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。
15、本发明所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)，构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，每个不对称中心会产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有式(i)至式(iii)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
16、本发明的“同位素衍生物”是指在本文中化合物被同位素标记的分子。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2h和3h；碳同位素：11c,13c和14c；氯同位素：35cl和37cl；氟同位素：18f；碘同位素：123i和125i；氮同位素：13n和15n；氧同位素：15o,17o和18o和硫同位素35s。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3h和碳13c，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2h)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
17、本发明还提供了本发明化合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
18、此外，本发明提供了用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的药物组合物，其包含本发明化合物作为活性成分。所述药物组合物可任选地包含可药用的载体。
19、此外，本发明提供了一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用本发明化合物。
20、当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的抗癌作用。
21、当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的治疗作用。
22、可根据常规方法中的任何一种将本发明药物组合物配制成用于口服施用或肠胃外施用(包括肌内、静脉内和皮下途径、瘤内注射)的剂型，例如片剂、颗粒、粉末、胶囊、糖浆、乳剂、微乳剂、溶液或混悬液。
23、本发明描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制，以下实施例使用本发明所公开的方法制备、分离和表征。
24、可以用有机合成领域的技术人员已知的多种方式来制备本发明的化合物，可使用下述方法以及有机合成化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的这些。在适用于所使用试剂盒材料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能性与所提出的转变一致。这有时需要加以判断改变合成步骤的顺序或原料以获得期望的本发明化合物。
1.一种具有如下结构的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物通过如下步骤制备：
