背景技术：
1、化合物(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲腈为重要的合成中间体(参见例如wo2016/069825)。仍然需要制备该中间体和其他1'-氰基核苷的方法。另外，仍然需要以大规模、良好收率和/或良好纯度制备这些化合物的方法。本发明满足了这个和其他需求。
技术实现思路
1、在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式(i)的化合物的方法：
2、
3、该方法包括：(a)将第一输入混合物添加到第一流动反应器中，其中该第一输入混合物包含路易斯酸、布朗斯台德酸和式(ii-a)的化合物：
4、
5、其中该第一流动反应器提供第一输出混合物；以及(b)将第二输入混合物添加到第二流动反应器中，其中该第二输入混合物包含该第一输出混合物和氰化剂；其中该第二流动反应器提供包含该式(i)的化合物的第二输出混合物。
6、在另一个实施方案中，本文提供了一种制备式(ii-a)的化合物的方法：
7、
8、包括将第五输入混合物添加到第五反应器中，其中该第五输入混合物包含式(v)的化合物：
9、
10、氧化剂和第五碱，其中该第五反应器提供包含该式(ii-a)的化合物的第五输出混合物。
11、在另一个实施方案中，本文提供了一种制备式(vii)的化合物或其盐的方法：
12、
13、该方法包括将第八输入混合物添加到第八流动反应器中，其中该第八输入混合物包含第八路易斯酸和式(i)的化合物：
14、并且
15、该第八流动反应器提供包含该式(vii)的化合物或其盐的第八输出混合物。
16、在另一个实施方案中，本文提供了一种制备式(vii)的化合物或其盐的方法：
17、
18、该方法包括将式(i)的化合物：
19、
20、第九路易斯酸和添加剂在第九反应器中合并，以提供包含该式(vii)的化合物或其盐的第九输出混合物。
21、在另一个实施方案中，本文提供了一种制备式(vii)的化合物或其盐的方法：
22、
23、该方法包括将式(i)的化合物：
24、和
25、第十路易斯酸在第十反应器中合并，以提供包含该式(vii)的化合物或其盐的第十输出混合物，其中该第十路易斯酸选自由以下项组成的组：三氯化铝(alcl3)、三溴化铝(albr3)、氯化钛(iv)(ticl4)和氯化锡(iv)(sncl4)。
26、在另一个实施方案中，本文提供了一种制备式(viii)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
27、
28、包括(a)将第十一输入混合物添加到第十一反应器中，其中该第十一输入混合物包含第十一酸hx、第十一保护剂、第十一溶剂和式(vii)的化合物：
29、
30、其中该第十一反应器提供包含式(viii-a)的酸式盐的第十一输出混合物：
31、
32、其中该第十一酸hx为硫酸、盐酸、磷酸、苯甲酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、马来酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或草酸；该第十一保护剂为丙酮、2-甲氧基丙烯、2,2-二甲氧基丙烷、烷基缩醛或乙烯基醚；并且该第十一溶剂为二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、或乙腈、或它们的组合；以及
33、(b)将第十二输入混合物添加到第十二反应器中，其中该第十二输入混合物包含该第十一输出混合物、第十二碱和第十二溶剂；其中该第十二反应器提供包含该式(viii-a)的化合物的第十二输出混合物；该第十二碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙或氢氧化钙；该第十二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或水、或它们的组合。
34、在另一个实施方案中，本文提供了一种制备式(x)的化合物的方法：
35、
36、包括将第十三输入混合物添加到第十三反应器中，其中该第十三输入混合物包含式(viii)的化合物：
37、
38、或其药学上可接受的盐、氯化镁、二异丙基乙胺、第十三溶剂和式(ix)的化合物：
39、
40、其中该第十三反应器提供包含式(x)的化合物的第十三输出混合物；该第十三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、或2-甲基四氢呋喃、或它们的组合。
1.一种制备式(i)的化合物的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，还包括溶剂。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、或氯苯、或它们的组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(tmsotf)、三甲基氯硅烷(tmscl)、三甲基碘硅烷(tmsi)、三甲基溴硅烷(tmsbr)、叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl)、叔丁基二甲基溴硅烷(tbsbr)、叔丁基二甲基碘硅烷(tbsi)、三乙基氯硅烷(tescl)、三乙基溴硅烷(tesbr)、三乙基碘硅烷(tesi)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(tbsotf)、或三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(tesotf)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述布朗斯台德酸为三氟乙酸(tfa)、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、一氢四氟硼酸(hbf4)、硝酸、4-氯苯甲酸、五氟苯酚或六氟合磷氢酸(hpf6)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述氰化剂为三甲基氰硅烷(tmscn)、叔丁基氰基二甲基硅烷(tbscn)、三乙基氰硅烷(tescn)、氰化四丁基铵、氰化四甲基铵或氰化四乙基铵。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟甲磺酸酯(tmsotf)，所述布朗斯台德酸为三氟乙酸，所述溶剂为二氯甲烷，并且所述氰化剂为三甲基氰硅烷(tmscn)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述tmsotf以相对于所述式(ii-a)的化合物为约1.0摩尔当量至约10.0摩尔当量的量存在。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述tmsotf以相对于所述式(ii-a)的化合物为约5.0摩尔当量至约7.0摩尔当量的量存在。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述三氟乙酸以相对于所述式(ii-a)的化合物为约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量的量存在。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述三氟乙酸以相对于所述式(ii-a)的化合物为约0.8摩尔当量至约1.2摩尔当量的量存在。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中所述tmscn以相对于所述式(ii-a)的化合物为约1.0摩尔当量至约10.0摩尔当量的量存在。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述tmscn以相对于所述式(ii-a)的化合物为约5.0摩尔当量至约7.0摩尔当量的量存在。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，包括将所述第一输入混合物连续添加到所述第一流动反应器中，直到所述第一输入混合物耗尽。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，包括将所述第二输入混合物连续添加到所述第二流动反应器中，直到所述第一输出混合物耗尽。
16.根据权利要求7至15中任一项所述的方法，还包括将包含相对于二氯甲烷为约3％至约7％(w/w)的所述式(ii-a)的化合物的第一进料混合物与包含相对于二氯甲烷为约30％至约50％(w/w)的所述tmsotf和相对于二氯甲烷为约2％至约5％(w/w)的所述三氟乙酸的第二进料混合物合并，从而形成所述第一输入混合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法还包括将所述第一进料混合物在与所述第二进料混合物合并之前冷却至约-35℃至约-25℃的温度。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二进料混合物在与所述第一进料混合物合并之前的温度为约17℃至约27℃。
19.根据权利要求7至18中任一项所述的方法，还包括将所述第一输出混合物与包含相对于二氯甲烷为约10％至约50％(w/w)的所述tmscn的第三进料混合物合并，从而形成所述第二输入混合物。
20.根据权利要求7至19中任一项所述的方法，还包括将所述第一输出混合物与包含相对于二氯甲烷为约10％至约30％(w/w)的所述tmscn的第三进料混合物合并，从而形成所述第二输入混合物。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述方法还包括将所述第三进料混合物在与所述第一输出混合物合并之前冷却至约-35℃至约-25℃。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述第一输入混合物在所述第一流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约10分钟。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述第一输入混合物在所述第一流动反应器中的停留时间为约0.5分钟。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述第二输入混合物在所述第二流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约10分钟。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述第二输入混合物在所述第二流动反应器中的停留时间为约2分钟。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第一流动反应器保持在约-40℃至约-20℃的温度。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述第二流动反应器保持在约-40℃至约-20℃的温度。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述第一流动反应器和所述第二流动反应器均保持在约-30℃的温度。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，还包括从所述第二输出混合物中分离所述式(i)的化合物。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述式(i)的化合物的收率为约60％至约90％。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述式(i)的化合物的收率为约70％至约90％。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述式(i)的化合物的收率为约75％至约85％。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述式(i)的化合物的纯度为约98％至约100％。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，还包括：
35.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，还包括：
36.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，还包括：
37.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，还包括：
38.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，还包括：
39.一种制备式(ii-a)的化合物的方法：
40.根据权利要求39所述的方法，其中
41.根据权利要求39至40中任一项所述的方法，其中
42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述第五输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第五溶剂：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、三氟甲苯、水、环丁砜、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和乙腈、或它们的组合。
43.根据权利要求42所述的方法，其中
44.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，其中所述第五反应器保持在约-10℃至约60℃的温度。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述第五反应器保持在约10℃至约30℃的温度。
46.根据权利要求39至45中任一项所述的方法，还包括制备所述式(v)的化合物，所述方法包括：
47.根据权利要求46所述的方法，其中
48.根据权利要求46所述的方法，其中
49.根据权利要求46至48中任一项所述的方法，其中所述第六输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第六溶剂：四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚和甲苯、或它们的组合。
50.根据权利要求49所述的方法，其中
51.根据权利要求46至50所述的方法，其中所述第六反应器保持在约-70℃至约40℃的温度。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述第六反应器保持在约-20℃至约10℃的温度。
53.根据权利要求46至52中任一项所述的方法，其中
54.根据权利要求46至53中任一项所述的方法，其中所述第七输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第七溶剂：四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚和甲苯、或它们的组合。
55.根据权利要求54所述的方法，其中
56.根据权利要求46至55中任一项所述的方法，其中所述第七反应器保持在约-70℃至约40℃的温度。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述第七反应器保持在约-30℃至约-10℃的温度。
58.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述式(ii-a)的化合物通过权利要求39至57中任一项制备。
59.一种制备式(vii)的化合物或其盐的方法：
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述第八输入混合物还包含选自由以下项组成的组的第八溶剂：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、甲苯、乙酸乙酯(etoac)、乙酸异丙酯(iproac)、乙腈、四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃、以及它们的组合。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述第八溶剂为二氯甲烷。
62.根据权利要求59至61中任一项所述的方法，其中所述第八路易斯酸为三氯化硼(bcl3)、三氟化硼(bf3)、三氟化硼乙醚络合物(bf3·oet2)、三氟化硼四氢呋喃络合物(bf3·thf)、三氯化硼二甲硫醚络合物(bcl3·sme2)或2-氯-1,3,2-苯并二氧杂戊硼烷。
63.根据权利要求59至62中任一项所述的方法，其中所述第八路易斯酸为三氯化硼(bcl3)。
64.根据权利要求59至63中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将所述式(i)的化合物在与所述第八路易斯酸合并之前冷却至约-10℃至约20℃的温度。
65.根据权利要求64所述的方法，包括将所述式(i)的化合物在与所述第八路易斯酸合并之前冷却至约0℃。
66.根据权利要求59至65中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将所述第八路易斯酸在与所述式(i)的化合物合并之前冷却至约-10℃至约20℃的温度。
67.根据权利要求66所述的方法，包括将所述第八路易斯酸在与所述式(i)的化合物合并之前冷却至约0℃。
68.根据权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述第八路易斯酸的浓度为约0.1m至约5m。
69.根据权利要求60至68中任一项所述的方法，将所述式(i)的化合物与浓度为约1m的所述第八路易斯酸bcl3在所述第八溶剂二氯甲烷中合并，以形成所述第八输入混合物。
70.根据权利要求59至69中任一项所述的方法，包括将所述第八输入混合物连续添加到所述第八流动反应器中，直到所述第八输入混合物耗尽。
71.根据权利要求59至70中任一项所述的方法，其中所述第八输入混合物在所述第八流动反应器中的停留时间为约0.1分钟至约10分钟。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述第八输入混合物在所述第八流动反应器中的停留时间为约0.5分钟至约3分钟。
73.根据权利要求59至72中任一项所述的方法，其中所述第八流动反应器保持在约-10℃至约20℃的温度。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述第八流动反应器保持在约0℃的温度。
75.根据权利要求59至74中任一项所述的方法，还包括将所述第八输出混合物与第八质子溶剂合并，所述第八质子溶剂选自由以下项组成的组：水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、以及它们的组合。
76.根据权利要求73所述的方法，其中所述第八质子溶剂为甲醇。
77.根据权利要求59至76中任一项所述的方法，还包括分离所述式(vii)的化合物或其盐。
78.根据权利要求59至77中任一项所述的方法，其中所述式(vii)的化合物或其盐的收率为约60％至约90％。
79.根据权利要求59至78中任一项所述的方法，其中所述式(i)的化合物通过根据权利要求1至37中任一项所述的方法制备。
80.一种制备式(vii)的化合物或其盐的方法：
81.根据权利要求80所述的方法，还包括选自由以下项组成的组的第九溶剂：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯(etoac)、乙酸异丙酯(iproac)、乙腈、以及它们的组合。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述第九溶剂为二氯甲烷。
83.根据权利要求80至82中任一项所述的方法，其中所述第九路易斯酸为三氯化硼(bcl3)、三溴化硼(bbr3)或三氟化硼乙醚/碘化钠(bf3·oet2/nai)。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述第九路易斯酸为三氯化硼(bcl3)。
85.根据权利要求80至84中任一项所述的方法，其中所述第九路易斯酸以相对于所述式(i)的化合物为约2.0摩尔当量至约6.0摩尔当量的量存在。
86.根据权利要求80至85中任一项所述的方法，其中所述添加剂选自由以下项组成的组：硼酸三烷基酯、硼酸三芳基酯、甲醇、乙醇、异丙醇、以及它们的组合。
87.根据权利要求80至86中任一项所述的方法，其中所述添加剂选自由以下项组成的组：硼酸三甲酯(b(ome)3)、硼酸三乙酯(b(oet)3)、硼酸三异丙酯(b(oipr)3)、硼酸三正丁酯(b(obu)3)、硼酸三苯酯(b(oph)3)、甲醇、乙醇、异丙醇、以及它们的组合。
88.根据权利要求80至87中任一项所述的方法，其中所述添加剂为硼酸三甲酯(b(ome)3)。
89.根据权利要求80至88中任一项所述的方法，还包括将所述第九路易斯酸和所述添加剂在与所述式(i)的化合物合并之前合并。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述第九路易斯酸和所述添加剂的所述合并在约0℃至约40℃的温度处进行。
91.根据权利要求89或90所述的方法，其中所述第九路易斯酸和所述添加剂的所述合并在约10℃至约30℃的温度处进行。
92.根据权利要求80至90中任一项所述的方法，包括将所述式(i)的化合物、相对于所述式(i)的化合物为约3.0摩尔当量至约4.0摩尔当量的量的所述第九路易斯酸三氯化硼(bcl3)和相对于所述式(i)的化合物为约1.5摩尔当量至约2.5摩尔当量的量的所述添加剂硼酸三甲酯(b(ome)3)在所述第九反应器中合并。
93.根据权利要求80至92中任一项所述的方法，其中所述第九反应器保持在约-20℃至约40℃的温度。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述第九反应器保持在约20℃的温度。
95.根据权利要求80至94中任一项所述的方法，还包括将所述第九输出混合物与第九质子溶剂合并，所述第九质子溶剂选自由以下项组成的组：水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、以及它们的组合。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述第九质子溶剂为甲醇。
97.根据权利要求80至96中任一项所述的方法，还包括分离所述式(vii)的化合物或其盐。
98.根据权利要求80至97中任一项所述的方法，其中所述式(vii)的化合物或其盐的收率为约50％至约90％。
99.根据权利要求80至98中任一项所述的方法，其中所述式(i)的化合物通过根据权利要求1至37中任一项所述的方法制备。
100.一种制备式(vii)的化合物或其盐的方法：
101.根据权利要求100所述的方法，还包括选自由以下项组成的组的第十溶剂：二氯甲烷、苯甲醚、甲苯、氯苯、硝基苯、三氟甲苯、四氢呋喃(thf)、丙酮、乙酸异丙酯(iproac)、乙腈、乙酸、以及它们的组合。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述第十溶剂为二氯甲烷、苯甲醚、或它们的组合。
103.根据权利要求100至102中任一项所述的方法，其中所述第十路易斯酸为三氯化铝(alcl3)。
104.根据权利要求100至103中任一项所述的方法，还包括选自由以下项组成的组的第十添加剂：四丁基氯化铵、四丁基亚硫酸氢铵、氯化锂、氯化镁、以及它们的组合。
105.根据权利要求101至104中任一项所述的方法，还包括将所述第十路易斯酸和所述第十溶剂在与所述式(i)的化合物合并之前合并。
106.根据权利要求100至105中任一项所述的方法，包括将所述式(i)的化合物和相对于所述式(i)的化合物为约3.0摩尔当量至约5.0摩尔当量的量的所述第十路易斯酸三氯化铝(alcl3)在所述第十反应器中合并。
107.根据权利要求100至106中任一项所述的方法，其中所述第十反应器保持在约0℃至约150℃的温度。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述第十反应器保持在约20℃的温度。
109.根据权利要求100至108中任一项所述的方法，还包括将所述第十输出混合物与第十质子溶剂合并，所述第十质子溶剂选自由以下项组成的组：水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、以及它们的组合。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述第十质子溶剂为甲醇。
111.根据权利要求100至110中任一项所述的方法，还包括分离所述式(vii)的化合物或其盐。
112.根据权利要求100至111中任一项所述的方法，其中所述式(vii)的化合物或其盐的收率为约60％至约90％。
113.根据权利要求100至112中任一项所述的方法，其中所述式(i)的化合物通过根据权利要求1至37中任一项所述的方法制备。
114.一种制备式(viii)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
115.根据权利要求114所述的方法，其中
116.根据权利要求114或115所述的方法，其中
117.根据权利要求114至116中任一项所述的方法，其中所述第十一反应器保持在约0℃至约60℃的温度。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述第十一反应器保持在约20℃至约40℃的温度。
119.根据权利要求114至118中任一项所述的方法，其中所述式(vii)的化合物通过根据权利要求59至113中任一项所述的方法制备。
120.一种制备式(x)的化合物的方法：
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述第十三溶剂为四氢呋喃。
122.根据权利要求120或121所述的方法，其中所述第十三反应器保持在约10℃至约30℃的温度。
123.根据权利要求120至122中任一项所述的方法，其中所述式(viii)的化合物通过根据权利要求114至119中任一项所述的方法制备。
