本发明涉及贝尼地平亚硝胺杂质的制备方法,属于医药。
背景技术：
1、2018年7月5日ema发布的有关缬沙坦的公告和2018年12月11日fda官方网站上有关缬沙坦的警告信将缬沙坦原料药中的微量杂质n-亚硝基二胺（ndma）引入人们的视野。n-亚硝基二胺（ndma）是一种亚硝胺化合物，为基因毒性杂质，可以直接或间接损伤细胞dna，能引起基因突变，甚至是可能促使肿瘤发生。
2、ema针对亚硝胺杂质连续发文，重点说明了亚硝胺杂质存在的根本原因，如何进行亚硝胺杂质评估，如何进行检测确认，分析方法及限度要求，mah应如何展开相应后续工作等等。原料药生产企业申报cep时需要在3.2.s.3.2杂质项下描述亚硝胺杂质情况，否则会收到缺陷信。
3、2020年9月1日，fda颁布《人用药中亚硝胺杂质控制》指南，建议了api和药品生产商应采取的步骤，以检测药品中亚硝胺杂质含量，防止其不合格。同时美国药典委员会usp发布了通则（1469）亚硝胺杂质征求意见稿，对样品制备，限度推导、计算方法等进行了描述，并提供了四种参考定量方法。
4、2020年5月，国家药监局药审中心发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》。因此无论是基于内部质量管理体系要求，还是考虑外部产品申报注册和回复客户问卷调查需求，国内的原料药生产企业应对产品进行亚硝胺杂质的风险评估并据此制定控制策略。
5、贝尼地平作为一种长效钙离子拮抗剂，不仅降压效果显著且持续时间长，还具有保护肾脏功能、抑制血管重塑、保护血管内皮、抗心绞痛等多重优势，同时不良反应相对较小，使其成为治疗高血压和心绞痛的有效药物之一。
6、发明人在开发贝尼地平时，根据其1,4-二氢吡啶的结构特点，理论分析其可能存在亚硝胺杂质，由此制备贝尼地平亚硝胺杂质对照品用于质量研究是必不可少的。然而通过reaxys和scifinder数据库进行检索，未见有贝尼地平亚硝胺杂质相关的合成文献。
7、通过改变检索条件，检索到文献toxicology, 2007, vol. 238, # 2-3, p. 211- 215对部分地平类药物亚硝胺杂质的制备进行了报道，但是发明人通过重复实验条件发现，由于在酸性条件下，亚硝酸钠表现出较强的氧化性，实际得到的是地平类药物的脱氢结构（吡啶类似物）；同时，发明人查询多家杂质对照品公司，均反馈贝尼地平亚硝胺杂质的制备存在难点，目前无市售品。
8、。
技术实现思路
1、为解决贝尼地平亚硝胺杂质对照品的制备问题，发明人通过大量的实验摸索，开发出一条稳定可行的合成路线。
2、。
3、以乙酰乙酰甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料制得化合物1，从而引入仲胺结构，具有仲胺结构的化合物1易于在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得化合物2从而获得亚硝胺的基本结构，化合物2进一步与间硝基苯甲醛、1-苄基-3-羟基哌啶反应，制得目标化合物贝尼地平亚硝胺杂质。
4、贝尼地平本身具有仲胺结构，理论上可以进行亚硝化反应生成亚硝胺化合物，但是其具有的仲胺位于1,4-二氢吡啶结构中，1,4-二氢吡啶极其容易被氧化成吡啶结构，而亚硝化试剂本身具有氧化性，所以采用贝尼地平直接亚硝化不容易获得亚硝胺目标物。常规制备贝尼地平的合成路线，其原料要么不具有胺结构，要么为伯胺，而合成中间体也为1,4-二氢吡啶衍生物，不具备稳定制备亚硝胺化合物的特性，本发明通过创造性的构建化合物1的仲胺结构，成功实现亚硝化，有效避免了伯胺不易被单亚硝化以及1,4-二氢吡啶容易被氧化成吡啶结构，从而成功制得目标物，为尼卡地平亚硝胺基因毒性杂质的研究提供了对照品。由于地平类药物均具有1,4-二氢吡啶结构，故本发明对其他地平类药物亚硝胺杂质的制备也具有参考意义。
1.一种制备贝尼地平亚硝胺杂质的方法，该方法包括如下步骤：以乙酰乙酰甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料制得化合物1，化合物1在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得化合物2，化合物2进一步与间硝基苯甲醛、1-苄基-3-羟基哌啶反应，制得目标物。
2.根据权利要求1，所述化合物1的制备以醇类为溶剂在4a分子筛作用下回流反应。
3.根据权利要求2，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
4.根据权利要求1，所述化合物2的制备以水和乙酸乙酯为溶剂，采用浓盐酸和亚硝酸钠在0-25℃进行反应。
5.根据权利要求4，所述的浓盐酸与化合物1的摩尔比为0.8至1.5，亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1至2。
6.根据权利要求1，所述化合物2与间硝基苯甲醛是在冰醋酸和硫酸的混合酸中反应后，采用氢氧化钠进行水解。
7.根据权利要求1，所述化合物3与氯化亚砜在二氯甲烷和dmf中反应成酰氯后，再与1-苄基-3-羟基哌啶反应。
8.根据权利要求7，所述反应温度为-40℃至0℃。
