本发明涉及医药卫生领域，具体而言，涉及一种mapk4作为靶点在制备用于治疗子宫内膜癌的药物中的应用及用于治疗子宫内膜癌的靶向抑制剂。
背景技术：
1、子宫内膜癌(endometrial cancer,ec)是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，多发生于围绝经期及绝经后妇女。癌症统计数据显示，ec的发病率已位居女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位，且持续上升[1]。ec的治疗以手术治疗为主，辅以放射治疗、化学治疗和激素等综合治疗。虽然早期患者的预后良好，但患者出现肿瘤复发或转移后迅速进展至终末期，临床治疗中缺乏有效的治疗药物。对于晚期和转移性ec，标准的一线治疗为系统性化疗，无进展生存期约为13个月[2]，约有一半的患者发生疾病复发或进展[3]。为有效提高晚期和复发、转移的ec患者的生存率，阐明ec的发生发展机制、鉴定有效的药物作用靶点，寻找预后标志物是需要突破的关键技术瓶颈。
2、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,mapks)信号通路在生长因子、氧化应激、炎症因子等细胞外信号的刺激下被激活，通过三级激酶级联的形式(mapkkk→mapkk→mapk)传导细胞信号，调节哺乳动物细胞内相关基因的转录和表达，从而调控细胞的增殖、分化、凋亡、炎症反应以及血管生成等生物学过程[4,5]。在约30％的肿瘤中，ras-raf-mek-erk信号通路相关分子均处于异常激活状态[6]。该通路中各家族分子的突变和异常表达在多种恶性肿瘤的发生发展中发挥关键调控作用。目前，已有多个raf抑制剂和mek抑制剂应用于临床治疗并取得了良好的治疗效果。相比于raf和mek抑制剂，erk抑制剂的研发较为滞后，但是以erk为靶点特异性阻断ras-raf-mek-erk信号通路的靶向治疗策略正受到研究者的重视。作为该信号通路关键的下游分子，抑制erk不仅能阻断erk信号通路，而且还可克服上游分子突变而导致的耐药，因此其具有更重要的应用价值。虽然目前尚无erk抑制剂被正式批准应用于临床治疗，但是已有部分靶向erk小分子化合物处于临床或临床前研究阶段，其中erk1/2抑制剂ulixertinib目前已进行了多项临床试验，拟开发适应症覆盖了胃肠道肿瘤、胰腺癌、急性髓性白血病、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌及黑色素瘤等多种疾病，其中包括了2项ⅱ期临床试验，是目前进展最快的同类药物。
3、mapk4又称为erk4或p63mapk4，是一种非典型的mapk，缺乏用于磷酸化和被mapk激酶(mapkk)激活的典型thr-x-tyr激活基序[7]。目前，人们对mapk4的生理功能及其在包括癌症在内的疾病中的作用知之甚少。已有研究显示，mapk4直接结合并磷酸化akt的t308位点，同时激活mtorc2用于磷酸化akt的s473位点，使其完全激活，通过不依赖于pi3k/pdk1的akt/mtor非典型激活通路促进肿瘤进展[7]。在前列腺癌中，mapk4通过增强gata2表达、抑制gata2蛋白泛素化和降解来激活雄激素受体信号，与akt通路协同促进前列腺癌细胞生长[8]。在大多数三阴性乳腺癌(triple-negative bca,tnbc)中，mapk4是高表达的，而在高表达mapk4的人tnbc细胞中抑制mapk4，可以极大地抑制akt的激活，抑制细胞增殖、细胞生长和体内异种移植物生长，并增强其对pi3k抑制剂的敏感性[9]。在tnbc和宫颈癌细胞中，敲除mapk4可抑制akt活性，促进dna双链断裂，增强其对放疗和parp1抑制剂的敏感性[10,11]。另一方面，mapk4可协同erk3共同激活mk5，进而活化mk5的下游分子如hsp27等发挥促癌作用[12]。相反，在胃癌细胞中，抑制mapk4介导癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞之间的正反馈回路，会促进胃癌肝转移[13]。因此，mapk4在癌症进展过程中发挥了重要作用，且在不同癌种中发挥的作用不同，mapk4在子宫内膜癌中的作用尚无研究报道。
4、沙蟾毒精(arenobufagin，简称are)是蟾皮中主要的蟾蜍二烯酸内酯类化合物之一，是中药蟾酥和几种知名中成药如蟾酥注射液、华蟾素注射液的主要药理成分，在国内用于肿瘤的化疗或联合治疗[14]。目前，多项实验和临床研究表明，are对乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌和胃癌具有显著的抗肿瘤活性[15-19]。有专利初步证明are抑制人子宫内膜癌细胞系(ishikawa)增殖，然而肿瘤的不同细胞系之间生物学特点不同，未有研究验证are对于ec其他细胞系，特别是原代培养细胞的作用，此外，未有研究报道are阻碍ec细胞增殖的分子机制。
技术实现思路
1、本发明的主要目的在于提供一种mapk4作为靶点在制备用于治疗子宫内膜癌的药物中的应用及用于治疗子宫内膜癌的靶向抑制剂，以解决现有技术中的对于子宫内膜癌的靶向治疗尚缺乏有效药物的问题。
2、为了实现上述目的，根据本发明的第一个方面，提供了一种mapk4作为靶点在制备用于治疗子宫内膜癌的药物中的应用。
3、进一步地，应用包括靶向抑制mapk4的试剂在制备用于治疗子宫内膜癌的药物中的应用。
4、进一步地，试剂包括能够靶向抑制mapk4的核酸分子或沙蟾毒精。
5、进一步地，核酸分子包括sirna或shrna。
6、进一步地，sirna包括seq id no：1、seq id no：2、seq id no：3或seq id no：4所示的序列；seq id no：1：ugucgauggcuuugguguagu；seq id no：2：aucuucuucacagcgaccuuc；seq id no：3：ugucgauggcuuugguguagutt；seq id no：4：aucuucuucacagcgaccuuctt。
7、进一步地，shrna的靶核苷酸如seq id no：5或seq id no：6所示；seq id no：5：gatcgcgcagtgggtcaagag；seq id no：6：gcgacctcaatggtgcgtgca；优选地，shrna的dna的链如seq id no：7或seq id no：8所示；seq id no：7：ccgggatcgcgcagtgggtcaagagttcaagagactcttgacccactgcgcgatctttttt；seq id no：8：ccgggcgacctcaatggtgcgtgcattcaagagatgcacgcaccattgaggtcgctttttt。
8、进一步地，用于治疗子宫内膜癌的药物包括子宫内膜癌细胞增殖抑制剂。
9、进一步地，用于治疗子宫内膜癌的药物包括子宫内膜癌细胞g2/m周期阻滞剂。
10、为了实现上述目的，根据本发明的第二个方面，提供了一种用于治疗子宫内膜癌的靶向抑制剂，该靶向抑制剂包括能够靶向抑制mapk4的核酸分子或沙蟾毒精。
11、进一步地，核酸分子包括sirna或shrna；优选地，sirna包括seq id no：1、seq idno：2、seq id no：3或seq id no：4所示的序列；seq id no：1：ugucgauggcuuugguguagu；seqid no：2：aucuucuucacagcgaccuuc；seq id no：3：ugucgauggcuuugguguagutt；seq id no：4：aucuucuucacagcgaccuuctt。优选地，shrna的靶核苷酸如seq id no：5或seq id no：6所示；seq id no：5：gatcgcgcagtgggtcaagag；seq id no：6：gcgacctcaatggtgcgtgca；优选地，表达shrna的dna的链如seq id no：7或seq id no：8所示；seq id no：7：ccgggatcgcgcagtgggtcaagagttcaagagactcttgacccactgcgcgatctttttt；seq id no：8：ccgggcgacctcaatggtgcgtgcattcaagagatgcacgcaccattgaggtcgctttttt。
12、在本技术中发明人发现了通过抑制mapk4能够治疗子宫内膜癌，应用本发明的技术方案，利用上述靶向抑制mapk4的试剂能够制备用于治疗子宫内膜癌的药物。
1.mapk4作为靶点在制备用于治疗子宫内膜癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括靶向抑制所述mapk4的试剂在制备用于治疗子宫内膜癌的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂包括能够靶向抑制所述mapk4的核酸分子或沙蟾毒精。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述核酸分子包括sirna或shrna。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述sirna包括seq id no：1、seq id no：2、seq id no：3或seq id no：4所示的序列；
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述shrna的靶核苷酸如seq id no：5或seq id no：6所示；
7.根据权利要求2-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述用于治疗子宫内膜癌的药物包括子宫内膜癌细胞增殖抑制剂。
8.根据权利要求2-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述用于治疗子宫内膜癌的药物包括子宫内膜癌细胞g2/m周期阻滞剂。
9.一种用于治疗子宫内膜癌的靶向抑制剂，其特征在于，所述靶向抑制剂包括能够靶向抑制mapk4的核酸分子或沙蟾毒精。
10.根据权利要求9所述的靶向抑制剂，其特征在于，所述核酸分子包括sirna或shrna；
