本发明属于药物制剂,具体涉及一种甲磺酸阿帕替尼片及其制备方法。
背景技术:
1、甲磺酸阿帕替尼(apatinib mesylate),化学名为n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐(c25h27n5o4s,mw=493.58),是一种酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体vegfr-2抑制剂类的新型抗肿瘤药物,选择性的抑制血管内皮细胞生长因子受体2(kdr)的酪氨酸激酶活性,2014年,甲磺酸阿帕替尼获得批准用于晚期胃癌的治疗,在中国上市。甲磺酸阿帕替尼的分子结构如下所示:
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3、甲磺酸阿帕替尼的商品名为艾坦。艾坦为口服片剂,含250mg、375mg或425mg的阿帕替尼。临床用药推荐剂量为每次850mg,每日1次。甲磺酸阿帕替尼的临床毒性表现为肝脏毒性,临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。甲磺酸阿帕替尼的体内药物动力学数据显示,健康受试者单次空腹口服250mg,500mg和750mg后,在体内吸收较快,原形药血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3h;消除较慢,平均消除半衰期为7.9~9.4h。在250mg和500mg剂量组,原形药物血浆暴露量与剂量成正比例,750mg剂量组原形药的暴露量未见进一步增加。
4、阿帕替尼的酸度系数(pka)为11.93±0.70。甲磺酸阿帕替尼在水中不稳定,容易解离,使阿帕替尼游离出来。甲磺酸阿帕替尼在ph2.0的磷酸盐缓冲液中微溶,在ph4.0、6.0、8.0磷酸盐缓冲液中几乎不溶,阿帕替尼是一种bcsii类弱碱性药物(pka=4.72;logp=4.51(gastroplus预测);mw=493.58(甲磺酸阿帕替尼),397.48(阿帕替尼碱)),它是一种口服生物利用的小分子抑制剂。生物药物分类系统中(bcs)ii类药物具有良好的渗透性和较差的溶解性。对这些药物来说,溶解度不好,药物体内吸收受限制。
5、cn102048737a公开了包含厄洛替尼或其盐和阿帕替尼或其盐的口服药物组合物,所述药物组合物为片剂、胶囊剂等,制备方法为湿法制粒法或干法制粒法,药物组合物的非活性成分包含选自润滑剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂等的赋形剂。实施例中包含阿帕替尼甲磺酸盐/阿帕替尼马来酸盐、盐酸厄洛替尼、微晶纤维素、淀粉浆、硬脂酸镁为组分的药物组合物。
6、cn108354902a公开了一种阿帕替尼聚合物胶束,由阿帕替尼作为主药,两亲性聚合物材料作为载体组成的,为两亲性聚合物材料聚乙二醇-聚乳酸(peg-pla)、聚乙二醇-聚羟基乙酸(peg-plga)、聚乙二醇-维生素e琥珀酸酯(tpgs)、聚乙二醇-聚己内酯(peg-pcl)中的一种或两种。所得阿帕替尼聚合物胶束的副作用低、生物相容性高、制备工艺简便可行。但是胶束的制备工艺稳定性差。
7、cn109381436a公开一种包含阿帕替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的口服药物组合物。其中,赋形剂包含交联羧甲基纤维素钠。所述的药物组合物具有溶出良好、处方重现性好、有关物质含量低的特点。20min溶出92.2%,45min溶出99.5%。
8、cn109394685a涉及一种包含粒径d90小于约10μm的n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的药物组合物及其制备方法。使用纳米制剂来改善一种药物在不同患者中表现出的个体差异性,并发现本发明所述活性成分以其自由碱形式存在,使用活性成分的自由碱形式完全不同于现有技术中活性成分的甲磺酸盐。其发明人惊奇地发现,当使用活性成分的甲磺酸盐作为活性成分时,可能是由于服用药物的患者胃肠道内ph值的不同,在部分患者体内活性成分的甲磺酸盐可能转化为无法吸收的形式,从而造成不同患者之间非常明显的个体差异。而本发明使用活性成分的自由碱形式后,极大的改善了服用药物的患者之间的个体差异性。并且公开了固体分散制剂技术,但是溶出效果很不理想。
9、cn110063946a公开了一种包载阿帕替尼的壳聚糖海藻酸钠微球制备方法及应用本发明微球可促进药物在肠道的吸收;提高药物的吸收利用率,可减少药物的口服摄入量,减少药物带来的副作用。在口服1~4小时,药物微球停留在胃部,释放量较少;在服药5小时左右,药物微球进入肠部环境,开始大量释放,在8~9小时出现药物释放最高峰;此时药物基本完全释放,与肠上皮细胞进行结合,发挥药物疗效。
10、cn111150718a公开了一种包载阿帕替尼的plga/泊洛沙姆纳米粒及其制备方法以及应用于黑色素瘤治疗。并取得的有益效果如下:(1)数据证明plga/poloxamer407纳米粒子是apatinib治疗的合适载体;(2)本发明制备的包载阿帕替尼的plga/泊洛沙姆纳米粒缓释效果好;(3)在同一时间点,apa/pnps治疗组中的细胞内药物浓度将高于裸药组中的细胞内药物浓度,更快地诱导细胞毒性作用;(4)使用apa/pnps针对b16肿瘤细胞治疗效果较明显,并且没有明显的肿瘤或肿瘤周围组织炎症或发红的迹象。
11、cn112891349a公开涉及包含阿帕替尼和羟丙甲基纤维素和/或共聚维酮的药物组合物。沉降抑制剂可以延长过饱和状态,并且可能持续足够长的时间以提高生物利用度。通过聚合物、表面活性剂和环糊精等沉降抑制剂改进阿帕替尼的生物利用度。
12、cn115715764a公开了一种阿帕替尼口腔贴片及其制备方法。口腔贴片利用自身黏性可延长药物在口腔黏膜滞留时间,药物持续缓慢释放,通过口腔粘膜、舌下血管、口腔吞咽等途径进入血液循环,起到局部或全身的治疗作用,提高药物的生物利用度,达到更好的治疗效果。所以设计该口腔贴片黏附时间在3h以上,并且在3h内释药量须达到90%左右。但是口腔贴片需滞留时间,药物持续缓慢释放。药物达到的血药浓度很难保证。
13、cn115919741a公开了一种阿帕替尼肛门栓剂及其制备方法。发明所述的一种阿帕替尼肛门栓剂是一种非经胃肠道给药方式,可以降低药物对肝脏毒副作用、降低用药剂量和降低用药成本、提高药物的稳定性、提高药物的生物利用度,为晚期胃癌患者提供了一种新的给药途径。
14、从目前的现有技术来看,通过各种技术来提高阿帕替尼的生物利用度,但是上市产品为片剂,只有解决阿帕替尼在体内暴露过程中的溶解度达到最大,才能改善该化合物在体内暴露过程中的生物利用度。
技术实现思路
1、鉴于现有技术存在的问题,本发明提供了一种甲磺酸阿帕替尼片及其制备方法。本发明具有制剂工艺简单,甲磺酸阿帕替尼无需微粉化,质量稳定,溶出度高等优点。适合工业化生产。
2、为解决甲磺酸阿帕替尼难溶性问题,发明人尝试用溶剂法制备固体分散体,但是常规溶剂如甲醇、乙醇对甲磺酸阿帕替尼的溶解性都不好,需要二氯甲烷等溶解配合使用,但是很难除掉,溶剂残留容易超标。用熔融法制备固体分散体,高温对甲磺酸阿帕替尼的稳定性有影响,且熔融粉碎等操作工艺繁琐。且通过现有技术分析固体分散体制剂其溶出效果不理想。在工艺摸索过程中,发现卵磷脂有助于甲磺酸阿帕替尼的吸收。但是在片剂溶出试验过程中,卵磷脂分散性差,溶出缓慢,达不到目标要求的效果。发明人进一步筛选发现粉末状羟基化大豆磷脂和葡甲胺能够有效的提高甲磺酸阿帕替尼的溶出度,且片剂制备过程顺畅。发明人通过反复试验进一步确定了各个组分的用量。
3、具体而言,本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
4、一种甲磺酸阿帕替尼片剂,其包含甲磺酸阿帕替尼、粉末状羟基化大豆磷脂、葡甲胺以及其他药学上可接受的崩解剂、润滑剂。
5、所述的甲磺酸阿帕替尼与粉末状羟基化大豆磷脂、葡甲胺用量质量比为:1:0.2~0.5:0.1~0.3;优选1:0.3:0.2。
6、崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种;优选羧甲基淀粉钠。
7、润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
8、在一优选实施方案中,所述甲磺酸阿帕替尼片由以下成分组成:
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10、在一优选实施方案中,所述甲磺酸阿帕替尼片由以下成分组成:
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12、本发明提供的片剂,如有需要可进行薄包衣,包衣剂成膜材料选自聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂,优选聚乙烯醇。优选用以聚乙烯醇为成膜材料的欧巴代ⅱ包衣,包衣增重3.0%。
13、本发明的另一目的是提供上述甲磺酸阿帕替尼片的制备方法,主要包括以下步骤:
14、a)将甲磺酸阿帕替尼、粉末状羟基化大豆磷脂、葡甲胺进行混合,混合后进行润湿制粒,干燥,整粒,均化;
15、b)将崩解剂、润滑剂加入到a)中获得的颗粒中,混合均匀;
16、c)将b)中获得的混合物,压片,即得;或进一步包衣,干燥即得。
17、与现有技术相比,本发明制得甲磺酸阿帕替尼片,通过粉末状羟基化大豆磷脂和葡甲胺的加入有效的改善了片剂的溶出度。从而提高药物的生物利用度。同时其两者的协调作用又保证了活性成分的稳定性。片剂制备工艺简单,甲磺酸阿帕替尼原料无需微粉化处理,片剂外观光滑整洁、质量稳定。
1.一种甲磺酸阿帕替尼片剂,其特征在于,其包含甲磺酸阿帕替尼、粉末状羟基化大豆磷脂、葡甲胺以及其他药学上可接受的崩解剂、润滑剂。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸阿帕替尼片剂,其特征在于,所述的甲磺酸阿帕替尼与粉末状羟基化大豆磷脂、葡甲胺用量质量比为:1:0.2~0.5:0.1~0.3;优选1:0.3:0.2。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸阿帕替尼片剂,其特征在于,崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种;优选羧甲基淀粉钠。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸阿帕替尼片剂,其特征在于,润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸阿帕替尼片剂,其特征在于,所述甲磺酸阿帕替尼片由以下成分组成:
6.根据权利要求5所述的甲磺酸阿帕替尼片剂,其特征在于,所述甲磺酸阿帕替尼片由以下成分组成:
7.一种权利要求1所述的甲磺酸阿帕替尼片剂的制备方法,其特征在于,主要包括以下步骤: