本披露提供了某些四氢-1h-环戊二烯并[cd]茚化合物，其是缺氧可诱导因子2α(hif-2α)抑制剂并且因此可用于治疗可通过抑制hif-2α来治疗的疾病。还提供了含有此类化合物的药物组合物以及用于制备此类化合物的方法。
背景技术：
1、缺氧是生理学及病理学过程两者的重要调节因子，这些过程包括各种类型的癌症、肝病(如非酒精性脂肪性肝炎(nash))、发炎性疾病(如发炎性肠病(ibd))、肺病(如肺动脉高压(pah))及铁负荷障碍。
2、众所周知，缺氧会驱动癌症进展并且与患者预后不良、对化疗及放射治疗的抗性相关。随着过去数十年于阐明使细胞能适应慢性缺氧的分子机制中的进展，对开发可以有效阻断肿瘤中的缺氧响应途径的药物存在强烈的关注。在已经被开发作为治疗癌症的治疗靶标且涉及缺氧响应的信号传导模块中，hif-α蛋白质继续吸引关注，因为它们提供广泛抑制肿瘤及肿瘤微环境二者内的下游缺氧效应的可能性。因此，直接靶向hif-α蛋白质提供在多条战线攻击肿瘤的令人兴奋的机会(参见keith等人，nature rev.cancer[癌症自然评论]12:9-22,2012)。
3、缺氧可诱导因子(hif-1α及hif-2α)是缺氧途径中的关键转录因子，因此用作治疗性干预的有吸引力的靶标。hif-α蛋白质的半衰期由细胞内的氧化状态紧密调节。在常氧条件下，hif特异性脯氨酰基-羟化酶(phd)将hif蛋白质上的特定脯氨酸残基羟化，这些蛋白质然后通过肿瘤抑制因子von rippel-lindau(vhl)识别。vhl的结合进一步募集靶向hif-α蛋白质的e3泛素-连接酶复合物用于蛋白酶体介导的降解。在缺氧条件下，当phd受抑制(因为其需要氧来起作用)时，hif-α蛋白质累积并且进入细胞核以积极驱动基因表达。此外，导致vhl功能丧失的vhl基因的遗传突变会导致组成型活性的hif-α蛋白质，与氧含量无关。在活化后，这些转录因子刺激基因的表达，这些基因共同调节无氧代谢、血管生成、细胞增殖、细胞生存、细胞外基质重塑、ph体内稳态、氨基酸及核苷酸代谢及基因组不稳定性。
4、hif-1α及hif-2α二者与hif-1β(还称为arnt：芳烃受体核转位子)二聚，并且该二聚体随后结合至靶基因上的缺氧应答元件(hre)。hif-1β的表达独立于vhl状态的氧含量，因此，复合物的转录活性主要由hif-α蛋白质的可利用性控制。hif-1α及hif-2α在其组织分布、对缺氧的敏感性、活化时程及靶基因特异性中不同(hu等人，mol.cell biol.[分子和细胞生物学]23:9361-9374,2003及keith等人，nature rev.cancer[癌症自然评论]12:9-22,2012)。然而hif-1αmrna是普遍表达，hif-2αmrna的表达主要见于肾纤维母细胞、肝细胞及肠腔上皮细胞中。除了hif-2α外，在正常组织中未检测到任一hif-α，该hif-2α在巨噬细胞中表达(参见talks等人，am.j.pathol.[美国病理学杂志]157:411-421,2000)。响应于缺氧，hif-1α展示短暂急性转录响应。相比之下，hif-2α呈现更延长的转录效应。此外，hif-2α在适度缺氧条件(如末端毛细管中遇到的那些)下具有比hif-lα更大的转录活性(参见holmquist-menge/bier等人，cancer cell[癌症细胞]10:413-423,2006)。虽然一些缺氧调节基因通过hif-1α及hif-2α二者调节，但是某些基因仅对特异性hif-α蛋白质反应。例如，乳酸脱氢酶a(ldha)、磷酸甘油酸酯激酶(pgk)及丙酮酸脱氢酶激酶1(pdkl)大多数由hif-1α控制，而oct-4及红细胞生成素(epo)专门由hif-2α调节。
5、一般而言，hif-α蛋白质对基因转录的相对贡献是细胞类型特异性及疾病特异性。事实上，有报道支持hif-α蛋白质在肿瘤发生中起着相矛盾的作用。一个实例是hif-α对myc的调节，该myc为重要转录因子并且在人类癌症中频繁过表达。已显示，hif-2α活化增加myc转录活性，而hif-1α抑制myc活性。因此，在myc驱动的肿瘤中，hif-2α抑制会减少增殖，而hif-1α抑制会增加生长(参见gordan等人，cancer cell[癌症细胞]11:335-347,2007及koshiji等人，embo j.[欧洲分子生物学学会杂志]23:1949-1956,2004)。因此，需要识别特异性抑制hif-2α活性的小分子。此外，证实hif-2α是具有vhl缺乏的透明细胞肾细胞癌(ccrcc)及若干其他假缺氧肿瘤的重要驱动者，这些假缺氧肿瘤包括但不限于胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、生长抑素瘤、平滑肌瘤/平滑肌肉瘤、红细胞增多症及视网膜异常等。因此，相比于泛hif-α抑制剂，hif-2α抑制剂将提供具有有限毒性的治疗效益。
6、除了于调节肿瘤细胞(例如ccrcc)中的生长促进基因中的直接作用外，hif-2α还介导缺氧对肿瘤微环境的免疫抑制效应。已经在髓系细胞中检测到hif-2α的表达，并且已经在各种人类癌症中容易检测到hif-2α蛋白质的累积(参见talks kl等人，am j pathol.[美国病理学杂志]2000；157(2):411-421)。hif-2α在肿瘤相关巨噬细胞(tam)中的过表达与高级别人类肿瘤相关并且与不良预后相关。机构上，hif-2α促进巨噬细胞极化成免疫抑制m2表型并且增强肿瘤相关联巨噬细胞的迁移及侵袭(参见imtiyaz hz等人，j clininvest.[临床研究杂志]2010；120(8):2699-2714)。此外，hif-2α可以通过调节关键信号传导调节因子(如腺苷a2b/a2a受体和精氨酸酶)的表达，间接促进其他免疫抑制途径(例如，腺苷和精氨酸酶等)。这些数据表明，hif-2α可以是作为单药剂或与其他治疗剂(例如免疫疗法)组合用于治疗更宽范围的发炎性障碍及癌症的潜在治疗靶标。
7、由于hif-α蛋白在调节对氧含量变化的生理响应方面的作用，除癌症之外，它们还与许多与低氧相关的病理过程有因果关系。发炎性肠病(ibd)是肠的慢性复发发炎性疾病。正常地，肠维持细胞氧张力的动态及快速波动，其中上皮绒毛的尖端是缺氧及上皮绒毛的基部更好氧合。失调上皮氧张力在肠发炎及ibd的消退中起作用(参见shah y.m.,molecular and cellular pediatrics[分子和细胞儿科学],2016年12月；3(1):1)。尽管hif-1α及hif-2α可结合至相同的典型hre，但是多种研究已证实hif-1α及hif-2α调节基因的不同子集，导致ibd的症状中的相反效果。肠上皮细胞中的hif-1α被广泛公认为是ibd中的主要保护因子(参见karhausen j等人，j clin invest.[临床研究杂志]2004；114(8):1098-1106；furuta gt等人，j exp med.[实验医学杂志]2001；193(9):1027-1034)。然而，hif-2α活化通过多种机制有助于ibd，这些机制包括直接调节多种促发炎性细胞激素，如肿瘤坏死因子-α以驱动发炎，以及通过增加紧密性连结蛋白质闭塞的周转来间接破坏肠屏障完整性(参见xue x等人，gastroenterology.[肠胃病学]2013；145(4):831-841；glover le等人，proc natl acad sci u s a.[美国国家科学院院刊]2013；110(49):19820-19825)。因此，在ibd中，hif-2α抑制剂有希望抑制hif-2α的慢性活化以恢复促发炎性响应并增加肠屏障完整性。
8、随着肥胖及代谢综合征的日益流行，nash正在变成常见慢性肝病，而可用的治疗选择有限。最近研究已证实肠hif-2α信号传导与体重指数及肝毒性之间的正相关，进一步的动物模型研究支持这种关系的因果关系(参见xie c等人，nat med.[自然医学]2017年11月；23(11):1298-1308.)。因此，靶向肠hif-2α代表了nash的新颖治疗策略。
9、pah是一种危及生命的疾病，预后极差。进展性肺血管重塑(特征在于同轴肺动脉壁增厚及闭塞内膜病变)是患有pah的患者的肺血管阻力(pvr)和肺动脉压力(pap)升高的主要原因之一(参见aggarwal s等人，compr physiol.[综合生理学]2013年7月；3(3):1011-34)。最近，发现hif-2α有助于缺氧肺血管重塑的过程，降低血管床的可塑性，并最终使pah虚弱(参见andrew s.等人，proc natl acad sci u s a.2016年8月2日；113(31):8801-8806,tang h等人，am j physiol lung cell mol physiol.[美国国家科学院院刊]2018年2月1日；314(2):l256-l275)。这些研究已经提供肺内皮hif-2α在调节肺血管对缺氧的响应中的作用的新见解，并且提供了通过靶向hif-2α的急需介入治疗策略。
10、铁是氧递送所需的必需营养素，并且用作许多关键酶促及氧化还原反应中的辅因子。hif-2α调节有助于铁吸收的关键基因的表达，当铁吸收被破坏时，其导致铁负荷障碍。例如，利用肠上皮中缺少hif-2α的小鼠的精致研究显示，hif-2α敲除导致十二指肠中dmt1、dcytb及fpnmrna(铁运输及吸收中的所有重要基因)的水平显著减少。更重要地，这些效应不由hif-1α补偿(参见mastrogiannaki m等人，j clin invest.[临床研究杂志]2009；119(5):1159-1166)。因此，靶向hif-2α的小分子具有改善患有铁障碍的患者的铁稳态的潜能。因此，需要识别抑制hif-2α活性的小分子。本披露满足此需求及相关需求。
技术实现思路
1、在第一方面，提供了具有式(ia)的化合物：
2、
3、其中：
4、x1是ch或n；
5、r1是羟基、卤代、氨基、-op(o)(oh)2、-och2op(o)(oh)2、-ocor10、-ocoor11、-oconr12r13、-ochr14ocor15或-ochr14ocoor15a，其中r10、r11、以及r15和r15a独立地是烷基或经氨基、羧基或羟基取代的烷基，r12和r13独立地是氢，烷基或经氨基、羧基或羟基取代的烷基，或r12和r13与其所附接的氮原子一起形成任选地经取代的杂环基，并且每个r14是氢、烷基或卤代烷基；
6、r2是氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、烯基或炔基；
7、r2a是氢、卤代或氘；
8、r3和r4独立地是氢、氘、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；或者
9、r3和r4与其所附接的碳一起形成氧代、3至6元环亚烷基、或4至6元任选地经取代的杂亚环基；
10、r5是氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、羟基或烷氧基；
11、r6是氢、氘、烷基、环烷基或卤代；或者
12、r5和r6与其所附接的碳一起形成氧代、烷基二烯基、3至6元环亚烷基、或4至6元任选地经取代的杂亚环基；条件是r5与r6以及r3与r4与其所附接的碳一起不同时形成氧代、环亚烷基或任选地经取代的4至6元杂亚环基；
13、r7是氢、氘、烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷基或卤代烷氧基；
14、l是键、s、so、so2、o、co或nr16，其中r16是氢或烷基；
15、r8是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、环烯基、二环环烷基、氧代环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基或杂芳基(各自本身或作为芳烷基或杂芳烷基的部分)、或杂环基(各自本身或作为杂环基烷基的部分)经ra、rb、rc、rg和rh取代，其中ra、rb和rc独立地选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤代、氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、烷叉基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、以及任选地经取代的杂环基，并且rg和rh独立地选自氢、氘和卤代；并且
16、r9是氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基亚砜、烷基磺酰基或杂芳基，其中该杂芳基任选地经独立地选自氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤代及氰基的rd、re和rf取代；或者
17、当r9和r2附接至相同碳原子时，它们可组合形成氧代、烷基二烯基、3至6元环亚烷基、或4至6元杂亚环基；
18、r9a是氢、卤代或氘；
19、其药学上可接受的盐。
20、在第一方面的第一实施例中，提供了具有式(i)的化合物：
21、
22、其中：
23、x1是ch或n；
24、r1是羟基、卤代、氨基、-op(o)(oh)2、-och2op(o)(oh)2、-ocor10、-ocoor11、-oconr12r13、-ochr14ocor15或-ochr14ocoor15a，其中r10、r11、以及r15和r15a独立地是烷基或经氨基、羧基或羟基取代的烷基，r12和r13独立地是氢，烷基或经氨基、羧基或羟基取代的烷基，或r12和r13与其所附接的氮原子一起形成任选地经取代的杂环基，并且每个r14是氢、烷基或卤代烷基；
25、r2是氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、烯基或炔基；
26、r3和r4独立地是氢、氘、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；或者
27、r3和r4与其所附接的碳一起形成氧代、3至6元环亚烷基、或4至6元任选地经取代的杂亚环基；
28、r5是氢、氘、烷基、卤代、卤代烷基、羟基或烷氧基；
29、r6是氢、氘、烷基、环烷基或卤代；或者
30、r5和r6与其所附接的碳一起形成3至6元环亚烷基或4至6元任选地经取代的杂亚环基；条件是r5和r6以及r3和r4与其所附接的碳一起不同时形成环亚烷基或任选地经取代的4至6元杂亚环基；
31、r7是氢、氘、烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷基或卤代烷氧基；
32、l是键、s、so、so2、o、co或nr16，其中r16是氢或烷基；
33、r8是烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、环烯基、二环环烷基、氧代环烯基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中芳基或杂芳基(各自本身或作为芳烷基或杂芳烷基的部分)、或杂环基(本身或作为杂环基烷基的部分)经独立地选自以下的ra、rb和rc取代：氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤代、氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、烷叉基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、以及任选地经取代的杂环基；并且
34、r9是氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基亚砜、烷基磺酰基或杂芳基，其中该杂芳基任选地经独立地选自氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤代及氰基的rd、re和rf取代；或者
35、当r9和r2附接至相同碳原子时，它们可组合形成氧代、烷基二烯基、3至6元环亚烷基、或4至6元杂亚环基；
36、其药学上可接受的盐。
37、在第二方面，提供了3-氟-5-(((1s,2ar)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1h-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈(化合物5)的晶型，指定为a型多晶型物，具有包含在角位置15.8及18.6处的峰的x-射线粉末衍射图，其中这些角位置可变化+0.2°2θ，如由x-射线粉末衍射使用(cu kα)的x-射线波长所测量的。在第二方面的第一实施例中，该a型多晶型物展示包含在角位置15.8、18.6及20.1处的峰的x-射线粉末衍射图，其中这些角位置可变化+0.2°2θ。在第二方面的第二实施例中，该a型多晶型物展示包含在角位置12.9、15.8、18.6及20.1处的峰的x-射线粉末衍射图，其中这些角位置可变化+0.2°2θ。在第二方面的第三实施例中，该a型多晶型物展示包含在角位置11.4、12.9、15.8、18.6及20.1处的峰的x-射线粉末衍射图，其中这些角位置可变化+0.2°θ。在第二方面的第四实施例中，该a型多晶型物展示包含在角位置10.0、11.4、12.9、15.8、18.6及20.1处的峰的x-射线粉末衍射图，其中这些角位置可变化+0.2°2θ。在第二方面的第五实施例中，该a型多晶型物展示包含下表a中所示的角位置处的峰的x-射线粉末衍射图，其中这些角位置可变化+0.2°θ。在第二方面的第六实施例中，该a型多晶型物展示包含下表a中所示的角位置处的至少一个峰(在一些实施例中，至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰或至少五个峰)的x-射线粉末衍射图，其中这些角位置可变化+0.2°θ。
38、
39、
40、在第二方面的第六实施例中，该a型多晶型物展示基本上如图1中所示的x-射线粉末衍射图。基本上关于第六实施例所用是+0.2°2θ。在第二方面的第七实施例及其实施例第一至第六实施例中，其中所表示的峰具有+0.1°2θ的误差边缘。
41、在第三方面中，本披露涉及治疗通过抑制患者(优选地需要这种治疗的患者)的hif-2α可治疗的疾病的方法，该方法包括向该患者(优选地需要这种治疗的患者)施用治疗有效量的(i)具有式(ia)或(i)的化合物(或本文所述的其实施例中的任一项)或其药学上可接受的盐；或(ii)如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的晶型a多晶型物。
42、在第三方面的一个实施例中，该疾病是癌症，如肾癌、胶质母细胞瘤(参见pnas[美国国家科学院院刊]2017,114,e6137-e6146)、肾细胞癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤及副神经节瘤(参见european journal of cancer[欧洲癌症杂志]2017,86,1-4)、生长抑素瘤、成血管细胞瘤、胃肠道间质瘤(gist)、垂体瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、红细胞增多症或视网膜肿瘤。在另一实施例中，可受益于hif-2α抑制的非癌症疾病包括vhl(希佩尔-林道)疾病(参见oncotarget[肿瘤靶标],2015,6,23036-23037)、pah(肺动脉高压)(参见mol.cell.biol.[分子和细胞生物学]2016,36,1584-1594)、反流性食管炎(参见current opinion inpharmacology[药理学当前观点]2017,37:93-99)、肝脂肪变性(参见nature medicine[自然医学]2017,23,1298-1308)、nash、发炎性疾病(如发炎性肠病(参见nature reviewsgastroenterology&hepatology[自然评论，胃肠病学和肝病学]2017,14,596))、自体免疫疾病(如移植物抗宿主疾病(参见blood[血液],2015,126,1865))或铁超负荷。
43、在第四方面中，本披露关于药物组合物，其包含(i)具有式(ia)或(i)的化合物(或本文所述的其实施例中的任一项)或其药学上可接受的盐；或(ii)如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物；以及药学上可接受的赋形剂。本披露关于利用如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的晶型a多晶型物；以及药学上可接受的赋形剂。
44、在第五方面中，本披露关于(i)具有式(ia)或(i)的化合物(或本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐或(ii)如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物，其用作药物。在一个实施例中，具有式(i)的化合物(以及本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐或如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物可用于治疗以上第三方面中所披露的疾病中的一种或多种。
45、在第六方面中，提供了(i)具有式(ia)或(i)的化合物或其药学上可接受的盐(以及本文中所披露的其任何实施例)；或(ii)如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物在制造用于治疗患者的疾病的药物中的用途，其中hif2α的活性有助于该疾病的病理学和/或症状。在一个实施例中，该疾病是以上第三方面中所披露的疾病中的一种或多种。
46、在第七方面中，提供了一种抑制hif2α的方法，该方法包括使hif2α与(i)具有式(ia)或(i)的化合物(或本文所述的其实施例中的任一项)或其药学上可接受的盐；或(ii)如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物接触；或使hif2α与药物组合物接触，该药物组合物包含(i)具有式(ia)或(i)的化合物(或本文所述的其实施例中的任一项)或其药学上可接受的盐；或(ii)如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物，以及药学上可接受的赋形剂。
47、在涉及治疗癌症的上述方面中的任一项中，进一步的实施例包括施用(i)具有式(ia)或(i)的化合物或其药学上可接受的盐(或本文中所披露的其任何实施例)或(ii)如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物，与至少一种另外抗癌剂，如egfr抑制剂吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、埃克替尼(icotinib)、来那替尼(neratinib)、罗西替尼(rociletinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、扎鲁目单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)或马妥珠单抗(matuzumab)组合。在另一实施例中，具有式(ia)或(i)的化合物(以及本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐，或如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物与her2/neu抑制剂(包括拉帕替尼(lapatinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)及帕妥珠单抗(pertuzumab))组合施用。在另一实施例中，具有式(ia)或(i)的化合物(以及本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐，或如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物与pi3k/mtor抑制剂(包括艾代拉里斯(idelalisib)、布帕里斯(buparlisib)、byl719及ly3023414)组合施用。在另一实施例中，具有式(ia)或(i)的化合物(以及本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐，或如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物与vegf抑制剂(如贝伐单抗(bevacizumab))、和/或多酪氨酸激酶抑制剂(如索拉替尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)及卡博替尼(cabozantinib))组合施用。在另一实施例中，具有式(ia)或(i)的化合物(以及本文所述的其任何实施例)或其药学上可接受的盐，或如以上第二方面或其实施例中的任一项中所定义的化合物5的a型多晶型物与如以下的免疫治疗剂组合施用：pd-1及pd-l1抑制剂、ctla4抑制剂、ido抑制剂、tdo抑制剂、a2a促效剂、a2b促效剂、sting促效剂、rig-1促效剂、tyro/axl/mer抑制剂、麸胺酰胺酶抑制剂、精氨酸酶抑制剂、cd73抑制剂、cd39抑制剂、tgf-β抑制剂、il-2、干扰素、pi3k-γ抑制剂、csf-1r抑制剂、gitr促效剂、ox40促效剂、tim-3拮抗剂、lag-3拮抗剂、car-t疗法及治疗疫苗。当使用组合疗法时，可同时地或依次地施用这些药剂。
48、在第八方面中，提供了一种制备具有式(ia)的化合物(其中r2是氢，r9是羟基，并且x1、r2是氢，r1、r3至r8、l、r2a和r9a是如以上第一方面中所定义，即式(ia-1))的方法：
49、
50、其包括将具有式(ia)的化合物(其中r2和r9与其所附接的碳原子一起形成氧代，并且x1、r1、r3至r8、l、r2a和r9a是如以上第一方面中所定义，即式(ia-2))：
51、
52、用适合的还原剂处理。
53、在第八方面的第一实施例中，在式(ia-1)及(ia-2)化合物的每个中，x1是ch，r1是羟基，r3、r4、r5和r6是氟，并且r7、r2a和r9a是氢，l是o，并且r8是3-氰基-5-氟苯基。
54、在第九方面中，提供了一种制备具有式(ia)的化合物(其中r2是氢，r9是氟，并且x1、r1、r3至r8、l、r2a和r9a是如以上第一方面中所定义，即式(ia-3))的方法：
55、
56、其包括将具有式(i)的化合物(其中r2是氢，且r9是羟基，并且x1、r1、r3至r8、l、r2a和r9a是如以上第一方面中所定义，即式(ia-1))：
57、
58、用适合的氟化剂处理。
59、在第九方面的第一实施例中，在式(ia-3)及(ia-1)化合物的每个中，x1是ch，r1是羟基，r3、r4、r5和r6是氟，并且r7、r2a和r9a是氢，l是o，并且r8是3-氰基-5-氟苯基。
60、在第十方面中，提供了一种由组合物制备3-氟-5-(((1s,2ar)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1h-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈的晶型a多晶型物的方法，该方法包括：
61、a)使3-氟-5-(((1s,2ar)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1h-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈与选自由以下组成的组的一或多种溶剂接触：正戊醇、庚烷、甲醇(meoh)、异丙醇(ipa)、甲基叔丁基醚(mtbe)、乙酸乙酯(etoac)、乙酸异丙酯(ipac)、甲苯、丙酮、乙腈(acn)、1,4-二噁烷及乙醇(etoh)；优选地选自正戊醇和庚烷；在选自约室温至约60℃的温度下，优选地在约50℃下；
62、b)将混合物冷却至约室温；以及
63、c)从该混合物过滤3-氟-5-(((1s,2ar)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1h-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈的晶型a多晶型物。
1.一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是羟基；或者，r1是氨基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是卤代；或者，r6是c1-6烷基、氢或氘。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是卤代；或者，r5是c1-6烷基、氢或c1-6烷氧基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5和r6与其所附接的碳一起形成3至6元环亚烷基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1是cr7。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(iia)或(iib)的结构：
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(iia’)或(iib’)的结构：
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r8是经ra、rb或rc取代的苯基，并且其中ra、rb和rc独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氧基、羟基、卤代、氰基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基烷基或c1-6氨基烷基；
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、三氟甲基或三氟甲氧基。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢、氟、甲基或乙基，并且r9是氢、c1-6烷基、卤代、羟基或c1-6烷氧基；
13.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(viiia)或(viiib)的结构：
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(viiib)的结构，其中r2是氢并且r9是氢、氟或甲基。
15.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
16.如权利要求1所述的化合物，其中化合物是3-氟-5-(((1s,2ar)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1h-环戊二烯并[cd]茚-7-基)氧基)-苯甲腈晶型；
17.一种药物组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含如权利要求16所述的晶型；以及药学上可接受的赋形剂。
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求16所述的晶型在制备用于治疗患者的癌症、发炎性疾病、肝病、铁超负荷或肺病的药物中的用途；
19.如权利要求18所述的用途，其中该疾病是癌症，并且如权利要求1至15所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求16所述的晶型可以任选地与至少一种其他抗癌剂组合施用；
20.如下所示的化合物：
21.制备式(l-4)的化合物或其药学上可接受盐的方法：
