背景技术：
技术实现思路
1、本发明涉及固体制剂，其包含微粒化的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学可接受的盐和填料，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学可接受的盐以20-80重量％的量存在。
2、3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈如下所示：
3、
4、如本文所用，术语“约”是指数值，包括例如整数、分数和百分数，无论是否明确指出。术语“约”通常是指本领域普通技术人员认为与所述值等价(例如具有相同的功能或结果)的数值范围(例如所述值的+/-1-3％)。在一些情况下，术语“约”可以包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。
5、如本文所用，“一”或“一个”应指一个或多个。如本文所用，当与词语“包含”结合使用时，词语“一”或“一个”是指一个或多于一个。如本文所用，“另一个”是指至少第二个或更多。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语包括复数，并且复数术语包括单数。
6、除非本文另有说明，否则如本文所用，“％”或“百分数”是指重量百分数(％(w/w))。
7、本发明进一步涉及包含所述固体制剂的药物制剂、制备所述固体制剂的方法和制备所述药物制剂的方法，以及所述固体制剂或药物制剂单独地或与放射疗法、化学疗法和/或免疫疗法组合在治疗癌症中的用途。
8、如本文所用，术语“固体制剂”是指包含活性药物成分(api)和至少一种药学上可接受的赋形剂的三维固体药物制剂。优选地，固体制剂是3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈和一种或多种药学上可接受的赋形剂的压缩的混合物，所述赋形剂例如选自填料和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。压缩的混合物可以通过干法造粒获得，并优选以可以具有不规则或规则形状的颗粒形式存在。固体制剂可以加工成其它药物制剂，例如片剂，但也可以直接给予患者而不进行任何改变。
9、除了填料之外，固体制剂中还可以存在一种或多种其它赋形剂，例如粘结剂、助流剂、崩解剂和润滑剂。
10、如本文所用，术语“微粒化的”是指已经减小至微米尺寸的颗粒。根据合适的实施方案，存在于固体制剂中的微粒化的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的平均粒度的特征在于d50值在5μm至80μm，优选5μm至50μm，并且更优选5μm至25μm范围内。因此，本发明还涉及固体制剂，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的平均粒度的特征在于d50值在5μm至80μm，优选5μm至50μm，并且更优选5μm至25μm范围内。
11、通过在malvern mastersizer 2000(使用hydro 2000s的湿方法；微量托盘；样品量100mg；搅拌器速度2200rpm，超声处理1分钟，测量时间7.5秒；遮蔽10-15％)上的激光衍射测量3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的d50值。本文所指的d50值是以微米计的尺寸，其将分布分成一半在该直径之上和一半在该直径之下。d50是体积分布的中值，并且通常也定名为dv50(或dv0.5)。
12、固体制剂的粒度通过使用刷子(brush)和针(pin)的动态图像分析(retschcamsizerx2)测量，样品体积为至少20ml，狭缝宽度为4.0mm，分散压力为30.0kpa，没有速度适应。定义相应球体的尺寸，样品形式定义为有角的颗粒。
13、如本文所用的术语“填料”是通过提供形成固体制剂所需的材料量来增加药物制剂体积的试剂。填料还用于在制备固体制剂以及固体药物制剂(例如片剂和胶囊填料)中产生期望的流动性质和压缩特性。可用于本发明的填料可以是糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇、卫矛醇、木糖醇或核糖醇，优选山梨糖醇或甘露糖醇，特别优选甘露糖醇)、糖(例如葡萄糖、果糖、甘露糖、乳糖、蔗糖或麦芽糖，优选乳糖、蔗糖或麦芽糖，特别优选乳糖)、淀粉(例如马铃薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉或预胶化的淀粉)。填料可以以20-80％(w/w)，优选30-70％(w/w)，特别优选40-65％(w/w)的比例存在于根据本发明的固体制剂中，基于所述固体制剂的总重量。
14、除了填料之外，固体制剂中还可以存在一种或多种其它赋形剂，例如粘结剂、助流剂、崩解剂和润滑剂。
15、本发明的固体制剂包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈，其量为20-80重量％，基于所述固体制剂的总重量。根据优选的实施方案，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈以25-70重量％的量，更优选以3-60重量％的量，并且最优选以35-55重量％的量存在于固体制剂中，基于所述固体制剂的总重量。因此，本发明还涉及固体制剂，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈以20-80重量％的量，优选25-70重量％，更优选以3-60重量％的量，并且最优选以35-55重量％的量存在，基于所述固体制剂的总重量。
16、除非本文另有说明，否则任何提及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学上可接受的盐的量或重量或重量百分比都应认为是指3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的无水游离形式。
17、固体制剂可以包含以其游离碱形式的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈，但也可以是以其药学可接受的形式的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物的那种，所述药物组合物通常是安全的、无毒的，并且在生物学上或其它方面都不是不期望的，并且包括对于兽医以及人类药物用途是可接受的那种。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指如本文定义的药学上可接受的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的盐，以及具有母体3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的期望的药理学活性的那种。术语“药学上可接受的盐”包括相应盐的所有水合物。合适的盐可以是与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、三甲基乙酸等。可以存在于固体制剂中的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的特别合适的药学上可接受的盐是硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、单盐酸盐一水合物或马来酸盐，优选单盐酸盐一水合物。因此，本发明还涉及固体药物制剂，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈以其硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、单盐酸盐一水合物或马来酸盐，优选单盐酸盐一水合物的形式存在。
18、根据本发明的优选的实施方案，固体制剂包含糖、糖醇或磷酸二钙作为填料。根据特别优选的实施方案，存在于固体制剂中的填料是糖醇，由此所述糖醇是山梨糖醇和/或甘露糖醇，优选甘露糖醇。
19、根据本发明的进一步优选的实施方案，固体制剂包含粘结剂。因此，本发明还涉及固体制剂，其中所述固体制剂进一步包含粘结剂。
20、如本文所用，术语“粘结剂”是指为固体制剂提供内聚力和强度的试剂。可以用于本发明的粘结剂例如是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、淀粉糊(例如玉米淀粉糊)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或微晶纤维素，优选微晶纤维素)。因此，本发明还涉及固体药物制剂，其中所述粘结剂是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、淀粉糊(例如玉米淀粉糊)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或微晶纤维素，优选微晶纤维素)。粘结剂可以以0-20％(w/w)，优选0-10％(w/w)，特别优选0-5％(w/w)的比例存在于根据本发明的固体制剂中，基于所述固体制剂的总重量。
21、固体制剂可以进一步包含润滑剂。如本文所用，术语“润滑剂”是指用于防止成分在干法造粒、填充于胶囊中或压缩成片剂时彼此粘附的非活性成分。润滑剂减少粉末粘附到辊压机的辊表面，以及在压片操作期间压片材料和模具中的冲头的滑动摩擦，并防止粘附到片剂冲头上。合适的润滑剂是脂肪酸的碱土金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)、脂肪酸(例如硬脂酸)、高级脂肪醇(例如鲸蜡醇或硬脂醇)、脂肪(例如二棕榈酰硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂精或二山嵛酸甘油酯)、c16-c18烷基取代的二碳酸的碱土金属盐(例如硬脂富马酸钠)、水合植物油(例如水合蓖麻油或水合棉籽油)、或矿物(例如滑石)。优选的润滑剂是硬脂富马酸钠、甘油与脂肪酸的酯、硬脂酸或硬脂酸和二价阳离子的药学上可接受的盐，优选硬脂酸镁。润滑剂可以以0-5％(w/w)，优选0.1-2％(w/w)，特别优选0.3-1％(w/w)，最优选约0.5％(w/w)的比例存在于根据本发明的固体制剂中，基于所述固体制剂的总重量。
22、固体制剂可以进一步包含崩解剂。如本文所用，术语“崩解剂”是指当润湿时膨胀并溶解，以引起片剂或颗粒崩解，以分裂并释放活性药剂的化合物。崩解剂还起到确保3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈与溶剂(例如水)接触的作用。崩解剂用于崩解片剂或颗粒等，并因此在与液体溶解介质接触时增强固体剂型的溶解。合适的崩解剂包括交聚维酮(交联的聚乙烯基n-吡咯烷酮)、羧甲基纤维素及其盐和衍生物，例如交联的衍生物，例如交联羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联的聚合物)、羧甲基乙醇酸钠、淀粉乙醇酸钠、角叉菜胶、琼脂和果胶。特别优选交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。崩解剂以0-10％(w/w)，优选0.25-5％(w/w)，特别优选0.5-3％(w/w)的比例存在于根据本发明的药物制剂中，基于所述固体制剂的总重量。
23、固体制剂可以进一步包含助流剂。如本文所用，术语“助流剂”是指用作流动助剂的非活性成分，其改进颗粒(例如粉末或颗粒)的流动特性。在本发明中，固体制剂或含有固体制剂的混合物在进一步加工(例如包封或压片)期间的流动特性。用于本发明的助流剂的非限制性实例包括胶态二氧化硅(aerosil 200，cab-o-sil)、滑石、碳酸镁及其组合。助流剂以0-7.5％(w/w)，优选0-5％(w/w)，特别优选0-3％(w/w)的比例存在于根据本发明的药物制剂中，基于所述固体制剂的总重量。
24、根据本发明的合适的实施方案，固体制剂是平均粒度的特征在于d50值在50μm至1mm，优选60μm至800μm，并且更优选70-600μm范围内的颗粒形式。因此，本发明还涉及固体制剂，其中所述固体制剂的平均粒度的特征在于d50值在50μm至1mm，优选60μm至800μm，并且更优选70-600μm范围内。
25、为了形成固体制剂，可以使用干法造粒。如本文所用，术语“干法造粒(drygranulation)”或“干法造粒(drygranulating)”具体是指包含至少压实步骤的造粒技术。在制药工业中，主要使用两种干法造粒方法，即压片和辊压，这两种方法均可以用于制备固体制剂。通过压片来干法造粒包括使用压缩机器的压实步骤，所述压缩机器通常在钢模腔内含有两个钢冲头。当通过腔中的冲头在材料颗粒上施加压力时形成颗粒，并且颗粒通常具有约25mm直径×约10-15mm厚，但是压片的具体尺寸不是本发明的限制因素。通过使用辊压来干法造粒包含辊压步骤，其中在旋转压辊之间压实材料颗粒，和随后的研磨步骤以将压实的材料研磨成颗粒。在可用于制备固体制剂的“干法造粒”方法中，通常不采用液体和/或不需要干燥步骤。术语“颗粒”本身不一定意味着特定的形状，因为一个或多个颗粒的最终形状将由特定的制备方法控制。
26、本发明还提供了包含根据本发明的固体制剂的药物制剂。因此，本发明还涉及包含所述固体制剂的药物制剂。固体制剂可以用作药物制剂而没有任何改变，但也可以加工成其它药物制剂，例如片剂，或填充到小袋或胶囊中。
27、优选地，药物制剂用于口服给药。因此，本发明还涉及药物制剂，其是用于口服给药的药物制剂。
28、再更优选地，药物制剂是立即释放制剂。因此，本发明进一步涉及药物制剂，其是立即释放制剂。
29、在示例性实施方案中，药物制剂(优选片剂)的特征在于崩解时间为30分钟或更少，例如20分钟或更少，优选15分钟或更少，并且更优选10分钟或更少。上述崩解时间是在0.01n hcl中在37℃下在崩解设备中根据usp-nf<701>(usp39–nf34第537页；pharmacopeialforum：第34(1)卷，第155页)崩解测量的：设备由篮-架组件、用于浸没流体的1000ml的低形烧杯、用于加热的恒温布置、以及用于在浸没流体中升高和降低篮的装置组成。篮-架组件沿其轴竖直移动，并且由六根开口的透明管组成；管由两个板保持在竖直位置。附着于下板的下表面的是织造的不锈钢金属丝布。如果在单个专著中有说明，每个管都提供有圆柱形盘。该盘由合适的透明塑料材料制成。将1个剂量单位放置在篮的六个管的每一个中并加入盘。使用维持在37±2°的指定介质作为浸没流体来操作设备。在时限结束时或在预定间隔时，将篮从流体中提起，并观察片剂是否已经完全崩解。
30、在优选的实施方案中，根据本发明的药物制剂是包含固体制剂和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊。胶囊本身可以是任何药学上可接受的胶囊，例如硬明胶胶囊，但应优选是易溶解的。
31、在示例性实施方案中，药物制剂是胶囊，其含有由40-100％(w/w)(例如至少50％(w/w)，更优选至少70％(w/w)、80％(w/w)、90％(w/w)、95％(w/w)或99％(w/w))的根据本发明的固体制剂；和0-60％(w/w)(即，混合物的剩余部分(与100％(w/w)的差)的至少一种优选选自填料、润滑剂、助流剂、崩解剂和无机碱金属盐的药学上可接受的赋形剂组成的混合物，基于包含在胶囊中的所有材料的总重量(即，胶囊的总重量减去胶囊壳的重量)。
32、较近期已经发现无机碱金属盐(即，由碱金属的离子和无机酸阴离子构成的盐)可用于增强溶解，并且其包括氯化钠、硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、氯化钾、碳酸钾和碳酸氢钾。特别优选氯化钠。
33、本发明的优选的实施方案涉及药物制剂，其是胶囊，其含有40-100％(w/w)的固体制剂；和0-60％(w/w)的至少一种优选选自填料、助流剂、崩解剂和润滑剂的药学上可接受的赋形剂，基于包含在胶囊中的所有材料的总重量。
34、如将通过实施例所示，胶囊制剂可以包含例如100％(w/w)、99.5％(w/w)、99％(w/w)、90％(w/w)、80％(w/w)、75％(w/w)、70％(w/w)、60％(w/w)或50％(w/w)的固体制剂，或由这些值的任意组合所包围的任意范围，基于包含在胶囊中的所有材料的总重量。填料的剩余部分(与100％(w/w)的差)由至少一种如上所述的药学上可接受的赋形剂组成。
35、在示例性实施方案中，药物制剂是含有填料的胶囊，所述填料包含：
36、50-100％(w/w)的根据本发明的固体制剂；
37、0-20％(w/w)的崩解剂；
38、0-50％(w/w)的填料；
39、0-5％(w/w)的润滑剂；
40、0-5％(w/w)的助流剂；
41、0-20％(w/w)的无机碱金属盐；和
42、总量为0-20％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，基于胶囊的总重量。
43、在上述示例性实施方案中，填料可以例如以5-50％(w/w)的范围，或7.5-50％(w/w)的范围，或例如10-40％(w/w)的范围存在。
44、在上述示例性实施方案中，优选存在无机碱金属盐，并且可以以2.5-20％(w/w)，或5-17.5％(w/w)，例如，或至少7.5％(w/w)，例如约10％(w/w)或15％(w/w)的量包含。
45、在更优选的实施方案中，药物制剂是片剂，并因此除了存在于固体制剂中的药学上可接受的赋形剂之外，通常包含至少一种其它药学上可接受的赋形剂。所述至少一种另外的药学上可接受的赋形剂优选选自填料、助流剂、崩解剂，润滑剂、无机碱金属盐或其组合。因此，本发明还涉及药物制剂，其是片剂，并且除了存在于固体制剂中的药学上可接受的赋形剂之外，任选地包含一种或多种选自填料、崩解剂、助流剂和润滑剂的药学上可接受的赋形剂。
46、在示例性实施方案中，药物制剂是包含固体制剂和任选的其它赋形剂的片剂，基于其总重量，所述片剂包含：
47、i)20-80％(w/w)的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学可接受的盐；
48、ii)10-70％(w/w)的填料；
49、iii)0-20％(w/w)的粘结剂；
50、iv)0-20％(w/w)的崩解剂；
51、v)0-5％(w/w)的润滑剂；
52、vi)0-7.5％(w/w)的助流剂；和
53、vii)总量为0-20％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。
54、一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂可以包括选自防腐剂、抗氧化剂、甜味剂、调味剂、染料、表面活性剂和芯吸剂中的一种或多种。
55、许多赋形剂可以发挥多于一种功能，这取决于药物剂型的其它组分。为了清楚起见，特别是在计算重量百分比时，将用于根据本发明的药物制剂的每种药学上可接受的赋形剂优选仅与一种功能性相关联，即被认为是崩解剂或润滑剂。
56、在另一个示例性实施方案中，药物制剂是包含固体制剂和任选的其它赋形剂的片剂，基于其总重量，所述片剂包含：
57、i)30-70％(w/w)的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学可接受的盐；
58、ii)20-60％(w/w)的填料；
59、iii)0-10％(w/w)的粘结剂；
60、iv)0.25-10％(w/w)的崩解剂；
61、v)0-4％(w/w)的润滑剂；
62、vi)0-5％(w/w)的助流剂；和
63、vii)总量为0-10％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。
64、在进一步的示例性实施方案中，药物制剂是包含固体制剂和任选的其它赋形剂的片剂，基于其总重量，所述片剂包含：
65、i)35-60％(w/w)的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学可接受的盐；
66、ii)40-60％(w/w)的填料；
67、iii)0-5％(w/w)的粘结剂；
68、iv)0.5-5％(w/w)的崩解剂；
69、v)0.25-3％(w/w)的润滑剂；
70、vi)0-2％(w/w)的助流剂；和
71、vii)总量为0-10％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。
72、优选地，在那些实施方案中，填料是甘露糖醇或乳糖，粘结剂是微晶纤维素，崩解剂选自交聚维酮、羧甲基纤维素及其盐和衍生物，尤其是交联羧甲基纤维素钠，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠，和/或助流剂选自胶态二氧化硅及其衍生物。在特别优选的实施方案中，填料是甘露糖醇，粘结剂是微晶纤维素，崩解剂是交聚维酮，润滑剂是硬脂酸镁，以及助流剂是胶态二氧化硅。
73、优选地，一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂的总量为0-10％(w/w)、0-7.5％(w/w)、0-5％(w/w)、0-2.5％(w/w)或0-1％(w/w)，例如0％(w/w)。
74、当然，片剂可以被包衣，以改进味道和/或外观，和/或保护片剂免受外部影响(例如水分)。任何包衣不应计算为总量100％(w/w)的药学上活性成分和构成片剂的药物物质，如上所列。对于薄膜包衣，可以使用大分子物质，例如改性纤维素，包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯醇(pva)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇和玉米蛋白。包衣的厚度优选小于200μm。
75、本发明还提供了用于制备固体制剂的方法，其包括干法造粒，例如压片和辊压，优选辊压。因此，本发明还涉及用于制备固体制剂的方法，所述方法是干法造粒，优选辊压。
76、术语“辊压(roller compaction)”或“辊压(roller compacting)”是指其中粉末或颗粒在两个反向旋转的辊之间被施加力并被压成固体压块或带的方法。可以用技术人员已知的任何合适的辊压机进行辊压。合适的辊压机包括例如fitzpatrick company,usa的chilsonator ir220辊压机。方法参数(尤其是轧制力)可以基于本领域技术人员的公知常识通过常规实验容易地实现。合适的轧制力可以是例如在2-16kn/cm范围内，更优选在4-12kn/cm范围内，并且最优选在4-8kn/cm范围内。
77、在示例性实施方案中，所述方法包括：
78、(a)将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学可接受的盐和填料和任选的一种或多种其它药学上可接受的赋形剂混合；
79、(b)将通过步骤(a)制备的混合物干法造粒以形成固体制剂；和
80、(c)任选地研磨。
81、用于步骤(a)的优选的药学可接受的赋形剂选自粘结剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。根据优选的实施方案，用于所述方法的干法造粒是辊压。
82、制备的固体制剂可以用于制备药物制剂，例如片剂或胶囊。用于制备药物制剂(其是包含固体制剂的片剂)的示例性方法包括
83、(a)进行上述方法以形成固体制剂；
84、(b)将所述固体制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；
85、(c)将通过步骤(b)制备的混合物进行压片；和
86、(d)任选地对通过步骤(c)制备的片剂进行薄膜包衣。
87、压片或压缩成片剂可以用常用的偏心压机或旋转压机进行。
88、用于制备药物制剂(其是包含固体制剂的胶囊)的示例性方法包括
89、(a)进行所述方法以形成固体制剂；
90、(b)任选地将所述固体制剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，并任选地使获得的混合物造粒，优选通过辊压；
91、(c)在胶囊中填充通过步骤(b)制备的混合物或颗粒或通过步骤(a)制备的固体制剂。
92、如以上介绍部分所述，已经发现3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈作为c-met酪氨酸激酶抑制剂表现出有价值的性质，发现其在治疗癌症中的应用。目前正在临床试验中研究。
93、因此，本发明提供了如上所述的固体制剂或药物制剂，其用于治疗癌症。
94、任选地，癌症的治疗进一步包含放射疗法。因此，本发明还涉及本发明的药物制剂，其用于治疗癌症，任选地与放射疗法一起使用。合适的放射疗法治疗描述于wo 2012/028233 a1中并且通过引用并入本文。
95、任选地，替代放射疗法或除了放射疗法之外，癌症的治疗可以包含化学疗法。因此，本发明还涉及用于治疗癌症的药物制剂，其中所述治疗进一步包含化学疗法。
96、可以与3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈组合用于化学疗法的合适的药学上活性成分包括顺铂和依托泊苷或其组合，仅举一个例子。
97、任选地，替代放射疗法和/或化学疗法或除了放射疗法和/或化学疗法之外，癌症的治疗可以包含免疫疗法。因此，本发明还涉及用于治疗癌症的药物制剂，其中所述治疗进一步包含免疫疗法。
98、因此，本发明还提供了治疗需要其的患者的癌症的方法，所述方法包括给予患者根据本发明的药物制剂，任选地与放射疗法、化学疗法或免疫疗法或其任何组合组合。在示例性实施方案中，本发明提供了治疗需要其的患者的癌症的方法，所述癌症选自结肠癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌及其组织学亚型，所述方法包括给予所述患者根据本发明的固体制剂或药物制剂中的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学上可接受盐，其与至少一种选自依托泊苷和platin的其它治疗剂组合。
99、下面将参考本发明的示例性实施方案来描述本发明，这些实施方案不应被认为是对本发明的限制。
1.固体制剂，其包含微粒化的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学可接受的盐和填料，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈或其药学可接受的盐以20-80％(w/w)存在，基于所述固体制剂的总重量。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈以其硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、单盐酸盐一水合物或马来酸盐，优选单盐酸盐一水合物的形式存在。
3.根据权利要求1或2所述的固体制剂，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的平均粒度的特征在于d50值在5μm至80μm，优选5μm至50μm，并且更优选5μm至25μm范围内。
4.根据权利要求1-3中一项或多项所述的固体制剂，其中所述填料是糖、糖醇或磷酸二钙。
5.根据权利要求4所述的固体制剂，其中所述填料是糖醇，由此所述糖醇是山梨糖醇和/或甘露糖醇，优选甘露糖醇。
6.根据权利要求1-5中一项或多项所述的固体制剂，其中所述固体制剂进一步包含粘结剂。
7.根据权利要求6所述的固体制剂，其中所述粘结剂是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、淀粉糊例如玉米淀粉糊、或纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或微晶纤维素，优选微晶纤维素。
8.根据权利要求1-7中一项或多项所述的固体制剂，其中所述固体制剂进一步包含润滑剂。
9.根据权利要求8所述的固体制剂，其中所述润滑剂是硬脂富马酸钠、甘油与脂肪酸的酯、硬脂酸、或硬脂酸和二价阳离子的药学上可接受的盐，优选硬脂酸镁。
10.根据权利要求1-9中一项或多项所述的固体制剂，其中所述固体制剂的平均粒度的特征在于d50值在50μm至1mm，优选60μm至800μm，并且更优选70-600μm范围内。
